Academiejaar CADASIL: een erfelijke late-onset neurodegeneratieve aandoening. Elise DE BRUYNE. Promotor: Prof. Dr. ir. K.

Transcriptie

1 Academiejaar CADASIL: een erfelijke late-onset neurodegeneratieve aandoening Elise DE BRUYNE Promotor: Prof. Dr. ir. K. Claes Co promotor: Lic. A. Van Tongerloo Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2

3 Academiejaar CADASIL: een erfelijke late-onset neurodegeneratieve aandoening Elise DE BRUYNE Promotor: Prof. Dr. ir. K. Claes Co promotor: Lic. A. Van Tongerloo Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

4 De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk. Datum (handtekening) Naam (student) (promotor)

5 VOORWOORD Deze scriptie kadert in het Z-lijn project van 1 ste Master en 2 de Master geneeskunde. Een scriptie ontstaat niet door persoonlijk werk, maar door de bereidheid van verschillende mensen om samen te werken. Mijn oprechte dank gaat dan ook uit naar mijn promotor Prof. Dr. ir. K. Claes en copromotor Lic. A. Van Tongerloo voor hun goede begeleiding en steun tijdens het realiseren van deze masterproef. Ze maakten zonder problemen tijd voor me en hielpen me inzicht te krijgen in het ziektebeeld van CADASIL. Ik vond het bijzonder aangenaam met hen samen te werken. Verder gaat mijn dank ook uit naar mijn ouders, vrienden en familie. Hun bemoedigende woorden zijn van onschatbare waarde. Ik wil ook zeker mijn zus bedanken voor het kritisch nalezen van de scriptie.

6 Inhoudsopgave 1. ABSTRACT INLEIDING METHODOLOGIE RESULTATEN Pathogenese van CADASIL NOTCH3 signaalpathway CADASIL: Afwijkende NOTCH3 receptor Klinisch beeld van CADASIL Subcorticale ischemische aandoeningen Cognitieve stoornissen en dementie Migraine met aura Gemoedsstoornissen en Apathie Andere symptomen van CADASIL Prognose Diagnose van CADASIL Diagnose stellen Diagnose bevestigen Differentiaal diagnose van CADASIL CARASIL Multiple Sclerose Ziekte van Binswanger MELAS Ischemische leukoaraiosis Ziekte van Fabry Cerebrale angiitis Andere mogelijke differentiaal diagnosen Therapie van CADASIL Preventie en therapie van subcorticale ischemische aandoeningen Therapie van de cognitieve stoornissen en dementie Preventie en therapie van migraine met aura Therapie van de gemoedsstoornissen en apathie Follow-up Epidemiologie van CADASIL DISCUSSIE REFERENTIES...55

7 Lijst met gebruikte afkortingen APP Amyloïd Precursor Proteïne ANKR Ankyrine Repeats CAA Cerebrale Amyloïd angiopathie CADASIL Cerebrale Autosomale Dominante Arteriopathie met Subcorticale Infarcten en Leukoencephalopathie CARASIL Cerebrale Autosomale Recessieve Arteriopathie met Subcorticale Infarcten en Leukoencephalopathie CT Computed Tomography CVA Cerebro Vasculair Accident CVS Chorion Villus Sampling DSL-familie DeltaSerrateLag- familie ECG Elektrocardiogram EGFLR Epidermale Groeifactor-like Repeats FLAIR Fluid Attenuated Inversion Recovery GOM Granulair Osmiofiel Materiaal HD Heterodimerisatie HMG-CoA 3-Hydroxy-3-MethylGlutaryl-Coenzyme A IVF In Vitro Fertilisatie LNR Lin12 Repeats MELAS Myopathie, Encephalopathie, LactaatAcidose, Stroke-like episoden MMP Matrix Metalloproteïnasen MS Multiple Sclerose MRI Magnetic Resonance Imaging mtdna Mitochondrial Desoxyribo Nucleic Acid MFV Mean Flow Velocity NOTCH3 Notch Homolog 3 NOTCH3 ECD Extracellulaire domein van de NOTCH3 receptor NOTCH3 TMIC Intracellulaire domein van de NOTCH3 receptor NSAID Niet-Steroïdale Anti-Inflammatoire Medicatie

8 PAS Periodic Acid-Schiff PDGFR-bèta Platelet-Derived Growth Factor Receptor-bèta PECAM1 Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule 1 PEST Sequentie rijk aan Proline, Glutaminezuur, Serine en Threonine PGD Pre-implantatie Genetische Diagnose PML Progressieve multifocale leukoencephalopathie RCT Randomized Controlled Trials RLS Rechts-Links Shunts ssae Sporadische Subcorticale Arteriosclerotische Leukoencephalopathie SSRI Selective Serotonine Re-uptake Inhibitor SUDS Sudden Unexpected Death Syndrome TACE Tumor necrosis factor-alfa converting enzyme TIA Transient Ischaemic Attack TM Transmembranaire domein t-pa Tissue Plasminogen Activator TUNEL Terminal Transferase-mediated deoxyuridine triphosphate Nick End Labelling VSMC Vascular Smooth Muscle Cell WML Witte Materie Letsels

9 1. ABSTRACT INLEIDING: CADASIL, een afkorting voor cerebrale autosomale dominante arteriopathie met subcorticale infarcten en leukoencephalopathie, is de meest voorkomende oorzaak van erfelijke herseninfarcten en vasculaire cognitieve stoornissen bij volwassenen. Deze nonatherosclerotische, non-amyloïdotische angiopathie wordt autosomaal dominant overgeërfd en gaat gepaard met typische granulaire deposities in de media van kleine cerebrale bloedvaten. De afwijkingen van de cerebrale arteriën leiden tot subcorticale infarcten en leukoencephalopathie. METHODEN: Voor het opstellen van deze masterproef werd er gebruik gemaakt van de elektronische database Pubmed. Op basis van wetenschappelijke artikels werd er een literatuurstudie uitgevoerd met als doel een volledig overzicht te krijgen van de pathogenese, symptomen, diagnose, differentiaal diagnose, en behandeling geassocieerd met CADASIL. RESULTATEN: Het NOTCH3 gen (Notch Homolog 3) codeert voor de single-pass transmembranaire receptor NOTCH3, die vooral tot expressie komt in de systemische arteriële gladde spiercellen. Een autosomaal dominant overgeërfde mutatie van het NOTCH3 gen veroorzaakt afwijkingen in de NOTCH3 receptor, de belangrijkste oorzaak van CADASIL. De gemuteerde NOTCH3 receptor kan via verschillende mechanismen (o.a. een storing in de NOTCH3 signaalpathway) leiden tot degeneratie en verlies van vasculaire gladde spiercellen. CADASIL is dus een aandoening van de gladde spiercellen in de wanden van alle kleine slagaders in het lichaam, waardoor de bloedtoevoer naar de organen minder goed verloopt. De cerebrale arteriën zijn meestal het ergste aangetast. De vijf belangrijkste symptomen van CADASIL zijn subcorticale ischemische aandoeningen, cognitieve stoornissen, migraine met aura, storingen in de gemoedstoestand en apathie. De diagnose wordt gesteld op basis van anamnese, klinisch onderzoek en MRI-afwijkingen, en ze wordt bevestigd door DNA-onderzoek of weefselbiopsie. De differentiaaldiagnose van CADASIL, met o.a. de ziekte van Binswanger, is belangrijk omdat bepaalde aandoeningen met vergelijkbare symptomen wel behandelbaar kunnen zijn. Tot op heden bestaat er immers geen curatieve behandeling voor patiënten met CADASIL. De therapie richt zich op het behandelen van de symptomen en verbeteren van het comfort van de patiënt. 1

