Update Transparantiefiches

Transcriptie

1 Update Transparantiefiches December 2013 Inhoudsopgave ADHD... 2 Angst... 6 Benigne prostaathypertrofie... 9 Dementie Dermatomycosen Type 2-diabetes Seizoensgebonden allergische rhinoconjunctivitis (hooikoorts) Slapeloosheid Fluor vaginalis Urine-incontinentie Voorkamerfibrillatie... 40

2 ADHD Zoekdatum tot 1 september 2013 Nieuwe gegevens over epidemiologie Enkele prospectieve studies vinden een grotere kans op problemen in de volwassenheid bij jongens die de diagnose ADHD kregen als kind: - In een case-control studie werden 135 mannen die in de kindertijd ernstige ADHD hadden (zonder comorbiditeit van conduct disorder) vergeleken met 138 mannen zonder ADHD als kind, gematcht op leeftijd. Bij mannen met ADHD als kind werd over de opvolgingsperiode van gemiddeld 33 jaar meer risico van problemen vastgesteld (o.a. gevangenisverblijf, verslavingsproblematiek). De groep met ADHD had wel een lager IQ dan de controlegroep, wat ook een verklaring kan zijn voor de slechtere prognose 1. - Een cohort studie met 260 jongens kon 56% van de ADHD-groep versus 75% in de groep zonder ADHD (p=0,002)gedurende16 jaar opvolgen. Bij de jongens met ADHD werd een groter risico gevonden van stemmingsstoornissen, angststoornis, antisociale stoornis en rookverslaving 2. Bijna alle mannen hadden medicatie voor hun ADHD genomen als kind en 23% gebruikte nog steeds medicatie op het moment van opvolging 3. Nieuwe gegevens over niet-medicamenteuze behandeling bij kinderen en adolescenten Volgens een meta-analyse van gerandomiseerde studies over de werkzaamheid van nietmedicamenteuze behandelingen bij ADHD, gaven alleen vrije vetzuren (effect size van 0,16; een zeer bescheiden effect) en het vermijden van kunstmatige kleurstoffen in het dieet (effect size van 0,42) een beter resultaat dan gangbare behandeling wanneer de studies met blinde uitkomstmeting geanalyseerd werden 4,5 [Geller over Sonuga-Barke 2013, Sonuga-Barke 2013]. Nieuwe gegevens over medicamenteuze behandeling bij kinderen en adolescenten Een populatiestudie (databank van kinderen) toonde aan dat het laattijdig in plaats van vroegtijdig starten van psychostimulantia bij kinderen tussen 9 en 12 jaar gepaard gaat met een schoolse achteruitgang. Het studie-opzet maakt het echter onmogelijk te beoordelen of er een causaal verband bestaat tussen laattijdige medicamenteuze behandeling van ADHD en schoolse achteruitgang 6. In een overzicht van Geneesmiddelenbulletin over de medicamenteuze behandeling van ADHD bij kinderen en adolescenten, werden twee meta-analyse vermeld die methylfenidaat vergeleken met atomoxetine, waarvan één reeds besproken werd in de vorige update van de Transparantiefiche 7. Geen van deze meta-analyses kon een verschil in werkzaamheid op het vlak van de kernsymptomen of in ongewenste effecten methylfenidaat en atomoxetine aantonen a. 2

3 In Geneesmiddelenbulletin werd een systematisch literatuuroverzicht besproken waarbij gerandomiseerde studies (inclusief open vervolgonderzoeken en observationele studies) bij kinderen en adolescenten met ADHD en een studieduur van ten minste 12 weken waren opgenomen 7. De auteurs van het literatuuroverzicht concluderen onder meer dat medicamenteuze behandeling van ADHD gedurende twee jaar leidt tot een aanzienlijke symptoomreductie en minder functionele beperkingen, maar deze bevindingen zijn niet gebaseerd op gerandomiseerd dubbelblind onderzoek. Of de effecten aanhouden na twee jaar is onduidelijk. Er is tegenstrijdig bewijs wat betreft de winst op het vlak van sociaal functioneren, schoolresultaten, werkstatus en psychiatrische stoornissen 8. a. Voor de meta-analyse van Hanwella et al., zie de update van de Transparantiefiche van De meta-analyse van Hazell et al. Includeerde zeven vergelijkende studies waarvan vijf dubbelblind met patiënten, uitgevoerd door de fabrikant van atomoxetine 9. Atomoxetine en methylfenidaat waren even werkzaam in het verminderen van de kernsymptomen. Drie op vier kinderen scoorden zowel hoog op aandachtstekort als op hyperactiviteit-impulsiviteit, en bij 40% was sprake van oppositioneel-opstandige gedragsstoornis. Er was geen afzonderlijke analyse voor de dubbelblinde en open label studies. Het primaire eindpunt was verbetering in de kernsymptomen volgens de ADHD Parent Rating Scale na zes weken. Respons werd gedefinieerd als ten minste 40% scorevermindering op de schaal. Er was geen verschil tussen atomoxetine en methylfenidaat voor het primaire eindpunt: 53,6% vs 54,4%, verschil -0,9%; 95%-BI -9,2 tot 7,5. Ook na 10 weken vertoonden evenveel patiënten in beide groepen respons op de kernsymptomen: 77,5% vs. 76,5%; verschil 1,0%; 95%-BI -7,6 tot 9,7%). Er was evenmin een verschil in respons na zes weken volgens de Clinical Global Impression ADHD-Severity score (18,2% met atomoxetine versus 24,3% met methylfenidaat; verschil -6,1%; 95%-BI tot 1,1%). Na tien weken was het verschil wel statistisch significant in het voordeel van methylfenidaat (-12,9%; 95%-BI -24,2 tot -1,5%). Nieuwe gegevens over medicamenteuze behandeling bij volwassenen Een retrospectieve cohortstudie in Zweden onderzocht het verband tussen het gebruik van ADHD-medicatie en criminaliteit bij adolescenten en volwassenen met ADHD 10. Gegevens van verschillende databanken werden gekoppeld en de patiënten dienden als hun eigen controle. In de periodes van medicatiegebruik was het risico op een veroordeling voor criminele feiten bij mannen 32% lager dan in de periodes zonder medicatiegebruik; bij vrouwen lag het risico 41% lager a. Zoals bij elke epidemiologische studie betekent dit niet noodzakelijk dat er sprake is van een causaal verband. a. De gegevens betroffen patiënten ( mannen en vrouwen, leeftijd vanaf 16 jaar) met een diagnose van ADHD. De informatie over het medicatiegebruik en veroordelingen voor criminele feiten was beschikbaar, werd verzameld voor een periode van 3 jaar. De adjusted hazard ratio voor het risico van een veroordeling in de periode van medicatiegebruik bedroeg 0,68 (95%-BI 0,63 tot 0,73) bij de mannen en 0,59 (95%-BI 0,50 tot 0,70) bij de vrouwen. Het risico was significant verhoogd in vergelijking met de periode waarin geen medicatie gebruikt werd, ongeacht of het een eerste of tweede veroordeling betrof. Zoals bij elke epidemiologische studie betekent dit niet noodzakelijk dat er sprake is van een causaal verband. Medicatiegebruik op zich kan bijvoorbeeld wijzen op een periode van meer zelfcontrole. Een cross-over RCT vergeleek vier weken behandeling met een nicotine-agonist (ABT-894), met atomoxetine of met placebo en vond een middelmatig effect van beide producten op de symptomen van ADHD (effect size resp. 0,45 en 0,57). Atomoxetine gaf vaker ongewenste effecten (nausea, hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid en vermoeidheid) dan de nicotineagonist 11. 3

