Update Transparantiefiches Januari 2016

Transcriptie

1 Update Transparantiefiches Januari 2016 Inhoud ADHD... 2 Angst... 6 Benigne prostaathypertrofie...12 Dementie...13 Dermatomycose...22 Type 2-diabetes...23 Seizoensgebonden allergische rhinoconjunctivitis (hooikoorts)...32 Slapeloosheid...35 Urine-incontinentie...41 Vaginale fluor...42 Voorkamerfibrillatie

2 ADHD Zoekdatum tot 15 september 2015 Epidemiologie Is ADHD bij kinderen dezelfde aandoening als ADHD bij volwassenen 1? In een 40 jaar durende cohortstudie bij deelnemers in Nieuw Zeeland voldeed 95% van de deelnemers die als kind de diagnose ADHD kregen, op volwassen leeftijd niet meer aan de diagnostische criteria van ADHD. Omgekeerd had slechts 10% volwassenen met een diagnose van adult ADHD een voorgeschiedenis van ADHD in de kindertijd. De diagnose adult ADHD werd even vaak bij vrouwen als bij mannen gesteld. Deze verrassende bevindingen dienen verder te worden onderzocht en kunnen nieuwe inzichten brengen over de etiologie en de aanpak van ADHD op volwassen leeftijd 1, 2. a. Deze prospectieve Nieuw-Zeelandse longitudinale cohortstudie volgde personen vanaf de geboorte tot de leeftijd van 38 jaar. De prevalentie van ADHD in de kindertijd bedroeg 6% (61 kinderen waarvan 79% jongens); de prevalentie op volwassen leeftijd bedroeg 3% (61% mannen). In tegenstelling tot de verwachting was er nauwelijks overlap: slechts 5% van de personen met ADHD in de kindertijd beantwoordde aan de diagnose als volwassene (3 van de 61 kinderen met ADHD). Omgekeerd had 90% van de volwassenen met ADHD geen voorgeschiedenis van ADHD in de kindertijd. Volwassenen met ADHD vertoonden geen afwijkingen op neurocognitieve tests als kind of als volwassene, wat wel het geval was voor kinderen met ADHD. Bij 48% van de volwassenen met ADHD was sprake van middelenafhankelijkheid, 70% had tussen de leeftijd van 21 en 28 jaar reeds contact gezocht met een hulpverlener voor mentale gezondheidsproblemen en 48% nam in diezelfde leeftijdsperiode medicatie voor psychische problemen (angst, depressie, ) 1. Een nationale Deense cohortstudie bij mensen tot 32 jaar stelt vast dat ADHD geassocieerd is met een verhoogde mortaliteit (RR=2,07). De mortaliteit is het hoogst wanneer de diagnose gesteld werd op volwassen leeftijd en wanneer de ADHD geassocieerd is met oppositioneelopstandige gedragsstoornis, gedragsstoornis of middelenmisbruik. Ongevallen zijn de voornaamste oorzaak van overlijden. Deze studie heeft als beperkingen het niet includeren van patiënten die in privé-praktijken werden opgevolgd, het niet corrigeren voor alle psychiatrische comorbiditeit en mogelijke onderdiagnosticering van de met ADHD-geassocieerde aandoeningen. Een causaal verband kan niet bewezen worden uit een observationele studie 3-5. Niet-medicamenteuze behandeling Bij kinderen met ADHD en slaapproblemen heeft een kortdurende gedragsinterventie gericht op de slaapproblemen na drie maanden een beperkt tot matig effect op de ADHD-symptomen (primaire uitkomst), op de slaap, op het dagelijks functioneren en op de levenskwaliteit van het kind a. Het effect is na zes maanden nog steeds aanwezig. Het feit dat de ouders op de hoogte waren van de interventie kan de resultaten vertekend hebben, evenals de mogelijkheid dat deelname aan de studie gebeurde door gemotiveerde families 6. a. 224 kinderen (5 tot 12 jaar) met ADHD en matige tot ernstige slaapproblemen werden gerandomiseerd over een gedragsinterventie of gangbare zorg. De meeste kinderen (88%) namen ADHD-medicatie. De interventie bestond uit twee consultaties (met o.a. slaapeducatie en het opstellen van een behavioural sleep management plan op maat van het kind) en een eenmalige telefonische opvolging, telkens met een interval van 14 dagen. 2