10 DISCUSSIE: Er is nood aan grotere studies om definitieve inzichten te verwerven in de volledige symptomatologie van CADASIL. Voor de clinicus is het belangrijk dit syndroom te herkennen en passend aanvullend onderzoek aan te vragen, gezien de grote consequenties, niet alleen voor de patiënt maar ook voor familieleden. Er bestaan enkele theorieën over de pathogenese van CADASIL, maar voor geen enkele theorie werd reeds een sluitend bewijs geleverd. Er is nog steeds geen curatieve therapie voor CADASIL beschikbaar. Het grootste doel voor de toekomst is de ontwikkeling van een effectieve behandeling voor deze ernstige aandoening. 2. INLEIDING Aandoeningen van de cerebrale bloedvaten zijn de belangrijkste oorzaken van vasculaire cognitieve stoornissen en leiden frequent tot herseninfarcten. Sinds 1970 zijn families beschreven met dominant overervende herseninfarcten, cognitieve stoornissen, dementie en wittestofafwijkingen op MRI-onderzoek. De aandoening werd met verschillende namen aangeduid, waaronder onder meer chronische familiaire vasculaire encephalopathie en hereditaire multi-infarct dementie. In 1993 werd het acroniem CADASIL geïntroduceerd. CADASIL, een afkorting voor Cerebrale Autosomale Dominante Arteriopathie met Subcorticale Infarcten en Leukoencephalopathie, is de meest voorkomende erfelijke oorzaak van vasculaire dementie. In 1996 werd een gemuteerd gen ontdekt bij CADASIL-patiënten, het NOTCH3 gen op chromosoom 19. Zoals de afkorting reeds doet vermoeden is CADASIL een cerebrale arteriopathie (ziekte van de bloedvaten in de hersenen) die autosomaal dominant overgeërfd wordt. Dit betekent dat het individu één normale kopie erft van een gen, en één veranderde, defecte kopie. Het veranderde gen is echter dominant over de normale kopie, waardoor het individu de erfelijke aandoening krijgt. CADASIL berust op een non-atherosclerotische, non-amyloïdotische angiopathie met typische granulaire deposities in de media van de kleine cerebrale arteriën. De abnormaliteiten van de cerebrale bloedvaten bij CADASIL leiden tot subcorticale infarcten. Infarcten zijn stukken weefsel die afgestorven zijn als gevolg van zuurstofgebrek door een ontoereikende bloedvoorziening. Deze infarcten bevinden zich subcorticaal, wat 2

11 betekent dat ze voorkomen in het gedeelte van de hersenen juist onder de hersenschors. Corticaal zal er door collaterale vaten geen ischemie zijn. CADASIL is bovendien een lateonset neurodegeneratieve aandoening die gepaard gaat met leukoencephalopathie. Hersenen bestaan uit grijze en witte stof. De grijze stof bevat de zenuwcellen en de witte stof bestaat uit zenuwuitlopers en myeline. De zenuwuitlopers vormen de verbindingen tussen de zenuwcellen. Myeline is een vetlaagje dat om de zenuwuitlopers is gewikkeld. De medische term voor afwijkingen aan deze witte stof is leukoencephalopathie. Wittestofafwijkingen kunnen leiden tot geheugenproblemen, loopstoornissen, incontinentie, depressie en dementie. In deze masterproef wordt er een uiteenzetting gegeven over de erfelijke aandoening CADASIL. Zowel epidemiologie, pathogenese, symptomen, diagnose, differentiaal diagnose als behandeling worden uitvoerig in kaart gebracht. Aan de hand van verschillende literaire bronnen werd er getracht duidelijkheid te brengen in het begrip CADASIL. Het doel van deze masterproef is een volledig beeld van de aandoening te bundelen in één werk. Samen met de scriptie werd er ook een checklist ontwikkeld die nuttig kan zijn voor de diagnose-stelling van CADASIL. De checklist is terug te vinden in de bijlage. 3. METHODOLOGIE Voor het opstellen van deze masterproef werd er gebruik gemaakt van de elektronische database Pubmed. In eerste instantie werd er gezocht op de algemene zoekterm CADASIL. Later werden er dan meer specifieke artikels gezocht aan de hand van zoektermen zoals CADASIL pathogenesis, CADASIL symptoms, CADASIL treatment, CADASIL genetics, CADASIL NOTCH3, CADASIL diagnosis, en dergelijke. Er werden zowel gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT), reviews, richtlijnen, prospectieve als retrospectieve beschrijvende studies weerhouden. De reviews waren vooral nuttig om een eerste volledige beeld te krijgen van de ziekte CADASIL. Verder werden er ook artikels verkregen door gebruik te maken van de link related articles en aan de hand van de referenties in gevonden artikels. De selectie van de artikels gebeurde op basis van auteur, titel, tijschrift, abstract en beschikbaarheid. De geselecteerde artikels moesten bovendien ook 3

12 voldoen aan een aantal criteria: jaartal, studiepopulatie, taal en klinische relevantie. Limieten werden ingesteld om makkelijker te kunnen werken. Jaartal: Er werd gekozen voor de meest recente artikels. Het merendeel van de geselecteerde CADASIL-specifieke artikels zijn niet ouder dan Af en toe werd er gebruik gemaakt van een ouder artikel omdat deze dan ook als referentie diende voor een recent artikel. Studiepopulatie: Voor bepaalde specifieke onderwerpen van CADASIL bestaan er geen of onvoldoende studies met grote patiëntenpopulaties. De studies met de grootste patiëntenpopulaties kregen de voorkeur, maar soms was het onvermijdelijk bepaalde kleinere studies ook te vermelden om een volledig beeld van de aandoening te krijgen. Taal: Ik heb mij beperkt tot Nederlandstalige en Engelstalige artikels. Klinische relevantie: Enkel deze artikels noodzakelijk om een volledige uiteenzetting van de ziekte CADASIL te krijgen werden geselecteerd. Naast gebruik te maken van de elektronische database werd er ook opzoekwerk verricht in de Biomedische Bibliotheek Gent, Biomedische Bibliotheek K.U. Leuven en de Bibliotheek van de polikliniek van de Dienst Neurologie van het UZ Gent. Op basis van dezelfde selectiecriteria werden in deze bibliotheken ook enkele artikels omtrent CADASIL verkregen. 4. RESULTATEN 4.1 Pathogenese van CADASIL Er bestaan enkele theorieën over de pathogenese van CADASIL, maar voor geen enkele theorie is er reeds een sluitend bewijs. Afwijkingen in de NOTCH3 receptor zouden de belangrijkste rol spelen in het ontstaan van CADASIL. Een autosomaal dominant overgeërfde mutatie van het NOTCH3 gen ligt aan de basis van deze aandoening. Een gemuteerde NOTCH3 receptor zou via verschillende mechanismen (storing in de NOTCH3 signaalpathway, veranderingen in het aantal cysteïne residues, accumulatie van NOTCH3 ECD of accumulatie van GOM) kunnen leiden tot degeneratie en verlies van vasculaire gladde 4