4 Nieuwe gegevens over ongewenste effecten In meerdere Europese centra voor Farmacovigilantie zijn meldingen binnengekomen van dystonie bij gebruik van methylfenidaat. In Nederland waren 6 van de 7 meldingen bij volwassenen die niet gelijktijdig neuroleptica namen 12. In Geneesmiddelenbulletin werd een literatuuroverzicht van grote observationele studies vermeld waarin het cardiovasculaire risico van stimulerende middelen is onderzocht 13. In zes van de zeven studies bij kinderen en adolescenten werd geen verhoogd risico gevonden en het absolute risico was klein 14. Twee van de drie Studies bij volwassenen vonden een hoger risico van transient ischemic attack, plotse dood of ventriculaire aritmie ; de derde studie vond integendeel een beschermend effect van de medicatie. Referenties 1. Geller B. Long-term prognosis of ADHD in men without conduct disorder. Journal Watch Psychiatry November 5, Comment on: Klein RG et al. Clinical and functional outcome of childhood attention-deficit/hyperactivity disorder 33 years later. Arch Gen Psychiatry 2012 Oct 15; [e-pub ahead of print].( 2. Asherson P. Boys with ADHD are at increased risk of psychosocial, educational and functional impairment in adulthood. EBMH 2013;16:5. Comment on: Biederman J, Petty CR, Woodworth KY, et al. Adult outcome of attention-deficit/hyperactivity disorder: a controlled 16-year follow-up study. J Clin Psychiatry 2012;73: Biederman J, Petty CR, Woodworth KY, et al. Adult outcome of attentiondeficit/hyperactivity disorder: a controlled 16-year follow-up study. J Clin Psychiatry 2012;73: Geller B. Treating ADHD without drugs: a meta-analysis. Journal Watch Psychiatry February 15, Comment on: Sonuga-Barke EJS et al. Nonpharmacological interventions for ADHD: systematic review and meta-analyses of randomized controlled trials of dietary and psychological treatments. Am J Psychiatry 2013 Jan 30; [e-pub ahead of print]. ( 5. Sonuga-Barke EJS, Brandeis D, Cortese S, et al. Nonpharmacological interventions for ADHD: systematic review and meta-analyses of randomized controlled trials of dietary and psychological treatments. Am J Psychiatry 2013 Jan 30; [e-pub ahead of print]. ( 6. Declercq T, Poelman T. Effect van psychostimulantia op schoolse resultaten bij kinderen met ADHD. Minerva Online Bespreking van: Zoëga H, Rothman KJ, Huybrechts KF, et al. A population-based study of stimulant drug treatment of ADHD and Academic Progress in Children. Pediatrics 2012;130:e Nieweg EH, Batstra L. Medicamenteuze behandeling van ADHD bij kinderen en adolescenten. Geneesmiddelenbulletin 2012;11:

5 8. Van de Loo-Neus GHH, Rommelse N, Buitelaar JK. To stop or not to stop? How long should medication treatment of attention-deficit hyperactivity disorder be extended? European Neuropsychopharmacology 2011;21: Hazell PL, Kohn MR, Dickson R, et al. Core ADHD symptom improvement with atomoxetine versus methylphenidate: a direct comparison meta-analysis. Journal of Attention Disorders 2011;15: Lichtenstein P, Halldner L, Zetterqvist J, et al. Medication for attention deficit hyperactivity disorder and criminality. N Engl J Med 2012;367: Roy-Byrne P. Nicotine agonist provides modest symptom reduction for adult ADHD. Journal Watch Psychiatry October 22, Comment on: Bain EE, et al. A randomized ; double-blind placebo-controlled phase 2 study of α4β2 agonist ABT-894 in adults with ADHD. Neuropsychopharmacology 2012 Oct 3; [e-pub ahead of print]. ( 12. Anonymous. Méthylphénidate: trismus. Le Revue Prescrire 2013;33: Westover AN, Halm EA. Do prescription stimulants increase the risk of adverse cardiovascular events? A systematic review. BMC Cardiovasc Disord 2012;12: Van Wyk GW, Haell PL, Kohn MR, et al. How oppositionality, inattention, and hyperactivity affect response to atomoxetine versus methylphenidate: a pooled metaanalysis. Journal of attention Disorders DOI: /

6 Angst Zoekdatum tot 1 september 2013 Nieuwe gegevens over behandeling van veralgemeende angststoornis Een gerandomiseerde studie bij 73 ouderen met veralgemeende angststoornis, vond dat zowel escitalopram als cognitieve gedragstherapie het risico van herval binnen de 44 weken verminderden a,1,2. a. De patiënten (n=73, gem. leeftijd 70j) kregen 12 weken open-label escitalopram in de acute behandelingsfase en werden daarna gerandomiseerd over vier groepen: - escitalopam + cognitieve gedragstherapie (16w); daarna escitalopram (28w) - escitalopram (16w); daarna escitalopram (28w) - escitalopram + cognitieve gedragstherapie (16w); daarna placebo (28w) - escitalopram (16w); daarna placebo (28w) Het voortzetten van de behandeling met escitalopram in de onderhoudsfase gaf minder herval dan het overschakelen op placebo (2,7% vs. 46,1%; p<0,001). Patiënten in de placebogroep die voordien cognitieve gedragstherapie + escitalopram gekregen hadden, vertoonden minder herval dan patiënten die enkel escitalopram gekregen hadden (25% vs. 66,4%; p=0,009). Het verschil in hervalrisico tussen patiënten die gedurende de hele studie escitalopram kregen zonder cognitieve gedragstherapie en patiënten die aanvankelijk escitalopram + cognitieve gedragstherapie kregen waarna ze overschakelden op placebo, was niet statistisch significant (5,3% vs. 25,0%; p=0,11). Nieuwe gegevens over behandeling van sociale fobie Een gerandomiseerde studie vergeleek het effect van cognitieve gedragstherapie (CGT) met psychodynamische psychotherapie en een controlegroep bij patiënten met sociale fobie 3,4. De behandelingsduur bedroeg gemiddeld 38 weken. Beide therapieën gaven meer respons aan het einde van de behandeling in vergelijking met de patiënten uit de controlegroep a. Cognitieve gedragstherapie scoorde beter dan psychodynamische psychotherapie, uitgezonderd voor het eindpunt depressie, maar deze verschillen waren volgens de auteurs van de studie niet klinisch relevant. a. 495 patiënten met sociale angststoornis die geen angstmedicatie namen, werden gerandomiseerd over een groep die cognitieve gedragstherapie kreeg, een groep die psychodynamische psychotherapie kreeg, en een controlegroep op de wachtlijst. Bij 63% van de patiënten was sprake van comorbiditeit (o.a. depressie, specifieke fobie en veralgemeende angst). Er vonden maximum 25 wekelijkse therapiesessies plaats van 50 minuten. Respons werd gedefinieerd als meer dan 30% vermindering op de Liebowitz Social Anxiety Scale en bedroeg 15% voor de controlegroep versus 60% voor CGT (OR =8,63; 95%-BI 3,53 tot 21,08) en 52% voor psychodynamische psychotherapie (OR=6,28; 95% 2,54 tot 15,54). Secundaire eindpunten waarvoor een beter resultaat gevonden werd met CGT dan met psychodynamische psychotherapie waren de Liebowitz Social Anxiety Scale (ES=0,25; 95%-BI 0,06 tot 0,44), de Social Phobia and Anxiety Inventory (ES=0,33; 95%-BI 0,13 tot 0,52), en de Inventory of Interpersonal problems (ES=0,29; 95%-BI 0,10 tot 0,49). Nieuwe gegevens over behandeling van angststoornissen bij kinderen en adolescenten 6