3 De ernst van de ADHD-symptomen was de primaire studieuitkomst. Na 3 maanden en na 6 maanden waren de symptomen sterker verminderd in de interventiegroep dan in de controlegroep volgens het oordeel van de ouders (parent ADHD rating scale adjusted mean difference na 3 maanden -2,9; 95%-BI -5,5 tot -0,3; effect size -0,3; adjusted mean difference na 6 maanden -3,7; 95%-BI -6,1 tot -1,2; effect size -0,4) maar niet volgens het oordeel van de leraar. Kinderen in de interventiegroep hadden volgens hun ouders een lager risico van slaapproblemen dan kinderen in de controlegroep na 3 maanden (30% versus 56%; adjusted OR 0,30; 95%-BI 0,16 tot 0,59). Na 6 maanden was het verschil tussen beide groepen randsignificant (34% versus 46%; adjusted OR 0,58; 95%-BI 0,32 tot 1,0). De totale score van slaapmoeilijkheden op de Child sleep habits questionnaire was lager in de interventiegroep dan in de controlegroep na 3 maanden (ES -0,8) en na zes maanden (ES -0,6).Ook rapporteerden de ouders een vermindering van gedragsproblemen (ES -0,5 na 3 maanden en -0,4 na 6 maanden) en een verbetering van de levenskwaliteit van het kind (ES 0,7 en 0,4) en het dagelijks functioneren (ES -0,6 en -0,4). Leraars rapporteerden een sterkere vermindering van gedragsproblemen in de interventiegroep vergeleken met de controlegroep, zowel na 3 als na 6 maanden (ES -0,3 en -0,3). Medicamenteuze behandeling Atomoxetine is werkzamer dan placebo in de behandeling van ADHD bij kinderen en adolescenten. Dit wordt bevestigd door een meta-analyse van 25 kortdurende RCT s met in totaal deelnemers a, 7. Bij 40% van de patiënten blijven er echter belangrijke residuele ADHD-symptomen bestaan. Ongewenste psychiatrische effecten zijn frequent. Vergelijkende studies tussen atomoxetine en methylfenidaat zijn schaars en niet eenduidig 7, 8. Om de plaats van atomoxetine in de behandeling van ADHD te bepalen, is meer vergelijkend onderzoek met andere centrale stimulantia, bv. methylfenidaat, nodig, en studies van langere duur. Daarnaast zou het nuttig zijn om de subgroep van patiënten die weinig antwoord vertonen op atomoxetine, verder te identificeren en te achterhalen wat het effect is van atomoxetine bij patiënten die geen verbetering ervaren met methylfenidaat 8. a. Een meta-analyse includeert 25 dubbelblinde RCT s die atomoxetine vergeleken met placebo bij in totaal kinderen en adolescenten, met of zonder comorbiditeit (oppositioneel-opstandige gedragsstoornis, gedragsstoornis, angst en depressie). De studies waren van korte duur (4-18 weken). Atomoxetine was werkzamer dan placebo in het verminderen van de ADHD-symptomen (effect size -0,64; 95%-BI -0,56 tot -0,71, een matig effect). Zowel de symptomen van hyperactiviteit-impulsiviteit (ES -0,67; 95%-BI -0,81 tot -0,53) als de symptomen van aandachtstekort (ES -0,59; 95%-BI 0,67 tot -0,51, een matig effect) waren verminderd tegenover placebo. Een gunstige respons op atomoxetine (gedefinieerd als een verbetering van de ADHD-symptomen 40%) zag men bij 44,4% in de atomoxetinegroep versus bij 21,4% in de placebogroep (NNT=4). Een lage tot geen respons (gedefinieerd als een verbetering < 25%) zag men bij 39,9% in de atomoxetinegroep versus bij 65,9% in de placebogroep. De symptomen van oppositioneel-opstandige gedragsstoornis verminderden eveneens met atomoxetine (ES -0,33; 95%-BI -0,43 tot -0,24, een klein effect). In de atomoxetinegroep stopte men vaker met de behandeling omwille van ongewenste effecten (RR 1,89; 95%-BI 1,08 tot 3,31; NNH=50). Psychiatrische ongewenste effecten kwamen vaker voor met atomoxetine (21,5% versus 7,4%, NNH=7). Ernstige ongewenste effecten (1,5% versus 1,0%), agressie (7,5% versus 6,0%) en suïcidale gedachten (1,3% versus 0,9%) waren niet statistisch significant verschillend van placebo. Gastro-intestinale ongewenste effecten en effecten op het centraal zenuwstelsel, anorexie en vermoeidheid kwamen vaker voor met atomoxetine 7. Een Cochrane Review over de werkzaamheid en veiligheid van tricyclische antidepressiva (TCA) bij kinderen en adolescenten met ADHD, vond evidentie voor een positief effect op de 3