13 spiercellen, wat leidt tot arteriopathie. Het exacte mechanisme dat hiervoor verantwoordelijk is, is echter nog onduidelijk. De mogelijke mechanismen worden verder besproken in het hoofdstuk Diagnose ( Zie DNA-onderzoek ). Om de pathogenese van CADASIL te kunnen begrijpen wordt eerst de werking van de fysiologische NOTCH3 pathway beschreven NOTCH3 signaalpathway Beschrijving van het NOTCH3 gen en de NOTCH3 receptor Het NOTCH3 gen (Notch Homolog 3) ligt op chromosoom 19p13.2-p13.1 (Zie figuur 1) en codeert voor de single-pass transmembranaire receptor NOTCH3, die vooral tot expressie komt in de systemische arteriële gladde spiercellen. Recent is er aangetoond dat er ook een significante expressie van NOTCH3 aanwezig is in de pericyten van de cerebrale capillairen. Deze transmembranaire receptor (Zie figuur 2) bestaat uit 2321 aminozuren en heeft een extracellulair domein dat amino-terminaal 34 epidermale groeifactor-like repeats (EGFLR) bevat, gevolgd door een negatief regulerende regio (NRR), bestaande uit 3 cysteïne rijke LIN12/Notch repeats (LNR) en een heterodimerisatie domein (HD). Het LNR domein beschermt het HD domein door het te maskeren. Hierdoor wordt ligand onafhankelijke NOTCH activatie verhinderd. In normale omstandigheden bevat elke EGFLR 6 cysteïne residues (welke 3 disulfide bruggen vormen). Het intracellulaire domein van de NOTCH3 receptor bestaat uit 7 ankyrine repeats (ANKR) en een C-terminale PEST sequentie (sequentie rijk aan proline (P), glutaminezuur (E), serine (S), en threonine (T)). Deze PEST sequentie reguleert de proteïne stabiliteit. [1-7] Figuur 1: NOTCH3 op de korte arm van chromosoom 19. (Adapted from: 5

14 Exonen 2-24 Exonen Intracellulair Extracellulair - 34 EGFLR Exonen Exon 33 EGFLR 10-11: gelegen in exonen 7,8,9 Exon 27 Wild-type EGFLR Extra cysteïne residue Mutant EGFLR Figuur 2: Schematische voorstelling van de NOTCH3 receptor en de CADASIL mutaties. (A) De verschillende domeinen van de NOTCH3 receptor worden voorgesteld. Het extracellulaire domein bestaat uit 34 EGFLR, 3 LNR en een HD. Het intracellulaire domein bestaat uit een kort TM, 7 ANKR, en een PEST domein. EGFLR 10 en 11, nodig voor de binding van een ligand, zijn aangeduid in het rood. (B) Bovenaan: elk EGFLR bevat 6 cysteïne residues; Onderaan: een gemuteerd EGFLR; Blauw: een extra cysteïne residue; Mutaties bij CADASIL leiden tot een oneven aantal cysteïne residuen in het EGFLR. (EGFLR=epidermale groeifactor-like repeats) (HD=heterodimerisatie) (LNR=Lin12 repeats) (PEST=sequentie rijk aan proline (P), glutaminezuur (E), serine (S), en threonine (T)) (TM=transmembranair domein) (Adapted from: Chabriat, H., et al., Cadasil. Lancet neurology, (7): p )(Exons from: Fysiologische functie van de NOTCH3 signaalpathway In de postnatale periode heeft de NOTCH3-pathway een belangrijke plaats in het vasculaire systeem. Deze pathway speelt een rol bij cel-cel en cel-matrix interacties, maturatie van de vaatwand en stabilisatie van het fenotype van de vasculaire gladde spiercellen (VSMC: vascular smooth muscle cells). Verder zorgt de NOTCH3-pathway voor promotie van VSMC overleving en bescherming tegen apoptose. Bovendien behoort ook de regulatie van het actine cytoskelet en de respons van VSMC op mechanische stretching van de vaatwand tot de functie van de pathway.[8] 6

15 Fysiologische werking van de NOTCH3 signaalpathway (Zie figuur 3) Een NOTCH3-receptor bevindt zich aan het celoppervlak als een heterodimeer, die bestaat uit een extracellulair domein (NOTCH3 ECD ) en een intracellulair domein (NOTCH3 TMIC ).[9] De receptoren reageren met proteïnen op naburige cellen die behoren tot de DSL-familie (Jagged, Delta-like). Wanneer een ligand bindt op de NOTCH3-receptor, start een serie van proteolytische delingen waardoor het intracellulaire domein van de NOTCH-receptor wordt losgelaten.[10] De eerste klieving gebeurt extracellulair nabij het transmembranaire domein en wordt uitgevoerd door een ADAM metalloprotease (= Tumor necrosis factor-alfa converting enzyme (=TACE)). Hierdoor ontstaat een minder stabiele vorm van de NOTCH transmembraan subunit die nu gevoelig is voor intramembranaire klievingen. De tweede klieving wordt gemedieerd door een multi-proteïne complex met gamma-secretase activiteit en vindt plaats in het cytoplasmatische deel van het transmembranaire domein.[8] Het vrije intracellulaire domein zal migreren naar de nucleus, waar het interageert met de transcriptiefactor RBPJkappa en met co-activatoren. Op deze manier activeren ze de transcriptie van de target genen.[9] 7

16 Jagged en Delta-like liganden Extracellulaire domein NOTCH3 receptor 2 de klieving: γ-secretase 1 ste klieving: ADAM metalloprotease Intracellulaire domein NOTCH3 receptor Translocatie van NOTCH3 TMIC naar de nucleus Nucleus Transcriptie van target genen Figuur 3: Model voor de belangrijkste gebeurtenissen in de NOTCH signaalpathway. (Adapted from: CADASIL: Afwijkende NOTCH3 receptor De specifieke arteriopathie bij CADASIL Microscopische en ultrastructurele onderzoeken bij patiënten met CADASIL duiden op de aanwezigheid van een specifieke arteriopathie, voornamelijk in de kleine cerebrale arteriën. Een gemuteerde NOTCH3 receptor zal immers een negatieve invloed hebben op het vasculaire systeem. De arteriopathie wordt gekenmerkt door een verdikking van de bloedvatwand, vernauwing van het lumen, grotendeels normaal endothelium, aanwezigheid 8