7 Een update van een systematisch overzicht van de Cochrane Collaboration includeerde heel wat nieuwe studies over cognitieve gedragstherapie. De conclusie dat cognitieve gedragstherapie (CGT) werkzaam is bij kinderen en adolescenten met angststoornissen, bleef behouden a,5. Over de meerwaarde van CGT op lange termijn of in vergelijking met gewone zorg was de evidentie te beperkt om conclusies te formuleren. a. De systematische review includeerde 41 studies bij kinderen en adolescenten met een milde tot matige angststoornis. In de groep die CGT kreeg, vertoonde 59,4% remissie (primair eindpunt) versus 17,5% van de controlegroep op de wachtlijst (26 studies, n=1.350, OR voor geen remissie=0,13; 95%-BI 0,09 tot 0,19, p<0,0001, NNT= 6 (95%-BI 7,5 tot 4,6). In de drie studies (n=124) die ook remissie op lange termijn (6 tot 24 maanden) rapporteerden, was het verschil met de controlegroep niet statistisch significant (OR voor geen remissie= 0,31; 95%-BI 0,09 tot 1,04, p=0,06). Twee studies (n=88) vergeleken CGT met gewone zorg en vonden geen winst op het eindpunt remissie (OR=1,87; 95%BI 0,80 tot 4,39 p=0,15). Nieuwe gegevens over ongewenste effecten Twee grootschalige Scandinavische bevolkingsstudies konden geen verband aantonen tussen gebruik van SSRI s in de zwangerschap en het risico op doodgeboorte of kindermortaliteit, wanneer sociodemografische en gezondheidsgegevens van de moeder in rekening genomen werden 6,7. Referenties 1. Yager J. Adding CBT to SSRIs for older patients with generalized anxiety disorder. Journal Watch Psychiatry June 3, Comment on: Wetherell JL, et al. Antidepressant medication augmented with cognitive-behavioral therapy for generalized anxiety disorder in older adults. Am J Psychiatry 2013;170: Wetherell JL, Petkus AJ, White KS, et al. Antidepressant medication augmented with cognitive-behavioral therapy for generalized anxiety disorder in older adults. Am J Psychiatry 2013;170: Yager J. Which Psychotherapy for social anxiety disorder? Journal Watch Psychiatry June 3, Comment on: Leichsenring F, et al. Psychodynamic therapy and cognitive-behavioral therapy in social anxiety disorder: a multicenter randomized controlled trial. Am J Psychiatry 2013 May 17; [e-pub ahead of print] 4. Leichsenring F, Salzer S, Beutel ME, et al. Psychodynamic therapy and cognitive-behavioral therapy in social anxiety disorder: a multicenter randomized controlled trial. Am J Psychiatry 2013 May 17; [e-pub ahead of print] 5. James AC, James G, Cowdrey FA, Soler A, Choke A. Cognitive behavioural therapy for anxiety disorders in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 6. Art. No.: CD DOI: / CD pub3 6. Bryant A. Maternal antidepressant use and perinatal mortality. Journal Watch Women s Health January 17, Comment on: Stephansson O, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy and risk of stillbirth and infant mortality. JAMA 2013;309:48 ( 7

8 7. Budenholzer B. Use of SSRIs during pregnancy was not associated with increased risk for stillbirth or neonatal mortality. ACP Journal Club 2013;158: 18 June. Comment on: Jimenez-Solem E, Anderen JT, Petersen M, et al. SSRI use during pregnancy and risk of stillbirth 8

9 Benigne prostaathypertrofie Zoekdatum tot 1 september 2013 Tadalafil 5 mg (een fosfodiësterase type 5-inhibitor gebruikt bij erectiestoornissen) heeft nu ook als indicatie de behandeling van BPH. In een artikel in Drugs and Therapeutics Bulletin is het besluit dat tadalafil geen plaats heeft in de behandeling van BPH a. Het beperkt klinisch effect en de hoge kostprijs zijn de belangrijkste argumenten. Tadalafil werd in 4 RCT s met placebo vergeleken. Het verschil met placebo in IPSS (een gevalideerde vragenlijst die peilt naar symptomen, score van 0 tot 35) bedroeg maximaal 2,6 punten. Er zijn geen studies gepubliceerd die tadalafil rechtstreeks vergelijken met een α-blokker of een 5-α-reductase inhibitor. a. Overzichtsartikel waarin 4 placebo gecontroleerde RCT s en 1 open-label vervolgstudie worden besproken 1. Mannen ouder dan 45 jaar met BPH werden gedurende 12 weken behandeld met tadalafil 5mg of placebo. De verschillen met placebo zijn statistisch significant en variëren van 1,9 tot 2,6 op een schaal van 0 tot 35 (IPSS), maar zijn klinisch weinig relevant. De meest frequente ongewenste effecten zijn dyspepsie, gastro-oesofageale reflux, rugpijn en hoofdpijn. In 1 studie was er ook een groep die met tamsulosine behandeld werd en de resultaten suggereren equivalentie 2. Deze studie was niet opgezet om een verschil met tamsulosine aan te tonen waardoor we hierover geen uitspraak kunnen doen. Na 18 jaar follow-up van de PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) studie, die preventief gebruik van finasteride vergeleek met placebo bij mannen zonder klachten maar met hoog risico op ontwikkelen van prostaatkanker (zie Folia oktober 2012), bleek er geen verschil in sterfte. De berekende 10-jaarsoverleving bedroeg in beide groepen 79% 4,5. Dit bevestigt dat finasteride geen plaats heeft in de preventie van prostaatkanker. a. Bij de start van de studie werden patiënten at random toegewezen aan een behandeling met finasteride of met placebo. Na 7 jaar werd bij 10,5% in de finasteride groep en bij 14,9% in de placebo groep prostaatkanker vastgesteld (RR 0,70; 95%-BI 0.65 tot 0,76, p<0.001). Na het einde van de studie werden de patiënten met prostaatkanker verder gevolgd tot in totaal 18 jaar na het begin van de studie. De hazard ratio voor sterfte in de finasteride groep bedroeg 0,93 ( 95%-BI 0.78 tot 1.12, p=0,45). De berekende 10-jaarsoverleving bedroeg 79% in beide groepen. Er was eveneens geen statistisch significant verschil in sterfte tussen finasteride en placebo bij patiënten met laaggradige tumoren en bij patiënten met hooggradige tumoren. Bij patiënten met symptomen van BPH die gedurende 4 jaar met een 5-α-reductase-inhibitor werden behandeld, toont een case-control studie een afname van het risico van laaggradige prostaatkanker en geen toename van het risico van hooggradige prostaatkanker. Dit is in tegenspraak met bevindingen uit eerdere studies waarbij 5-α-reductase inhibitoren het risico op hooggradige tumoren zouden verhogen a. a. In deze case-control studie werden cases gematcht met controls 6. In elke groep werd 5% behandeld met een 5-alfa-reductase-inhibitor omwille van BPH. Een multivariaat analyse toont een verminderd risico van prostaatkanker na een behandeling van 4 jaar met een 5-alfareductase-inhibitor (OR 0,89; 95%-BI 0,84 tot 0,94). Deze reductie geldt enkel voor tumoren met een Gleason score 2-6 (OR 0,88; 95%-BI 0,80 tot 0,96) en met Gleason score 7(OR 0,85, 95%-BI 0,77 tot 0,94). Er kon geen effect op hooggradige tumoren (Gleason score 8-10) vastgesteld worden. 9