4 ADHD symptomen, maar de evidentie was van lage kwaliteit 9. Ernstige ongewenste effecten werden in de beschikbare studies niet vastgesteld. Er was een hoger risico van verminderde eetlust met desipramine en gewichtstoename met nortriptyline. TCA s resulteerden ook in een lichte verhoging van de diastolische bloeddruk en de hartslag a. a. De Cochrane Review includeerde 6 RCT s (n=216) die allemaal uitgevoerd werden in de VS en met een studieduur van 2 tot 6 weken. De onderzochte TCA waren desipramine, nortriptyline en clomipramine. Desipramine: statistisch significant effect op de ADHD-symptomen volgens een symptoomschaal ingevuld door de ouders (2 studies, n=99, SMD= -1,42; 95%-BI -1,99 tot -0,85), volgens een symptoomschaal ingevuld door de leerkracht (2 studies, n=89, SMD=-0,97; 95%-BI -1,66 tot - 0,28) en volgens het globaal oordeel van de onderzoeker (2 studies, n= 103, OR=26,41; 95%-BI 7,41 tot 94,18). Nortriptyline: statistisch significant effect op de ADHD-symptomen volgens het globaal oordeel van de onderzoeker (1 studie, n=22, OR= 7,88; 95%-BI 1,10 tot 56,12). Clomipramine: statistisch significant effect op de ADHD-symptomen volgens een symptoomschaal ingevuld door de leerkracht (1 studie, n=24, grafische weergave resultaten) Er was een lichte maar statistisch significante toename van de diastolische bloeddruk en hartslag voor beide TCA s (geen cijfers). Een Cochrane Review over de werkzaamheid en veiligheid van methylfenidaat met onmiddellijke vrijstelling bij volwassenen met ADHD kon enkel studies van korte duur (maximaal 7 weken) includeren a, 10. Methylfenidaat met onmiddellijke vrijstelling vermindert matig de kernsymptomen en verbetert de globale toestand bij volwassenen met ADHD. Het is onduidelijk of er een invloed is op symptomen van angst of depressie, aangezien de resultaten tegenstrijdig zijn. Het belangrijkste ongewenste effect is een verminderde eetlust, soms met gewichtsverlies. Er werden geen ernstige ongewenste effecten vastgesteld, maar gezien de korte duur van de studies is voorzichtigheid aangewezen, omdat de duur van ADHD behandeling bij volwassenen niet vast staat. a. Deze Cochrane Review vond 11 RCT s met in totaal 474 volwassenen met ADHD waarin methylfenidaat met onmiddellijke vrijstelling vergeleken werd met placebo. De studieduur bedroeg 2 tot 7 weken. Methylfenidaat met onmiddellijke vrijstelling verminderde matig de symptomen van hyperactiviteit in vergelijking met placebo (gestandardiseerd gemiddeld verschil -0,60; 95%-BI - 1,11 tot -0,09). Ook impulsiviteit (SMD -0,62; 95%-BI 1,08 tot -0,17) en onoplettendheid (SMD - 0,66; 95%-BI -1,02 tot -0,30) verminderden matig met methylfenidaat met onmiddellijke vrijstelling. Subgroepanalyses konden niet aantonen dat een hoge dosis geassocieerd zou zijn met een betere werkzaamheid. Het meest frequente ongewenste effect was een verminderde eetlust, variërend van 22% tot 41% met actieve behandeling versus van 4% tot 19% met placebo. Gewichtsverlies (gerapporteerd in 3 studies) schommelde tussen -1,1 kg en -1,7 kg na 3 weken en -2,4 kg na 6 weken. Vijf studies rapporteerden een stijging van de bloeddruk of een verhoogde hartfrequentie. De klinische impact hiervan werd als laag beschouwd door de auteurs