17 van non-amyloïd granulair osmiofiel materiaal (in de media tot adventitia), en duidelijke morfologische veranderingen in de gladde spiercellen. Ook veranderingen in de endotheliale cellen en de pericyten worden teruggevonden bij CADASIL.[11] Degeneratie of verlies van de vasculaire gladde spiercellen (VSMC) Een gemuteerde NOTCH3 receptor leidt hoofdzakelijk tot degeneratie of verlies van vasculaire gladde spiercellen. CADASIL is dus voornamelijk een aandoening van de gladde spiercellen in de wanden van alle kleine slagaders in het lichaam. De tunica media van een bloedvat bestaat normaliter uit concentrische lagen gladde spiercellen met bindweefsel tussen. Substitutie van deze mediale laag door bindweefsel veroorzaakt fibrose, progressieve verdikking van de vaatwand, en een vernauwing van het vasculaire lumen. Bovendien verliezen de slagaders hierdoor hun elasticiteit en zal de vasodilatatie gestoord zijn. Dit zorgt ervoor dat de bloedtoevoer naar de organen minder goed verloopt. Het zijn voornamelijk de kleine slagaders van de hersenen die schade oplopen, waardoor de meeste patiënten dan ook last krijgen van cerebrale symptomen (Zie figuur 5). Reeds voor de symptomen zichtbaar zijn vindt men veranderingen in de cerebrale witte materie, vooral in de anterieure temporale kwab en de capsula externa (Zie figuur 4). De cerebrale bloedstroom is eerst gereduceerd in de witte materie en nadien ook in de grijze materie van de hersenen. In andere organen zijn de kleine slagaders meestal slechts licht aangetast. Deze afwijkingen zijn wel microscopisch zichtbaar maar leiden vaak niet tot symptomen, al zijn er uitzonderingen.[8, 12-16] Veranderingen in de endotheliale cellen De endotheliale cellen bij CADASIL ondergaan zowel morfologische als functionele veranderingen. Morfologisch ziet met een toename van de densiteit van het cytoplasma, de aanwezigheid van compacte bundels van microfilamenten in het cytoplasma, onregelmatig gevormde nucleï, vernietiging van de endotheliale tight junctions en een verbreding van de subendotheliale ruimte. De functionele veranderingen zijn een gestoorde endotheelafhankelijke vasodilatatie in de weerstandsarteriën, een gestoorde permeabiliteit en een veranderde proteïne expressie.[8] Een immunohistochemische studie toonde aan dat de endotheel expressie van het platelet endothelial cell adhesion molecule 1 (PECAM1) verstoord is bij CADASIL. PECAM1 is een adhesie molecule aanwezig op de endotheliale cellen ter hoogte van de intercellulaire juncties. PECAM1 stabiliseert het intercellulaire contact, regelt de transmigratie van de witte bloedcellen door het endotheel en onderdrukt mitochondriaal BAX-afhankelijke apoptose. Bij 9

18 abnormaliteiten in PECAM1 kunnen er perivasculaire microbleeds ontstaan en is er een toegenomen vaatpermeabiliteit. Verschillende factoren kunnen op deze manier het bloedplasma penetreren en een daling geven van de structurele integriteit van de vaatwand, waardoor VSMC loskomen en er anoikis (vorm van geprogrammeerde celdood) ontstaat.[8] Veranderingen in de pericyten Naast VSMC en endotheliale cellen zijn ook pericyten betrokken in de pathogenese van CADASIL. Pericyten of adventitiële cellen zijn van mesenchymale oorsprong en komen voor in de wand van capillairen en kleine venulen. Ze bevatten actinefibrillen en kunnen contraheren. Bij de mens zijn de VSMC en de pericyten de enige plaatsen waar we een NOTCH3 expressie terugvinden. Bij patiënten met CADASIL ziet men dat de bloedvaten pericyten missen of dat er degeneratie is van de pericyten. De pericyten zijn bij patiënten met een NOCTH3 mutatie gemerkt voor apoptose via expressie van een caspase 3.[8] Aanwezigheid van granulair osmiofiel materiaal (GOM) (Zie figuur 4) Karakteristiek voor CADASIL is de aanwezigheid van granulair osmiofiel materiaal in de beschadigde bloedvaten. Het onderliggende mechanisme dat aan de basis ligt van deze accumulatie is, net als de chemische samenstelling van GOM, nog niet duidelijk.[17] Ishiko et al. (2006) toonden wel aan dat NOTCH3 ECD een component is van het granulaire osmiofiele materiaal.[17] Verder heeft histochemisch onderzoek aangetoond dat GOM geen amyloid, elastine, chromatine, calcium en ijzer bevat. Immunoenzymatisch en immunofluorescentie onderzoeken hebben ook reeds aangetoond dat er geen immunoglobulinen of complement proteïnen, cystatine C, transthyretine, gelsoline, fibrinogeen, cathepsine D en α1- antichymotrypsine aanwezig zijn in het granulaire osmiofiele materiaal. GOM bevindt zich extracellulair en is niet membraan- gebonden. Men vermoedt dat de accumulatie van GOM en NOTCH3 ECD aan de basis ligt van de pathogenese van CADASIL (Zie DNA-onderzoek ). Het exacte mechanisme hiervan is echter nog onduidelijk. [1, 6, 11, 17-19] Boon et al. (2008) merken wel op dat in een menselijke foetus met een NOTCH3-mutatie geen GOM deposits en geen vasculaire defecten gevonden worden. Dit duidt erop dat de stoornissen bij CADASIL in de NOTCH3 pathway zich pas voordoen postnataal. De arteriële wand- en VSMC abnormaliteiten treden pas op in de loop van de eerste 2 levensdecades.[20] 10