10 Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb ontving tot januari 2012 negen meldingen van depressie met de α 1 -blokker tamsulosine 7. Bij acht van deze patiënten verdwenen de depressieve klachten nadat de tamsulosine was gestaakt. Dit maakt een oorzakelijk verband waarschijnlijker. Referenties 1. Anonymous. Tadalafil for benign prostatic hyperplasia. DTB 2013;51: Oelke M, Giuliano F, Mirone V, et al. Monotherapy with tadalafil or tamsulosin similarly improved lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia in an international, randomised, parallel, placebo-controlled trial. Eur Urol 2012;61: Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med. 2003;349: Epub 2003 Jun Andriole G, Bostwick D, Brawley O, et al. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med 2010;362: Thompson IL, Goodmab PJ, Tangen CM, et al. Long-term survival of participants in the prostate cancer prevention trial. N Engl J Med 2013;369;7: Robinson D, Garmo H, Bill-Axelson A, et al. Use of 5-alfa-reductase-inhibitors for lower urinary tract symptoms and risk of prostate cancer in Swedish men: nationwide, population based case-control study. BMJ 2013; Jun 18;346:f3406. doi: /bmj.f Anonymous. Tamsulosine en depressieve klachten. Gebu 2012;46:82 10

11 Dementie Zoekdatum tot 1 september 2013 Nieuwe gegevens over niet-medicamenteuze behandeling van dementie Het preventieve effect van fysieke inspanning op de functionele achteruitgang van de demente patiënt werd bevestigd in een gerandomiseerde studie bij meer dan 200 patiënten die 1 jaar werden opgevolgd 1. Oefenprogramma s die thuis werden gevolgd (1 u 2x /week) gaven het minst achteruitgang in het motorisch en cognitief functioneren a. Het effect van fysieke activiteit in combinatie met mentale activiteit op de cognitieve functies werd nagegaan in een beperkte gerandomiseerde studie bij inactieve patiënten met de ziekte van Alzheimer 2. Alle groepen verbeterden, ongeacht het type activiteit of de intensiteit ervan. Ook minder intensieve interventies kunnen dus wellicht voordeel bieden b. a. Patiënten werden gerandomiseerd over 3 groepen (n=210). De eerste groep volgde een programma voor lichaamsbeweging thuis (1u 2x/week onder begeleiding van een fysiotherapeut); de tweede groep volgde het oefenprogramma in groepjes van 10 patiënten in een dagcentrum (1u 2x/week); de derde groep kreeg gangbare zorg met schriftelijk en mondeling advies over bewegen en voeding. Het functioneren van de patiënt werd na een jaar geëvalueerd aan de hand van de Functional Independence Measure (FIM, range 18 tot 126; hoe hoger de score, hoe beter het functioneren). Veranderingen in FIM op 1jaar waren als volgt: -7,1 (95%-BI -3,7 tot -10,5) voor de patiënten geïncludeerd in het oefenprogramma thuis, -10,3 (95%-BI -6,7 tot -13,9) voor patiënten geïncludeerd in het oefenprogramma in een dagcentrum en -14,4 (95%-BI -10,9 tot -18,0) voor de controlegroep. Na 1 jaar was het verschil tussen de groep patiënten die thuis werden behandeld en de controlegroep significant (p=0,004); het verschil tussen de groep patiënten die in een dagcentrum werden behandeld en de controlegroep was niet significant (p=0,12). b. Intensieve mentale en fysieke activiteit (intensieve computer en aerobics) gedurende 12 weken werd vergeleken met controle mentale en fysieke activiteit (educationele DVD s en stretching) in een RCT (n=126) De globale cognitieve veranderingen, beoordeeld a.d.h.v. neuropsychologische testen waren significant verbeterd (0,16 SD, p<0,001) zonder evenwel verschillen tussen de groepen onderling. Een gerandomiseerde studie (n=600 ) kon geen meerwaarde aantonen voor de acute opname van verwarde patiënten (leeftijd 65 jaar en ouder) in zorgeenheden gespecialiseerd in dementie en delirium ten opzichte van opname in standaard zorgeenheden 3. Het eindpunt was het aantal dagen dat de patiënt in de drie maanden vanaf opname kon doorbrengen in zijn thuisomgeving. Wel scoorden de gespecialiseerde eenheden beter in termen van patiëntervaring en tevredenheid van de mantelzorgers. De studie vond plaats in Groot-Brittannië, zodat de bevindingen niet zonder meer geëxtrapoleerd kunnen worden naar België a. a. In de gespecialiseerde zorgeenheden was er nauwe samenwerking met medische en psychiatrische zorgverstrekkers, was het personeel specifiek getraind in delirium en dementie, waren de zorg en de omgeving aangepast aan dementerende patiënten, werd aan deliriumpreventie gedaan en werden mantelzorgers proactief betrokken bij de zorg. De patiënten werden 90 dagen opgevolgd. Primaire uitkomst was het aantal dagen dat ze thuis konden doorbrengen. De mediaan in gespecialiseerde zorgeenheden bedroeg 51 vs 45 dagen in 11