van de meta-analyse. De nieuwe NHG-richtlijn over ADHD bij kinderen geeft aan huisartsen handvatten voor het herkennen van gedrag dat past bij ADHD, het in kaart brengen van de ernst van de gedragsproblematiek, het opstarten en opvolgen van de behandeling en verwijzing 11. Niet-gerandomiseerd onderzoek suggereert een beschermend effect van ADHD-medicatie op traumata. Volgens een cohortstudie in Hong Kong vermindert het gebruik van methylfenidaat bij kinderen en adolescenten het risico van een trauma-gerelateerde spoedopname (n=4.934) 12, 13. De daling 4

5 is het meest uitgesproken bij adolescenten vanaf 16 jaar en wordt zowel bij meisjes als bij jongens vastgesteld. Volgens een longitudinale studie bij Zweedse volwassenen met een diagnose van ADHD vermindert het gebruik van ADHD-medicatie (methylfenidaat, amfetamine, dexafetamine, of atomoxetine) het risico op een ernstig verkeersongeval bij mannen maar niet bij vrouwen 14. Het risico op vertekening door confounding kan in dit type studies niet uitgesloten worden ( bv. zijn diegenen die medicatie nemen wel vergelijkbaar met wie geen medicatie neemt). Ongewenste effecten Het uitlokken of verergeren van tics wordt als mogelijk ongewenst effect beschreven bij ADHD medicatie. Een meta-analyse van placebogecontroleerde RCT s kan geen toename in tics aantonen bij kinderen met ADHD die behandeld worden met stimulantia a,15. Deze bevindingen zijn belangrijk voor de praktijk, omdat één op vijf kinderen met ADHD ook last hebben van tics. Een dosis amfetamine die boven de therapeutische dosis ligt, kan wel gepaard gaan met een toename van tics. De langetermijneffecten van stimulantia op tics zijn niet gekend. a. De meta-analyse includeerde 22 dubbelblinde, placebogecontroleerde RCTS bij kinderen (<18j). Bij 5,7% van de kinderen die stimulantia namen, traden voor het eerst tics op of verergerden reeds aanwezige tics, versus bij 6,5% in de placebogroep (RR=0,99). Er was geen verband tussen het optreden of verergeren van tics enerzijds en de dosis, de werkingsduur, de behandelingsduur en de leeftijd van het kind anderzijds. Referenties 1. Moffitt TE, Houts R, Asherson P, et al. Is Adult ADHD a Childhood-Onset Neurodevelopmental Disorder? Evidence From a Four-Decade Longitudinal Cohort Study. Am J Psychiatry 2015:appiajp , May 22. DOI: /appi.ajp Yager J. How related are adult and childhood ADHD. NEJM Journal Watch 2015, May 22. Comment on: Moffitt TE, Houts R, Asherson P, et al. Is Adult ADHD a Childhood- Onset Neurodevelopmental Disorder? Evidence From a Four-Decade Longitudinal Cohort Study. Am J Psychiatry 2015:appiajp , May 22. DOI: /appi.ajp Dalsgaard S, Østergaard SD, Leckman JF, et al. Mortality in children, adolescents, and adults with attention deficit hyperactivity disorder: a nationwide cohort study. The Lancet 2015;385: DOI: /s (14) Faraone SV. Attention deficit hyperactivity disorder and premature death. The Lancet 2015;385: DOI: /s (14) NICE. Mortality in people with attention deficit hyperactivity disorder. NICE Eyes on Evidence 2015, September. 6. Hiscock H, Sciberras E, Mensah F, et al. Impact of a behavioural sleep intervention on symptoms and sleep in children with attention deficit hyperactivity disorder, and parental mental health: randomised controlled trial. BMJ 2015;350:h68. DOI: /bmj.h Schwartz S, Correll CU. Efficacy and safety of atomoxetine in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: results from a comprehensive meta-analysis and metaregression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2014;53:174-87, Feb. DOI: /j.jaac Ghuman JK, Hutchison SL. Atomoxetine is a second-line medication treatment option for ADHD. Evid Based Ment Health 2014;17:108, Nov. Comment on: Schwartz S, Correll CU. Efficacy and safety of atomoxetine in children and adolescents with attentiondeficit/hyperactivity disorder: results from a comprehensive meta-analysis and metaregression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2014;53:174-87, Feb. DOI: /j.jaac , DOI: /eb