19 Figuur 4: Beeld van CADASIL. (A) en (B) : Magnetische resonantie; (A) T1-gewogen beeld: Lacunaire infarcten (rode pijlen) en hersenatrofie in een oudere patiënt met CADASIL; (B) T2-gewogen beeld: Diffuse en confluerende witte materie hyperintensiteiten (gele pijlen); (C) Doorsnede van een hersenarterie (hematoxyline en eosine kleuring): verdikking van de bloedvatwand en afname van de gladde spiercellen; (D) Doorsnede van een bloedvat van de cerebrale witte materie (immunostaining met een 1E4 antilichaam gericht tegen het extracellulaire domein van de NOCTH3): granulaire neerslag in de bloedvatwand; (E) Electronen micrografie van een hersenarterie toont degeneratie van de gladde spiercellen en neerslag van GOM (pijlen) extracellulair; (F) Electronen micrografie van een huidarterie toont gelijkaardige GOM neerslag; (Lu=Lumen) (ec=endothelial cell) (sms=smooth muscle cell) (Adapted from: Joutel, A., Pathogenesis of CADASIL: transgenic and knock-out mice to probe function and dysfunction of the mutated gene, Notch3, in the cerebrovasculature. BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology, (1): p ) Rol van apoptose bij NOTCH3 pathway gemedieerde VSMC verlies Een gemuteerde NOTCH3 receptor kan onder andere leiden tot een storing in de NOTCH3 signaalpathway. Deze pathway zorgt normaliter voor de bescherming van de VSMC tegen apoptose (geprogrammeerde celdood). Het exacte mechanisme dat bij activatie van NOTCH3 zorgt voor de upregulatie van de overlevingssignalen is echter nog niet gekend. Bij een storing in de NOTCH3 pathway, zoals bij CADASIL, zijn de VSMC dus niet meer beschermd tegen apoptose. Verschillende auteurs suggereren dan ook dat apoptose verantwoordelijk is 11

20 voor het verlies van de VSMC bij CADASIL. Deze hypothese wordt verder ondersteund door studies die de aanwezigheid van apoptotische cellen bij CADASIL aantonen. De resultaten van de studies zijn echter enkel gebaseerd op de TUNEL-methode (terminal transferasemediated deoxyuridine triphosphate nick end labelling method), die een lage specificiteit heeft. Men vermoedt zelfs dat de TUNEL-methode eerder cellen aantoont met beschadigd DNA dan cellen die echt apoptose ondergaan. In patiënten met CADASIL worden er ook geen morfologische bewijzen gevonden voor de aanwezigheid van VSMC apoptose, zoals bijvoorbeeld chromatine condensatie, apoptotische lichaampjes of onregelmatige zwellingen van het plasmamembraan. Een gedetailleerde morfologische studie, uitgevoerd door Dziewulska et al. (2009) op CADASIL-hersenweefsel heeft wel de aanwezigheid van het proapoptotische Bax-proteïne en caspase 3 (één van de apoptose merkers) aangetoond in VSMC en in de vasculaire media.[8] Deze bevindingen doen vermoeden dat VSMC bij CADASIL kunnen afsterven door een caspase 3-afhankelijke geprogrammeerde celdood. Hoewel ook deze studie geen karakteristieke morfologische kenmerken van apoptose kon aantonen via licht- of elektronenmicroscopie.[8] Figuur 5: Schematische weergave van het ontstaan van de wittestof letsels bij CADASIL. (CBF=Cerebral Blood Flow) (Adapted from: Joutel, A., Pathogenesis of CADASIL: transgenic and knock-out mice to probe function and dysfunction of the mutated gene, Notch3, in the cerebrovasculature. BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology, (1): p ) 12

21 4.2 Klinisch beeld van CADASIL Patiënten met CADASIL hebben voornamelijk een progressieve degeneratie van de gladde spiercellaag die zich bevindt rondom de cerebrale arteriolen. Hoewel CADASIL een gegeneraliseerde angiopathie is, zijn de vasculaire complicaties dus veelal gelimiteerd tot de hersenen. De klinische presentatie van CADASIL varieert tussen verschillende families, alsook binnen één familie. De symptomen variëren in voorkomen al naargelang de leeftijd en duur van de ziekte. Sommigen hebben een snelle progressie van de ziekte, anderen hebben een trage evolutie en dus een mildere vorm. CADASIL is een late-onset neurodegeneratieve aandoening, de ziekte verloopt doorgaans zonder symptomen tot de adolescentie. Op basis van prevalentie bespreken we eerst de vijf hoofdsymptomen, deze zijn: subcorticale ischemische aandoeningen, cognitieve stoornissen, migraine met aura, storingen in de gemoedstoestand en apathie.[15, 21-23] Subcorticale ischemische aandoeningen (TIA of CVA) TIA s (Transient Ischaemic Attack) en CVA s (Cerebrovascular Accident) zijn de meest frequente manifestaties van CADASIL, we zien ze bij 60-85% van de patiënten. Ze treden gemiddeld op rond de leeftijd van 49 jaar (20-70 jaar), dit is vroeg in vergelijking met de leeftijd waarop herseninfarcten gemiddeld in de algemene populatie voorkomen.[21, 23-24] Meestal zijn er geen conventionele vasculaire risicofactoren aanwezig. Echter in een studie uit 2004 uitgevoerd door Singhal S. et al. bij 127 CADASIL patiënten uit 65 families vond men bij 20% van de onderzochte patiënten hypertensie, en risicofactoren zoals een hoge cholesterol en roken werden gezien bij 50%, met een associatie tussen het huidige roken en het vroege voorkomen van infarcten.[25] De ischemische aandoeningen zijn bijna altijd subcorticaal en zijn aanwezig in 67% van de patiënten als lacunaire syndromen (o.a. pure motorische of sensorische stoornissen, atactische hemiparese, sensorimotorische stoornissen, dysarthria-clumsy hand syndrome). Bij autopsie worden er vooral lacunaire infarcten teruggevonden in de basale ganglia, thalamus en hersenstam, maar ook andere ischemische syndromen kunnen voorkomen. Af en toe zijn er infarcten van de grote arteriën aanwezig bij patiënten met CADASIL, maar deze observaties kunnen op toeval berusten. De meeste 13

22 patiënten hebben 2 tot 5 infarcten verspreid over enkele jaren. Deze leiden progressief tot darmproblemen, urinaire urgenties met of zonder incontinentie en pseudobulbaire verlammingen (gekenmerkt door dysartrie, dysfagie, dysfonie, stoornissen van de willekeurige bewegingen van de tong en de gezichtsspieren, en emotionele labiliteit).[15, 21, 23, 26] Cognitieve stoornissen en dementie Een belangrijke manifestatie bij CADASIL is de aanwezigheid van cognitieve stoornissen, die gezien worden bij 60% van de patiënten. Deze stoornissen kunnen reeds optreden vanaf de leeftijd van 35 jaar.[21, 26-27] Cognitieve stoornissen zijn gerelateerd aan het totale volume van de letsels in de witte materie (WML) van de hersenen, maar ook de lokalisatie van de letsels speelt een rol. Cognitieve stoornissen treden op in associatie met een eerder ernstige WML, vooral als de letsels zich periventriculair bevinden. Toch vertonen ook een aantal patiënten met matige tot ernstige WML klinisch geen problemen. Een toename van het aantal subcorticale infarcten bij patiënten met CADASIL kan ook aan de basis liggen van de toename van de cognitieve stoornissen.[28] Het is wel zo dat er reeds stoornissen in het geheugen en in de uitvoerende functie geregistreerd werden bij individuen met een NOTCH3 mutatie in de fase voorafgaand aan een infarct. Cognitieve stoornissen kunnen dus voorkomen nog voor het begin van de symptomatische ischemische episodes.[29] Bepaalde concomitante neurologische stoornissen, zoals de ziekte van Alzheimer, zijn geassocieerd met letsels in de wittestof van de hersenen en kunnen op een significante wijze de klinische presentatie ervan beïnvloeden.[28] Het eerste cognitieve symptoom ontstaat vaak door een stoornis in de executieve functie en in de verwerkingssnelheid. Een stoornis in de executieve functie is een dysfunctie die vaak gepaard gaat met aandacht- en geheugenproblemen. De cognitieve problemen nemen toe met de leeftijd en worden erger naarmate het aantal infarcten stijgt. Er is sprake van traag progressieve veranderingen in instrumentale activiteiten, taal, redeneringen, visuospatiale mogelijkheden, en in het verbale en visuele geheugen.[15, 27] Bij de 42 bestudeerde patiënten met CADASIL in de studie van Buffon et al. (2006) bleken alle individuen tussen jaar een executieve dysfunctie te hebben. De studie toont verder aan dat er een significant verschil is in het verloop van de cognitieve achteruitgang tussen de jongere patiënten en deze ouder dan 60 jaar. Bij 90% van de jongere patiënten (< 50 jaar) zijn er 14