12 standaard zorgeenheden (95% -BI -12 tot 24, p=0,3). Secundaire eindpunten toonden wel een meerwaarde aan voor gespecialiseerde eenheden: het gemoed van de patiënt was vaker positief, emotionele en psychologische behoeften werden beter tegemoet gekomen door de zorgverstrekkers (mediaan aantal positieve interacties per 6 uur observatie: 4 vs 1, p<0,001), het aantal mantelzorgers dat over het algemeen tevreden was over de zorg steeg (91% t.o.v. 83%, BI 95% 2 tot 15%, p=0,004). Nieuwe gegevens over medicamenteuze behandeling van dementie De werkzaamheid en ongewenste effecten van rivastigmine bij patiënten met vascular cognitive impairment, waaronder vasculaire dementie, zijn besproken in een Cochrane review a,4. In één van de twee studies bij patiënten met vasculaire dementie werd na 26 weken een kleine winst gevonden op de cognitieve functies (1 punt op de ADAS-cog score van maximaal 70 punten ) maar de patiënten waren globaal niet verbeterd en er was geen winst op het dagelijks functioneren en de neuropsychiatrische symptomen. Patiënten die rivastigmine namen, hadden vaker last van ongewenste effecten, voornamelijk misselijkheid en braken. a. De Cochrane review includeerde 2 placebogecontroleerde RCT s bij patiënten met vasculaire dementie. De gegevens werden niet gepoold vanwege verschillen in de onderzochte populatie en in de dosering van rivastigmine: - Een kleine studie onderzocht toediening van rivastigmine (6mg/d) gedurende 26 weken bij 40 patiënten met subcorticale vasculaire dementie (gemiddelde MMSE-score van 13). Op geen enkel eindpunt (cognitieve functies, neuropsychiatrische symptomen, dagelijks functioneren, globaal functioneren, uitval wegens ongewenste effecten) werd een statistisch significant verschil met placebo gevonden. - Een grote studie onderzocht toediening van rivastigmine (gemiddeld 9,4 mg/d) gedurende 24 weken bij 710 patiënten met subcorticale of corticale vasculaire dementie (gemiddelde MMSE-score van 19). Er werd een statistisch significante winst gevonden op het cognitief functioneren volgens de ADAS-cog (gemiddeld verschil -1,10 (95%- BI 2,15 tot -0,05) op een score van maximaal 70 punten), maar niet volgens het globaal oordeel van de behandelende arts, het dagelijks functioneren of neuropsychiatrische symptomen. Er was meer studie-uitval vanwege ongewenste effecten in de groep die rivastigmine nam dan in de placebogroep (13,4% versus 5,5%, OR=2,66; 95% BI 1,53 tot 4,62, p= 0,0005). Ongewenste effecten die vaker optraden met rivastigmine dan met placebo waren nausea (OR= 9,15; 95%- BI 5,02 tot 16,7), braken (OR=11,87, 95%- BI 5,64 tot 24,98), diarree (OR= 2,19; 95% -BI 1,17 tot 4,11) en anorexie (OR=3,11; 95%- BI 1,23 tot 7,89). Een update van een Cochrane review bevestigt het gebrek aan evidentie voor de werkzaamheid van vitamine E in de behandeling van de ziekte van Alzheimer of milde cognitieve disfunctie 5. Semagacestat, een γ-secretase-inhibitor, werd in een fase III- studie onderzocht als potentieel geneesmiddel bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer (milde tot matige vorm) 6. De γ- secretase-inhibitor werkt in op amyloid precursor protein (APP) en leidt tot de vorming van de typische bèta-amyloïde eiwitplaques in de ziekte van Alzheimer. De studie werd voortijdig stopgezet omwille van klinische verslechtering (geen effect op de cognitieve status en meer achteruitgang van het functioneel vermogen) en het optreden van meer ongewenste effecten, waaronder gewichtsverlies, huidkanker en infecties a. 12

13 a. Gedurende 76 weken werden 1537 patiënten opgevolgd die semagacestat 100mg, semagacestat 140mg, of placebo toegediend kregen. Primaire eindpunten waren veranderingen in cognitief functioneren (op ADAS-cog schaal) en veranderingen in dagelijks functioneren (op ADCS-ADL schaal). De drie groepen vertoonden gelijkaardige achteruitgang in cognitief functioneren. Het dagelijks functioneren verslechterde eveneens in de drie groepen (gemiddelde verandering op week 76, -9 punten bij placebo, -10,5 punten bij 100mg semagacestat, -12,6 punten voor de groep op 140mg semagacestat; respectievelijk p=0,14 en p<0,001 voor de vergelijking met placebo). Ongewenste effecten kwamen vaker voor in de twee groepen op semagacestat dan in de placebogroep (p<0,001 voor elke dosering t.o.v. placebo). Een Cochrane review onderzocht de plaats van cerebrolysine (een mengsel van peptiden en aminozuren) bij de behandeling van vasculaire dementie 7. Cerebrolysine had een positief effect op het cognitief functioneren en op globaal functioneren en dit zonder toename van ongewenste effecten. Verder onderzoek is nodig, gezien het beperkte aantal geïncludeerde RCT s, de wisselende behandelingsduur en meestal kortetermijnopvolging a. a. De Cochrane review includeerde 6 RCT s (n= 597). Cerebrolysine verbeterde het cognitief functioneren volgens de MMSE-schaal (WMD 1,10; 95%- BI 0,37 tot 1,82) of volgens de ADAScog+-schaal (WMD -4,01; 95%- BI -5,36 tot -2,66). Meer patiënten verbeterden globaal (volgens CIBIC+ of CGI) (RR 2,71; 95% -BI 1,83 tot 4,00). Voor het dagelijks functioneren (volgens ADL of SCAG) zijn de gegevens tegenstrijdig. Enkel niet-ernstige ongewenste effecten werden gemeld, en zonder verschillen tussen de groepen (RR 0,97; 95%- BI 0,49 tot 1,94). Nieuwe gegevens over niet-medicamenteuze behandeling van gedragsproblemen bij dementie Een meta-analyse van 23 studies van matige kwaliteit toonde een positief effect aan van nietfarmacologische interventies via mantelzorgers (vaardigheidstraining en opleiding, steun, activiteitenplanning, zelfzorgtechnieken, ) op volgende eindpunten: frequentie of ernst van psychische symptomen en gedragssymptomen van dementie, reacties van de mantelzorger op deze symptomen en stress bij de mantelzorger veroorzaakt door deze symptomen a,8,9. Het langetermijneffect van niet-farmacologische interventies moet verder worden onderzocht: amper 6 van de 23 studies liepen over 12 maanden of meer. a. De effectgrootte voor de reductie in gedragssymptomen en psychische symptomen bij de patiënt door niet-farmacologische interventies bedroeg 0,34 (95%- BI 0.20 tot 0,48; p<0,01). Voor de reacties van de mantelzorgers op deze symptomen was de effectgrootte 0,15 (95%- BI= 0,04 tot 0,26; p=0,006). Nieuwe gegevens over de medicamenteuze behandeling van gedragsproblemen bij dementie Uit een RCT bleek dat het stoppen van een behandeling met risperidon bij patiënten met de ziekte van Alzheimer en psychose of agitatie, die goed gereageerd hadden op risperidon, sneller en vaker tot herval van de gedragsproblemen leidde dan wanneer de behandeling werd voortgezet 10. Voortzetten van de behandeling bij patiënten die goed reageerden moet 13