6 9. Otasowie J, Castells X, Ehimare UP, et al. Tricyclic antidepressants for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2014;9:CD DOI: / CD pub Epstein T, Patsopoulos NA, Weiser M. Immediate-release methylphenidate for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in adults. Cochrane Database Syst Rev 2014;9:CD DOI: / CD pub Stijntjes F, Hassink-Franke L, Kruishoop A, et al. NHG-Standaard ADHD bij kinderen. NHG Geller B. ADHD treatment and risk for trauma. NEJM Journal Watch 2015, January 9. Comment on: Man KK, Chan EW, Coghill D, et al. Methylphenidate and the risk of trauma. Pediatrics 2015;135:40-8, Jan. DOI: /peds Man KK, Chan EW, Coghill D, et al. Methylphenidate and the risk of trauma. Pediatrics 2015;135:40-8, Jan. DOI: /peds Winston FK, Romer D. Medication reduces crash risk among men with ADHD. Evid Based Ment Health 2014;17:102, Nov. Comment on: Chang Z, Lichtenstein P, D Onofrio BM, et al. Serious transport accidents in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder and the effect of medication: a population-based study. JAMA Psychiatry 2014;71:319 25, DOI: /eb Geller B. Stimulants do not increase tic risk. NEJM J Watch 2015, July 21. Comment on: Cohen SC et al. Meta-analysis: risk of tics associated with psychostimulant use in randomized, placebo-controlled trials. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2015;Jun 30 [e-pub]. Angst Zoekdatum tot 1 juli 2015 Algemeen Niet-medicamenteuze behandeling In een update van een Cochrane review over de werkzaamheid van cognitieve gedragstherapie bij angststoornissen konden geen nieuwe studies geïncludeerd worden 1. Groepstherapie, gebaseerd op mindfulness (8 wekelijkse sessies van 2 uur en gegeven door een getrainde hulpverlener), is volgens een RCT (n=215) van 8 weken bij patiënten met een diagnose van angst, depressie, stress of aanpassingsstoornis even werkzaam als gangbare zorg (meestal individuele gedragstherapie) in de eerste lijn 2, 3. Beperkingen van de studie zijn de korte opvolgingsduur en het gebrek aan cijfers over het aantal patiënten met respons en remissie. De uitval lag hoger in de interventiegroep (17,8%) dan in de controlegroep (9,5%). Online cognitieve gedragstherapie met begeleiding door een therapeut is volgens een Cochrane review werkzaam op korte termijn bij angststoornissen, en geeft een resultaat vergelijkbaar met face to face cognitieve gedragstherapie a, 4. Er is nood aan onderzoek over de werkzaamheid in een real world setting en over de eventuele risico s van online therapie. a. De overwegend Zweedse studies includeerden personen (gemiddelde leeftijd 37 jaar, 67% vrouwen) met een angststoornis volgens DSM of ICD criteria, hoofdzakelijk gerekruteerd via advertenties of een website. De RR bedroeg 4,18 (95%-BI 2,42 tot 7,22, 9 studies, n=644) voor de uitkomst klinisch relevante verbetering van de angst aan het einde van de behandeling in 6