23 vooral problemen in de executieve functies, wat overeenkomt met dysfuncties in de subcorticale en frontale netwerken van de hersenen.[30] Bij patiënten ouder dan 60 jaar ziet men dat de cognitieve achteruitgang eerder homogeen verloopt, met significante veranderingen in alle cognitieve domeinen. In deze groep patiënten zijn er dus niet enkel problemen in de executieve functies, maar ook in de instrumentale activiteiten, zoals taal (vocabulair) - of visuospatiale stoornissen. Dit doet vermoeden dat er bij patiënten ouder dan 60 jaar ook sprake is van een corticale dysfunctie, naast de subcorticale frontale circuits die aangetast zijn.[30] In dezelfde studie van Buffon et al. werd bij ongeveer 1/3 de van de onderzochte patiënten, waarvan de meeste ouder dan 60 jaar, dementie vastgesteld. Tegen de leeftijd van 65 jaar is ongeveer 2/3 de van de patiënten dement. Deze data ondersteunen het vroegere vermoeden dat dementie ontstaat na jaren accumulatie van subcorticale ischemische letsels die leiden tot secundaire effecten op verscheidene corticale netwerken en functies.[30] Kenmerkend voor dementie is de achteruitgang van twee of meer cognitieve functies waarbij één van beide functies een stoornis is van het geheugen, met als gevolg een duidelijke negatieve invloed op het dagelijks functioneren, sociale activiteiten, werk en relaties. Dementie gaat vaak gepaard met motorische stoornissen, incontinentie en pseudobulbaire verlammingen. Een klinische voorgeschiedenis van infarcten blijkt niet geassocieerd met dementie, enkel met visuospatiale achteruitgang. Dementie kan dus voorkomen bij patiënten met CADASIL zonder infarcten.[23, 26] Gedurende het hele ziekteverloop blijven het herkenningsgeheugen en het semantische geheugen bewaard. Dit laatste is het geheugen voor betekenissen, begrippen en feiten. Zelden is er sprake van afasie (taalstoornis), apraxie (onvermogen om complexe handelingen uit te voeren) of agnosia (verlies van het vermogen om personen, voorwerpen, dieren, geluiden, geuren e.d. te herkennen) bij CADASIL.[30-32] Migraine met aura Migraine met aura is vaak het eerste symptoom, en ontstaat gemiddeld rond de leeftijd van 30 jaar, maar kan variëren tussen 6-48 jaar. De gemiddelde leeftijd van onset bij de vrouw is 26 jaar en bij de man 36 jaar. Dit zou verklaard kunnen worden aan de hand van de uitlokkende factoren. Uitlokkende factoren zijn dezelfde als deze typisch voor migraine, onder andere: emotionele stress, voedingsmiddelen zoals chocolade en alcohol, pre-menstruele fase, 15

24 lichamelijke inspanning en bepaalde geuren.[21, 33-34] Uit een studie van Singhal et al. (2004) bij 127 CADASIL-patiënten uit 65 families is gebleken dat een hoge serum concentratie van homocysteïne zou gepaard gaan met een vroege start van de migraine met aura.[25] Een andere studie uit 2004 toonde reeds aan dat bij 10% van de 652 onderzochte patiënten met migraine, de migraine geassocieerd is aan een gestegen homocysteïne serumconcentratie.[35] Migraine met aura wordt vastgesteld bij 20-40% van de patiënten met CADASIL, dit is vijf keer meer dan in de algemene populatie. Migraine zonder aura komt even vaak voor bij patiënten met CADASIL als bij individuen zonder een NOTCH3 mutatie.[15, 21, 34, 36] Met een typische aura bedoelt men een focaal neurologisch symptoom dat zich kan uiten in één of meerdere omkeerbare symptomen, meestal visueel zoals blinde vlekken, flitsende lichten of zigzagpatronen. Soms manifesteren aura s zich anders: spraakstoornissen, spierzwakte, verminderde coördinatie, verwarring en/of een naaldprikachtig gevoel dat meestal start in de vingers en armen en zich soms verspreidt naar het gelaat. Aura s duren meestal ongeveer 15 à 20 minuten en vinden plaats voor de aanvang van de hoofdpijn. De helft van de patiënten met CADASIL hebben ook atypische aanvallen van migraine met basilaire, hemiplege of verlengde aura s. Een basilaire vorm gaat gepaard met evenwichtsverlies, dubbel of troebel zicht, spraakproblemen en flauwvallen. Bij hemiplege migraine heeft men tijdelijke, meestal eenzijdige, verlammingen. Verder hebben sommige patiënten heel ernstige aanvallen met koorts, meningitis of coma.[15, 37-38] De frequentie van de migraine-aanvallen verschilt en lijkt af te nemen na het eerste infarct.[15] Gemoedsstoornissen en Apathie Gemoedsstoornissen vinden we bij 20-30% van de patiënten met CADASIL. Ze komen voor als ernstige depressieve periodes afgewisseld met manische episodes. Een manische episode wordt gekenmerkt door minstens één week van abnormale en voortdurende verhoogde, expansieve of prikkelbare stemming. Men mag deze symptomen niet verwarren met bipolaire gemoedsstoornissen. Ook aanpassingsproblemen, hallucinaties en angststoornissen kunnen voorkomen bij patiënten met CADASIL.[15, 21-23, 39-40] Apathie is een tekort aan motivatie en een gedaalde vrijwilligheid. Dit zien we bij 40% van de patiënten en is onafhankelijk van depressie.[41] 16