14 zorgvuldig worden afgewogen tegen het risico van ongewenste effecten; regelmatige herevaluatie is nodig a. Een Cochrane review bracht 9 studies (waaronder de studie hierboven besproken) samen over het (abrupt of geleidelijk) stoppen van een behandeling met antipsychotica bij patiënten met dementie en gedragsproblemen 11. Primaire eindpunten waren het succesvol staken van de behandeling met het antipsychoticum (d.w.z. dat de patiënt de studie tot het einde kon doorlopen zonder antipsychoticum) en het optreden van gedragsproblemen. De auteurs concludeerden dat bij heel wat patiënten met dementie en gedragsproblemen, de behandeling met antipsychotica kon gestopt worden zonder negatieve effecten op hun gedrag. Bij patiënten die voorafgaand aan de behandeling met het antipsychoticum ernstige gedragsproblemen vertonen, wordt de behandeling wellicht beter niet gestaakt. De auteurs merkten op dat verschillen in mortaliteit door ongewenste effecten van langdurige antipsychotherapie mogelijk pas duidelijk worden op langere dan de bestudeerde termijn b. a. In de RCT werden patiënten met de ziekte van Alzheimer en symptomen van psychose of agitatie in een eerste fase (fase A) 16 weken lang behandeld met risperidon (n=180). Responders in fase A werden vervolgens in fase B, in drie groepen verdeeld: de eerste groep kreeg 32 weken placebo, de tweede groep 16 weken risperidon gevolgd door 16 weken placebo en de derde groep 32 weken risperidon. Het primaire eindpunt was de tijd tot herval. Daarbij werd herval gedefinieerd als een verslechtering in score op de NPI van minstens 30% of met ten minste 5 punten na de eerste fase en een score van 6 (veel erger) of 7 (zeer veel erger) op de CGI-C schaal. Het risico van herval na de eerste 16 weken van fase B was bijna verdubbeld in de placebogroep (60% voor placebogroep t.o.v. 33% voor beide risperidongroepen; p=0,004; respectievelijk 6,5 en 3,0 hervallers per 100 patiëntweken follow-up). In de laatste 16 weken van fase B had de groep met risperidon gevolgd door placebo 48% hervallers, t.o.v. 15% in de groep waar risperidon werd doorgegeven (p=0,02; respectievelijk 4,3 en 1,1 hervallers per 100 patiëntweken follow-up). Het optreden van ongewenste effecten verschilde niet significant tussen de drie groepen. Dit kan wellicht verklaard worden door de lage dosis risperidon en het beperkte aantal patiënten op risperidon aan het einde van de studie. b. In acht van de negen studies opgenomen in de Cochrane review was de studie-uitval in de groep waar de behandeling met antipsychotica werd gestopt, niet significant verschillend van de groep die de behandeling voortzette. In één van deze acht studies was de tijd tot herval wel significant verkort (Chi²=4,1, p=0,04). Een meta-analyse kon slechts op twee studies worden uitgevoerd die de NPI-score nagingen. Er was geen verschil tussen stoppen en voortzetten van de behandeling na 3 maanden (MD -1,49, 95%-BI -5,39 tot 2,40). Subgroepanalysen wezen echter uit dat de ernst van de toestand van de patiënt bij aanvang van de studie (NPI-score 14 of minder t.o.v. >14) een significante invloed heeft op de achteruitgang van het gedrag na het stoppen van het antipsychoticum (p=0,009). In de meeste studies werden ongewenste effecten niet systematisch gerapporteerd. Er was slechts één langetermijnstudie en die wees op een (statistisch niet-significante) verhoogde mortaliteit bij patiënten die langdurig worden behandeld met antipsychotica. Dat noopt tot voorzichtigheid: verschillen in mortaliteit worden wellicht pas duidelijk na 24 tot 36 maanden. Verdere data zijn nodig. Nieuwe gegevens over preventie van dementie In een Cochrane review werd de plaats van cholinesterase-inhibitoren in de preventie van dementie bij volwassenen met milde cognitieve stoornis samengevat 12. Na 2 jaar werd een zeer beperkte winst vastgesteld maar noch na 1 jaar, noch na 3 jaar vond men een effect. Er traden 14

15 significant meer ongewenste effecten op in de groep die cholinesterase-inhibitoren nam. De auteurs besloten dat cholinesterase-inhibitoren geen plaats hebben in de aanpak van milde cognitieve stoornissen a. a. Van de negen RCT s (n=5.149) geïncludeerd in de Cochrane review, bespraken er drie de progressie naar dementie: ze gaven aanleiding tot een meta-analyse. Cholinesterase-inhibitoren verminderden het risico van dementie na 2 jaar (RR= 0,67; 95%-BI 0,55 tot 0,83), maar deze gegevens komen uit twee parallel lopende studies opgenomen in één artikel. Voor het andere primaire eindpunt, ongewenste effecten, werd een verschil aangetoond in het nadeel van de cholinesterase-inhibitoren (RR= 1,09, 95%-BI 1,02 tot 1,16). Voor de secundaire eindpunten mortaliteit en scores op cognitieve tests was geen verschil aantoonbaar. Er was geen verminderd risico op dementie na 1 jaar (RR=0.69; 95%- BI 0.47 tot 1.00), noch na 3 jaar (RR= 0.84; 95%- BI 0.70 tot 1.02). Het effect van laaggedoseerd acetylsalicylzuur (75 à 160mg per dag) ter preventie van cognitieve achteruitgang kon in eerdere studies niet aangetoond worden. In een nieuwe, prospectieve cohortstudie werd acetylsalicylzuur bij oudere vrouwen met hoog cardiovasculair risico wel werkzaam bevonden, zowel op het vlak van cognitie als dementie (primaire eindpunten) a,13. a. Cognitie werd gemeten met de MMSE, dementie met de DSM-III-R criteria. Van de 681 opgevolgde vrouwen (gemiddelde leeftijd 75 j) hadden 601 vrouwen (95,4%) een hoog cardiovasculair risico (gedefinieerd als 10% of meer volgens de Framingham heart score, welke aanduidt wat het risico op een cardiovasculair event is op 10 jaar), gebruikten129 vrouwen reeds acetylsalicylzuur bij aanvang van de studie en bleven 489 vrouwen over na het beëindigen van de follow-up ( na 5 jaar). Bij vrouwen die acetylsalicylzuur namen, was de achteruitgang op de MMSE- schaal geringer dan bij vrouwen die geen acetylsalicylzuur namen. Er werd gecorrigeerd voor leeftijd, apolipoproteïne E status, NSAID-gebruik en cardiovasculair risico. In een prospectieve Japanse cohortstudie (n=1081; follow-up van 17j) werd nagegaan wat de invloed is van kalium, calcium en magnesium afkomstig uit de voeding op het risico dementie te ontwikkelen 14. In de groep met de grootste kaliumgebruikers werd een lager risico van dementie gevonden. De resultaten moeten met de nodige voorzichtigheid geïnterpreteerd worden: het beschermend effect zou ook kunnen te wijten zijn aan andere factoren of andere nutriënten a. Mineraalsuppletie moet hoe dan ook voorzichtig gebeuren, gezien het risico op hartaritmie. a. Voor kalium was het risico van dementie (alle vormen) in het hoogste consumptiekwartiel (de 25% grootste gebruikers) lager dan in het laagste kwartiel (HR 0.52, 95%- BI 0.30 tot 0.91). Voor calcium was het verschil in risico van dementie (alle vormen) tussen het hoogste en het laagste kwartiel randsignificant (HR 0,64, 95%- BI 0,41 tot 1,00), Voor magnesium was het risico op dementie (alle vormen) in het hoogste consumptiekwartiel niet verschillend van het risico in het laagste kwartiel na correctie voor confounders (HR 0,66, 95%-BI 0,40 tot 1,01). Een langetermijn placebogecontroleerde RCT gedurende 5 jaar bevestigde de bevindingen van eerdere studies: er kan voor Ginkgo biloba geen preventief effect aangetoond worden op het ontstaan van Alzheimer a,15.voorlopig is gebruik van Ginkgo biloba in de preventie van Alzheimer af te raden