7 vergelijking met de controlegroep (wachtlijst, aandacht, informatie of online discussiegroep) en toonde geen verschil met face to face cognitieve gedragstherapie ( RR 1,09 ; 95%-BI 0,89 tot 1,34, 4 studies, n=365) (moderate quality of evidence). Medicamenteuze behandeling Een meta-analyse vergeleek de gegevens over de werkzaamheid van antidepressiva bij angststoornissen volgens registratiedossiers ingediend bij de Amerikaanse Food and Drug Administration met deze gevonden in wetenschappelijke publicaties 5. Hieruit bleek dat het effect van antidepressiva bij angststoornissen in de gepubliceerde literatuur overdreven positief voorgesteld wordt als gevolg van publicatiebias, het niet rapporteren van negatieve resultaten en het onterecht trekken van positieve conclusies op basis van niet statistisch significante resultaten a, 5, 6. a. De onderzochte antidepressiva waren paroxetine, sertraline, fluoxetine, fluvoxamine, escitalopram, venlafaxine en duloxetine. De onderzochte angststoornissen waren veralgemeende angststoornis, paniekstoornis, sociale fobie, obsessief-compulsieve stoornis en post-traumatische stress stoornis. Studies die een positieve beoordeling kregen van de FDA, hadden vijf keer meer kans om gepubliceerd te worden dan studies die geen positieve beoordeling kregen (RR=5,20, 95%-BI 1,87 tot 14,45). Een meta-analyse van de gepubliceerde gegevens leverde een iets grotere effect size op dan een meta-analyse van de FDA gegevens (alle angststoornissen samen ES 0,38 vs 0,33; veralgemeende angststoornis ES 0,34 vs 0,32; sociale fobie 0,43 vs 0,39; paniekstoornis 0,33 vs 0,28), maar de verschillen waren niet statistisch significant vanwege het kleine aantal studies. Bij 3 van de 16 studies (19%) die geen positieve beoordeling kregen van de FDA, werden enkel de positieve studieresultaten voorgesteld ( outcome reporting bias ) in de wetenschappelijke publicatie (onderzochte producten sertraline en paroxetine). Bij 3 van de 16 studies die geen positieve beoordeling kregen van de FDA (19%) concludeerden de auteurs dat de studie positief was ( spin ) ondanks de afwezigheid van statistisch significante resultaten voor het primair eindpunt (onderzochte producten sertraline, fluoxetine en venlafaxine). In een artikel van La Revue Prescrire wordt ingegaan op de ongewenste effecten van hydroxyzine, met name slaperigheid overdag, evenwichtsstoornissen en overgevoeligheidsreacties zoals het Stevens-Johnson en het Lyell syndroom, angio-oedeem en bronchospasmen. Verlenging van het QT interval met soms fatale torsades de pointes werd eveneens gerapporteerd 7. Hydroxyzine is bijgevolg geen alternatief in de behandeling van angststoornissen. Quetiapine is niet geregistreerd voor angststoornissen, maar volgens Australisch onderzoek wordt dit antipsychoticum steeds vaker off label gebruikt ondanks het beperkte bewijs van de werkzaamheid in deze indicatie. In Australië is het een van de meest voorkomende geneesmiddelen bij overdosis. Quetiapine geeft een verhoogd risico van gewichtstoename, metabolische complicaties en plotse cardiale dood 8. Veralgemeende angststoornis Natuurlijk verloop Veralgemeende angststoornis kan volgens een prospectieve studie in Frankrijk bij ouderen nog op latere leeftijd ontstaan 9. In de loop van 12 jaar ontwikkelde 8,4% van de 65-plussers een veralgemeende angststoornis; in vier op vijf gevallen ging het over een eerste episode. 7

8 Niet-medicamenteuze behandeling Online cognitieve gedragstherapie met begeleiding door een therapeut is volgens gerandomiseerd onderzoek werkzaam op korte termijn (low quality of evidence) 10. Er is nood aan meer studies die het effect van online therapie op lange termijn en de eventuele risico s onderzoeken. Medicamenteuze behandeling Na de publicatie van een Cochrane review over het effect van antidepressiva bij veralgemeende angststoornis 11 (zie Transparantiefiche Angststoornissen) zijn nog diverse onderzoeken gepubliceerd. Doorgaans werd primair de afname van de ernst van de symptomen onderzocht, gemeten als gemiddelde afname van de score op de Hamilton-angstschaal. Het waren kortdurende onderzoeken die meestal zes tot tien weken duurden. De resultaten van deze