25 4.2.5 Andere symptomen van CADASIL Naast de belangrijke majeure symptomen van deze aandoening zijn er ook mineure symptomen. Typisch voor CADASIL is de afwezigheid van klinische manifestaties in andere organen dan de hersenen, hoewel hierop wel enkele uitzonderingen bestaan Retinale abnormaliteiten (Zie figuur 6) Hoewel patiënten met CADASIL doorgaans geen oculaire symptomen hebben, komen er toch retinale abnormaliteiten voor.[42-43] Retinale en cerebrale arteriolen hebben immers dezelfde anatomie en fysiologie. Net als in de hersenen is er aldus in de retinale bloedvaten een significant verlies van de vasculaire gladde spiercellen. Niet enkel de retinale maar ook de choroïdale bloedvaten vertonen dergelijke afwijkingen bij CADASIL.[44] Dichgans et al. (2004) voerden een oftalmologisch onderzoek uit bij 10 patiënten met CADASIL. Ze vonden bij 90% van de patiënten een lokale constrictie van een vene door de druk van een arterie die deze vene kruist, dit werd vooral gezien bij de aanwezigheid van arteriële hypertensie. Verder vond men bij 80% vernauwingen van de arteriolen en bij 30% bilaterale peripapillaire arteriolaire sheathing. Retinale infarcten, vasculaire occlusies of hypoperfusie van de aangetaste bloedvaten werden niet gevonden.[45] Een studie gepubliceerd in Lancet Neurol. door Chabriat et al. (2004), uitgevoerd op 18 symptomatische CADASIL-patiënten, voegt hier nog het voorkomen van cotton-wool spots en zenuwvezel verlies aan toe.[43] Met cotton-wool spots bedoelt men dat de kleine bloedvaatjes dicht komen te zitten waardoor bepaalde gebieden van het netvlies onvoldoende bloed ontvangen. Een studie uitgevoerd door Berti et al. (2005) toont de aanwezigheid van granulair osmiofiel materiaal (GOM) in de wanden van de arteriolen van de nervus opticus, geassocieerd met demyelinisatie en rarefactie van de zenuwvezel. [44] Deze bevindingen suggereren dat schade aan de nervus opticus kan leiden tot een visuele stoornis bij CADASIL. Er zijn echter nog te weinig grote studies uitgevoerd omtrent deze nervus opticus dysfunctie om algemene conclusies te trekken Acute reversibele encephalopathie Acute reversibele encephalopathie komt voor bij patiënten met CADASIL en gaat gepaard met confusie, hoofdpijn, pyrexie, infarcten, coma en leidt soms tot de dood.[37-38] 17

26 Figuur 6: Retinale abnormaliteiten bij CADASIL. Fundus fotografie (groene filter) (A) en fluoresceïne angiografie (B) tonen cotton wool spots in een patiënt met CADASIL: a grote spot (pijl) wordt gezien bij funduscopie. Deze cotton wool spots verzwakken de zichtbaarheid van het vaatlumen op een angiografie (B). (C) Retinale fotografie toont verlies van de zenuwvezel in een CADASIL-patiënt (pijlen). (D) Retinale fotografie toont arteriële sheathing (grote pijlen) geassocieerd met verlies van de retinale zenuwvezel (kleine pijlen) in een CADASIL-patiënt. (Adapted from: Cumurciuc, R., et al., Retinal abnormalities in CADASIL: a retrospective study of 18 patients. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, (7): p ) Epilepsie Bij 5-10% van de CADASIL-patiënten is er sprake van epileptische aanvallen, dit meestal op middelbare leeftijd.[15, 21] Intracerebrale haemorrhages Intracerebrale haemorrhages worden soms gerapporteerd, voornamelijk bij hypertensieve patiënten. Patiënten met CADASIL zijn echter meestal normotensief.[39, 46] Cardiale betrokkenheid Er bestaat een controverse over de betrokkenheid van cardiale problemen in het ziektebeeld van CADASIL. Een Nederlandse studie (2003) voerde ECG afnames uit bij 41 individuen met een germinale NOTCH3 mutatie en 22 familieleden zonder germinale mutatie uit 15 CADASIL families. Bij 25% van de electrocardiogrammen kon een geschiedenis van acute 18

27 myocardiale infarcten en/of pathologische Q-golven vastgesteld worden. Een percentage dat beduidend hoger was dan in de controlegroep.[47] Hoewel men bij een andere studie (2006) van 23 onderzochte patiënten met CADASIL geen tekenen vond van voorgaande myocardinfarcten.[48] Verder werd er ook een studie uitgevoerd door Bianchi et al. (2008) op 23 CADASILpatiënten om na te gaan of er een correlatie is tussen rechts-links-shunts (RLS) en CADASIL. [49] RLS ontstaan onder andere door een perforatie van het foramen ovale (prevalentie 40-56%), een hemodynamische interartriale communicatie die bij ongeveer 25% van de bevolking voorkomt. Er bleek een hoge prevalentie te zijn van RLS bij CADASIL-patiënten, namelijk twee keer meer dan het aantal RLS bij cerebrovasculaire niet-cadasil patiënten. De studie toont aan dat de hoge prevalentie van RLS bij CADASIL niet berust op toeval, maar dat een rechts-links-shunt kan voorkomen als gevolg van de genetische aandoening. De NOTCH-signaalpathway reguleert immers de celdifferentiatie gedurende de ontwikkeling van het cardiovasculaire systeem. NOTCH3 speelt bovendien ook een rol in de abnormale ontwikkeling van het endocardiale kussen, experimenten toonden aan dat NOTCH3 ook gezien wordt in de hartprecursoren gedurende de embryogenese. NOTCH3 speelt aldus een cruciale rol in de regulatie van de atrioventriculaire morfogenese, inclusief de cardiale kleppen en de septa. Ondanks de hoge incidentie van RLS in CADASIL, is dit hemodynamische defect niet gecorreleerd met de klinische ernst of de graad van MRI letsels. Er zijn grotere studies nodig om definitieve inzichten te verwerven met betrekking tot de prevalentie en de rol van cardiale shunts bij CADASIL.[49] Complicaties bij zwangerschap Een retrospectieve studie (2005) toonde aan dat ongeveer de helft van de onderzochte vrouwen met CADASIL neurologische symptomen hadden in 17 van hun 43 zwangerschappen. De meest voorkomende neurologische symptomen waren hemiparesthesiën (76%), aphasiën (65%), visuele stoornissen (47%) en hemiparesen (36%). In 82% van de zwangere patiënten waren deze symptomen de eerste tekenen van CADASIL. De toegenomen frequentie van ischemische symptomen gedurende de zwangerschap en puerperium werd vooral gezien bij vrouwen ouder dan 30 jaar.[50] 19