16 a patiënten (minstens 70j oud) met milde of geen geheugenproblemen (>25 op MMSE) werden gerandomiseerd over Ginkgo biloba extract (120mg/d) en placebo en gemiddeld 5 jaar opgevolgd. In de actieve arm werden 1,2 gevallen van ziekte van Alzheimer per 100 patiëntjaren gediagnosticeerd t.o.v. 1,4 gevallen in de placebo-arm (HR 0,84; 95%-BI 0,60 tot 1,18; p=0,306). Nieuwe gegevens over ongewenste effecten Er werden bij EMA 70 meldingen ontvangen van maligne antipsychoticasyndroom met cholinesterase-inhibitor donepezil 17. Referenties 1. Pitkälä K, Pöysti M, Laakkonen M et al; Effects of the Finnish Alzheimer Disease Exercise Trial (FINALEX): a Randomized Controlled Trial. JAMA Intern Med 2013;173: Barnes D, Santos-Modesitt W, Poelke G et al. The Mental Activity an exercise (MAX) Trial: a Randomized Controlled Trial to Enhance Cognitive Function in Older Adults. JAMA Intern Med 2013;173: Goldberg S, Bradshaw L, Kearny F et al; Care in Specialist Medical and Mental Health Unit Compared with Standard Care for Older People with Cognitive Impairment Admitted to General Hospital: Randomised Controlled Trial (NIHR TEAM trial). BMJ 2013;347:f Birks J, McGuinness B, Craig D. Rivastigmine for vascular cognitive impairment. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5. Art. No.: CD DOI: / CD pub3 5. Farina n, Mgekn I, Clark A et al; Vitamine E for Alzheimer s Dementia and Mild Cognitive Impairment. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, issue 11. Art. No.: CD DOI: / CD pub3 6. Doody R, Raman R, Farlow M et al; A Phase 3 trial of Semagacestat for Treatment of Alzheimer s Diseaes. N Engl J Med 2013;369: Chen N, Yang M, Guo J et al; Cerebrolysin for Vascular Dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 1. Art. No.:CD DOI: : CD pub2 8. Paolino N, O Malley P; Review: Nonpharmacologic caregiver interventions improve dementia symptoms and caregiver reactions. ACP Journal Club 2013; 158:4. Comment on: Brodaty H, Arasaratnam C; Meta-analysis of nonpharmacological interventions for neuropsychiatric symptoms of dementia. Am J Psychiatry 2012;169: Brodaty H, Arasaratnam C; Meta-analysis of nonpharmacological interventions for neuropsychiatric symptoms of dementia. Am J Psychiatry 2012;169: Devanand D, Mintzer J, Schultz S et al; Relapse Risk after Discontinuation of Risperidone in Alzheimer s Disease. N Engl J Med 2012;367: Declercq T, Petrovic M, Azermai M et al; Withdrawal versus continuation of chronic antipsychotic drugs for behavioral and psychological symptoms in older people with dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 3. Art. No.: CD DOI: / CD pub2 16

17 12. Russ T, Morling J; Cholinesterase Inhibitors for Mild Cognitive Impairment. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 9. Art. No.: CD DOI: / CD pub2 13. Brillman J; Low-dose Aspirin and Dementia in Older Women. J Watch Neurology. December 11, Comment on: Kern S, Skoog I, Östling S et al; Does low-dose acetylsalicylic acid prevent cognitive decline in women with high cardiovascular risk? A 5- year follow-up of a non-demented population-based cohort of Swedish elderly women. BMJ open Oct 3; 2:e Cherbuin N.; Higher dietary intakes of potassium, calcium and magnesium are associated with a reduced risk of developing vascular dementia. EBMH. May Comment on: Ozawa M, Ninomiya T, Ohara T et al; Self-reported dietary intake of potassium, calcium and magnesium and risk of dementia in the Japanese: the Hisayama study. J Am Geriatr Soc 2012;60: Vellas B, Coley N, Ousset PJ et al; Long-term use of standardized ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimer s disease (GuidAge): a randomized placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2012;11: Matthews B; Ginkgo Biloba: Not Useful for Alzheimer Prevention. J Watch Neurology. September 18, Comment on: Vellas B, Coley N, Ousset PJ et al; Long-term use of standardized ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimer s disease (GuidAge): a randomized placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2012;11: Anonymous. Malignes Neuroleptisches Syndrom Unter Donezepil (Aricept). Arzneitelegram 2013;44:3 17

18 Dermatomycosen Zoekdatum tot 1 september 2013 Nieuwe gegevens omtrent de aanpak van onychomycosen In een placebogecontroleerde dubbelblinde RCT werd de doeltreffendheid van een lokale behandeling op basis van ureum (20%), propyleenglycol (> 60%) en melkzuur (10%) (Naloc, niet als geneesmiddel vergund) onderzocht bij distale subunguale onychomycose 1. Na dagelijkse toepassing gedurende 24 weken waren er bij de matige onychomycosen (tot 50 % van de nagel is aangetast) significant meer mycologische genezingen in de groep behandeld met het product (27,2% vs 10,4%). Er was geen significant verschil meer bij de ernstigere onychomycosen (51 à 75% van de nagel is aangetast). Er werden geen veiligheidsproblemen opgemerkt tijdens de studie. Het eindpunt klinische genezing (negatieve mycosecultuur + klinisch normale nagel) werd niet onderzocht a. Directe vergelijkingen tussen dit type behandeling en lokale antimycotische behandelingen in lakvorm ontbreken. a. Van de 493 patiënten die in de studie waren geïncludeerd, kregen er 346 het actieve product en 147 placebo. Na het dagelijks aanbrengen van een occlusief verband gedurende 24 weken, gevolgd door een wash-out periode van 2 weken, waren er in de subgroep van patiënten met matige nagelaantasting (hoogstens 50% van het nageloppervlak aangetast door de infectie) significant meer mycologische genezingen (primair eindpunt) in de interventiegroep dan in de interventiegroep (27,2% in de interventiegroep genezen vs 10,4% in de controlegroep; p=0,0012). In de subgroep van patiënten met ernstigere nagelaantasting (51 tot 75% van het nageloppervlak aangetast door de infectie) was het verschil niet meer statistisch significant (19,1% in de interventiegroep genezen vs 7,0% in de controlegroep). Meer patiënten in de interventiegroep ondervonden een verbetering van hun toestand vanaf de 2 de week (p=0,0148) 1. Referenties : 1. Möck A. Hilft naloc gegen nagelpilz? Arznei-Telegram 2013;44:46. Comment on Emtestam L., Kaaman T, Rensfeldt K. Treatment of distal subungual onychomycosis with a topical preparation of urea, propylene glycol and lactic acid: results of a 24-week, double-blind, placebo-controlled study. Mycoses 2012;55:

19 Type 2-diabetes Zoekdatum tot 1 september 2013 Nieuwe gegevens over de therapeutische doeleinden De nieuwe aanbevelingen van de American Diabetes Association en de European Association for the Study of Diabetes, waarin het belang van individualisering van de glykemische streefwaarde wordt beklemtoond, volgen op de publicatie van een aantal studies waarbij een strikte controle van de glykemie geen verbetering, maar eerder een verslechtering van de patiëntengerelateerde eindpunten toonde 1. Bij ouderen en diabetici met comorbiditeit wordt een minder strikte HbA1cstreefwaarde voorgesteld. Deze varieert volgens de klinische situatie van de patiënt van < 7,5 tot < 8,5 % 2. Nieuwe gegevens over de aanpak van diabetes Een Cochrane-review onderzocht zelfmanagementmethodes bij diabetes, gebaseerd op computerprogramma s bij patiënten met type 2-diabetes 3. De analyse toonde een bescheiden gunstig effect op de glykemiecontrole maar geen bewijs van doeltreffendheid op andere biologische parameters of op cognitieve, emotionele of gedragsparameters. Eindpunten met betrekking tot complicaties van diabetes werden niet geëvalueerd. Nieuwe gegevens over de niet-medicamenteuze behandeling van type 2-diabetes In 3 publicaties werd het effect van een leefstijlinterventie onderzocht, waarvan twee publicaties met harde eindpunten. De eerste publicatie presenteert de resultaten van een prospectieve studie en een meta-analyse van prospectieve studies 4. De publicatie had als doel het effect van fysieke activiteit op de mortaliteit bij diabetici (type 1 en type 2-diabetes) te onderzoeken. Fysieke activiteit, zelfs indien matig, ging gepaard met een ongeveer driemaal geringer risico van vroegtijdig overlijden a. De tweede publicatie presenteert de analyse van de langetermijnopvolging van de Look AHEADstudie 5. In deze studie werden de cardiovasculaire effecten van een intensieve leefstijlinterventie om gewichtsverlies te bekomen, vergeleken met conventionele zorgverstrekking bij type 2- diabetici met overgewicht of obesitas. Na een follow-up van 9,6 jaar (mediaan) werd geen effect aangetoond op het cardiovasculaire risico b. Eén van de mogelijke verklaringen voor dit resultaat is dat de patiënten die de intensieve behandeling kregen, hun cardiovasculaire risicofactoren zagen afnemen in de periode van follow-up, waardoor ze mogelijk hun cardioprotectieve medicatie (ACE-inhibitoren, statines, metformine) stopgezet hebben. Deze hypothese zou de afname van het verschil tussen de twee groepen in termen van cardiovasculaire events kunnen verklaren 6. Ten slotte werd in een kleine RCT 7 bij patiënten met type 2-diabetes de invloed van een dieet op basis van voedingsmiddelen met lage glykemische index (groenten en peulvruchten) vergeleken met een dieet rijk aan niet-oplosbare voedingsvezels (volle tarwe),. De resultaten tonen een betere glykemiecontrole en een reductie van de cardiovasculaire risicoscore met het dieet op basis van voedingsmiddelen met lage glykemische index c. 19

20 In twee publicaties werd het effect van bariatrische chirurgie onderzocht. Een kleine RCT 8 vergeleek het effect van een bypass gecombineerd met een intensieve leefstijlinterventie, met enkel een intensieve leefstijlinterventie, dit bij diabetici wiens obesitas onvoldoende onder controle was. Na 12 maanden waren er significant meer patiënten die de therapeutische streefwaarden bereikten (HbA1c, LDL en bloeddruk ) in de groep die een ingreep onderging, maar er waren meer complicaties d. In een overzichtsartikel van RCT s 9 werd het effect van bariatrische chirurgie op gewichtsverlies en glykemiecontrole geëvalueerd bij volwassen diabetici met niet-morbide obesitas (BMI 30-35). Uit de resultaten blijkt een beter gewichtsverlies op korte termijn en een betere glykemiecontrole in de groep die een ingreep onderging. Langetermijngegevens, vooral wat betreft complicaties bij dit type chirurgie, ontbreken echter e. a. In de EPIC-cohortstudie werd bij patiënten die diabetes hadden bij aanvang van de studie, het verband tussen fysieke activiteit en mortaliteit onderzocht. Er waren geen gegevens beschikbaar die toelieten type 1- van type 2-diabetes te onderscheiden. In deze cohortstudie werd, in vergelijking met inactieve personen, het laagste risico van mortaliteit gezien bij de personen met matige fysieke activiteit (HR 0,62 (95 %-BI 0,49 tot 0,78) voor totale mortaliteit: HR 0,51 (95 %-BI 0,32 tot 0,81) voor cardiovasculaire mortaliteit). In de meta-analyse werden 5 studies gepoold volgens het random effects model, en werd de mortaliteit vergeleken tussen de groepen met geringe fysieke activiteit en deze met hoge fysieke activiteit. De hazard ratio voor de totale mortaliteit bedroeg 0,60 (95 %-BI 0,49 tot 0,73) 4. b. Het betreft een multicentrische, gerandomiseerde, gecontroleerde, niet-blinde studie, uitgevoerd in de Verenigde Staten bij patiënten met type 2-diabetes en overgewicht of obesitas (gem. leeftijd 59 jaar, gem. diabetesduur 5 jaar, gem. gewicht 101 kg, gem. BMI 36 en gem. geglycosyleerde hemoglobine 7,3 %) die ofwel een intensieve interventie ondergingen om gewichtsverlies te bekomen, ofwel gangbare zorg kregen. De interventiegroep kreeg in de eerste 6 maanden wekelijks adviezen over voeding en fysieke activiteit (in groep en individueel), gevolgd door een maandelijks contact in de follow-up periode van vier jaar. Het doel was een verlies van 10 % van het lichaamsgewicht. De controlegroep kreeg 3 groepssessies per jaar gedurende 4 jaar. Tijdens de 10 jaar durende follow-up trad het primaire samengestelde eindpunt (cardiovasculair overlijden, eerste niet-fataal myocardinfarct, CVA of ziekenhuisopname omwille van angor) even frequent op in de twee groepen (ongeveer 2 events per 100 patiëntjaren) 5. c. 121 patiënten met type 2-diabetes werden gerandomiseerd en kregen gedurende 3 maanden ofwel een dieet op basis van groenten met lage glykemische index (ze werden aangemoedigd om hun groenteverbruik met minstens één portie per dag te verhogen), ofwel het advies om hun verbruik van niet-oplosbare vezels (volle granen) te verhogen. Het primaire eindpunt was verandering in geglycosyleerde hemoglobinegehalte ; het secundaire eindpunt was cardiovasculaire risicoscore. Beide types dieet leidden tot een daling van het HbA1C, maar het dieet op basis van groenten met lage glykemische index gaf een extra daling van het HbA1c van 0,2 % (RR -0,2%; 95%-BI -0,3 tot -0,1%; p<0,001). De reductie van de cardiovasculaire risicoscore was eveneens groter in de groep die een dieet volgde op basis van groenten met lage glykemische index (RR -0,8%; 95%-BI -1,4 à -0,3%;p=0,003) 7. d. Niet-blinde RCT bij 120 obese patiënten (BMI tussen 30 en 39,9) met onvoldoende gecontroleerde diabetes gedurende minimum 6 maanden (HbA1c 8% of meer). Alle patiënten volgden het medische behandelingsprotocol en een intensieve leefstijlinterventie, en 60 patiënten werden at random toegewezen aan een roux-en-y. gastric bypass. De studie duurde één jaar. Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt: HbA1c < 7 %, LDL-cholesterol < 100 mg/dl en systolische bloeddruk < 130 mmhg. Dit criterium werd gezien bij 49 % (95 %-BI 36 tot 63 %) van de patiënten in de bypassgroep en bij 19 % (95 %-BI 10 tot 32 %) in de controlegroep. Het 20