28 4.3 Prognose CADASIL is een ernstige neurodegeneratieve aandoening die vooral gezien wordt bij jonge volwassenen en op middelbare leeftijd. Het verloop van de ziekte is erg variabel, zelfs binnen één familie. Sommige patiënten blijven asymptomatisch tot aan de leeftijd van 70 jaar, anderen vertonen reeds ernstige symptomen rond 50 jaar. Een vroege start van de symptomen betekent niet noodzakelijk een snelle progressie.[15, 21-23] Migraine met aura ziet men gemiddeld vanaf 30 jaar, TIA s en gemoedsstoornissen zien we tussen 40 en 60 jaar, en dementie tussen 50 en 60 jaar.[21, 23, 34] De ziekte leidt hoe dan ook tot een dramatisch terminaal stadium na gemiddeld 25 jaar (3-43 jaar). Patiënten zijn dan meestal bedlegerig en dement. Een studie uitgevoerd op 411 individuen met CADASIL (2004) toonde aan dat de mediane leeftijd waarop men niet meer in staat is te stappen zonder hulp 60 jaar is, en dat men gemiddeld vanaf de leeftijd van 64 jaar volledig bedlegerig is.[26] De levensverwachting bij mannelijke CADASIL-patiënten is 65 jaar, en bij vrouwen 71 jaar. De gemiddelde leeftijd bij overlijden is 68 jaar. Er wordt een snellere progressie van de ziekte bij mannen dan bij vrouwen gezien. Pneumonie is de meest frequente oorzaak van overlijden, gevolgd door SUDS (sudden unexpected death syndrome) en asfyxie (verstikking door gebrek aan zuurstof). Bij overlijden is 78% reeds volledig afhankelijk en 63% bedlegerig.[26] (Addendum: Schema 2) 4.4 Diagnose van CADASIL De diagnose van CADASIL wordt gesteld op grond van het klinisch beeld en de leukoencephalopathie op MRI, in de context van een positieve familiale-anamnese.[51] De diagnose kan bevestigd worden aan de hand van een DNA-test, waarbij men een mutatie in het NOTCH3 gen opspoort, of door het vinden van afwijkingen in de gladde spiercellen van de vaatwanden in een huidbiopt.[51-52] (Addendum: Schema 1) 20

29 4.4.1 Diagnose stellen Diagnostische kenmerken De belangrijkste indicaties voor een klinische diagnose van CADASIL zijn[53]: 1) Leeftijd bij het begin van de symptomen: < 50 jaar 2) Twee van volgende klinische beelden: subcorticale ischemische aandoeningen, migraine met aura, gemoedsstoornissen en cognitieve dysfuncties. 3) Afwezigheid van vasculaire risicofactoren 4) Positieve familiale geschiedenis 5) Wittestofafwijkingen op MRI De patiënt hoeft niet noodzakelijk aan alle kenmerken te voldoen Anamnese en klinisch onderzoek (Zie 4.2 Klinisch beeld) De klinische presentatie van CADASIL varieert tussen verschillende families, alsook binnen één familie. De symptomen variëren in voorkomen al naargelang de leeftijd en duur van de ziekte. Sommigen hebben een milde vorm met een trage evolutie, bij anderen stelt men een snelle progressie van de ziekte vast.[15, 21-23] De vijf hoofdsymptomen zijn: subcorticale ischemische aandoeningen, cognitieve stoornissen, migraine met aura, storingen in de gemoedstoestand en apathie. Een neurologische evaluatie en neuropsychologische testen worden aangeraden bij vermoeden van CADASIL. Afnemen van een uitvoerige familiale anamnese gericht op dementie, beroertes, migraine, en depressie is erg belangrijk voor de diagnose.[51] Men moet wel rekening houden met het feit dat er bij CADASIL vaak een vals negatieve familiale geschiedenis gezien wordt, door het vroege overlijden van één van beide ouders, of door het laattijdige begin van de ziekte bij de aangetaste ouder.[54] MRI MRI bij CADASIL Voor de diagnose van CADASIL is het noodzakelijk de aanwezigheid van subcorticale infarcten en leukoencephalopathiën aan te tonen met een MRI van de hersenen. Vooral bij patiënten met misleidende presentaties zoals epilepsie, depressie, hemiplegie, progressieve cognitieve afwijkingen en psychiatrische stoornissen, kan een MRI duidelijkheid geven. Aanwezigheid van specifieke MRI-afwijkingen maakt het zinvol om een patiënt door te sturen voor genetische screening, waardoor er onderscheid gemaakt kan worden tussen deze 21

30 ondergediagnosticeerde aandoening en andere aandoeningen geassocieerd met wittestofafwijkingen, zoals o.a. veroudering, multiple sclerose en de ziekte van Binswanger. Patiënten die enkel last hebben van migraine met aura moeten normaliter geen MRI ondergaan, aangezien migraine erg vaak voorkomt. Wanneer de aura echter ernstig is, of de aura is begonnen of verergerd tijdens het einde van een zwangerschap of tijdens het puerperium moet gedacht worden aan CADASIL. In dit geval wordt er wel een MRI uitgevoerd.[50] Een MRI-onderzoek van de hersenen van CADASIL-patiënten toont twee verschillende soorten laesies: wittestofafwijkingen en lacunaire infarcten. Alle symptomatische CADASILpatiënten hebben wittestofafwijkingen, opvallend is echter dat deze wittestofafwijkingen ook gevonden worden bij familieleden van CADASIL-patiënten die nog geen klinische verschijnselen van de ziekte hebben. Studies hebben aangetoond dat bij ongeveer 20% van de schijnbaar asymptomatische dragers, onafhankelijk van de leeftijd, een abnormaal MRI gevonden werd.[12, 16, 21, 23, 55] De prevalentie van zowel de wittestofafwijkingen als de lacunaire infarcten neemt toe met de leeftijd. Lacunaire infarcten zijn vaak aanwezig in het centrum semi-ovale, de thalamus, de basale kernen en de pons.[55] MRI-afwijkingen correleren met de leeftijd van de patiënt De leeftijd waarop de veranderingen op een MRI duidelijk worden is variabel. Witte materie hyperintensiteiten, hoewel soms erg subtiel, zijn zichtbaar op een MRI vanaf de leeftijd van 21 jaar.[56-57] MRI-afwijkingen nemen nog verder toe met de leeftijd, en zijn meestal aanwezig in alle patiënten die mutatie-drager zijn na de leeftijd van 35 jaar.[15-16, 58-60] De eerste tekenen bij jongere individuen zijn kleine irreguliere T2 hyperintensiteiten in de anterieure temporale kwab en- periventriculaire witte materie. De letsels worden meer confluent bij het ouder worden en uiteindelijk verstoren ze een groot deel van de witte materie.[15, 57, 61] De grootte van de letsels gezien op MRI correleert met de ernst van de symptomen.[60, 62] T2- gewogen beelden bij CADASIL (Zie figuren 8 en 9) T2-gewogen beelden bij patiënten met CADASIL vertonen gebieden in de witte materie van de hersenen met een verhoogde signaalintensiteit. Gebieden met een hoge signaalintensiteit op T2-gewogen beelden zijn wit en duiden op liquor. Dit komt overeen met hypo-intensiteit op de T1-beelden. Een vrij typische bevinding is het voorkomen van kleine afgeronde laesies 22