onderzoeken toonden dat een SSRI of een ander middel een significant grotere afname gaf van de score op de Hamilton-angstschaal dan placebo. Het gemiddelde verschil in afname van de angstscore tussen antidepressiva en placebo was vaak ongeveer twee tot vier punten op een schaal van 56 punten). De klinische relevantie van dit verschil is niet duidelijk. Opgemerkt dient te worden dat vaak sprake was van een aanzienlijke placeborespons, namelijk een afname op de Hamilton-angstschaal van ongeveer tien punten ten opzichte van de uitgangswaarden in de placebogroepen. De meeste onderzoeken waren zo opgezet dat het was toegestaan om de dosering van het antidepressivum aan te passen op basis van het klinische effect. Voorts werden in een aantal onderzoeken patiënten met een te grote placeborespons uitgesloten. De resultaten werden nogal eens geanalyseerd volgens de Last Observation Carried Forward (LOCF)-methode, hetgeen niet de meest geschikte methode is als er veel uitvallers zijn. Al deze methodologische beperkingen kunnen de uitkomsten gunstiger hebben doen uitvallen dan ze in werkelijkheid waren 12. Onderling is de werkzaamheid niet altijd getoetst, maar over het algemeen hadden de onderzochte antidepressiva een vergelijkbare werkzaamheid. Een nieuwe niet-geblindeerde studie vindt een preventief effect van venlafaxine op herval bij veralgemeende angststoornis, in tegenstelling tot de negatieve studie die vermeld werd in de Transparantiefiche a,12. a. 268 patiënten werden ingesloten in de niet-geblindeerde onderzoeksfase waarin de optimale dosering van venlafaxine werd bereikt; 136 patiënten (50,7%) werden vervolgens gerandomiseerd naar een gecontinueerde behandeling of placebo. Na zes maanden was het hervalpercentage significant hoger in de placebogroep (53,7% vs. 9,8%). Een overzichtsartikel in Geneesmiddelenbulletin vermeldt nieuwe gegevens over de werkzaamheid van pregabaline. Er was sprake van een aanzienlijk placebo-effect in de afzonderlijke onderzoeken. Men kan zich afvragen of de vastgestelde extra scorevermindering van ongeveer drie punten (op een schaal van 56 punten) in vergelijking met placebo klinisch relevant is. Het enkel analyseren van de uitkomsten van patiënten die de hoogste dosering kregen, zal waarschijnlijk het effect hebben overschat 12. a. In 2011 is een meta-analyse van zeven onderzoeken (n=2.413) gepubliceerd waarin de werkzaamheid van pregabaline bij volwassenen met een gegeneraliseerde angststoornis werd onderzocht ongeacht de voorgaande behandeling 12. De onderzoeksduur varieerde van vier tot acht weken.. Primair eindpunt was de scorevermindering op de Hamilton-angstschaal. Voor de analyse werden alleen de gegevens van patiënten gebruikt die de hoogste dosering kregen (n=1.352). De resultaten toonden dat de effectgrootte 0,36 (0,27-0,47) was, met andere woorden een gering tot matig effect. In de afzonderlijke onderzoeken leidde een behandeling met pregabaline tot een afname van de uitgangsscore van minimaal 11,8 tot maximaal 14,5 punten, bij het gebruik van placebo was dit 8,4 tot 11,7 punten. 8

9 Toevoeging van pregabaline aan een behandeling met antidepressiva die onvoldoende werkzaam is, levert statistisch significante winst op, maar het verschil van 1,2 punten (op een schaal van 56 punten) in vergelijking met placebo is waarschijnlijk niet klinisch relevant 12. a. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek uit 2012 werd pregabaline vergeleken met placebo bij patiënten bij wie een behandeling met een antidepressivum onvoldoende of niet werkzaam was. 744 patiënten werden eerst op niet-geblindeerde wijze behandeld met escitalopram, paroxetine of venlafaxine, waarbij de optimale dosis werd vastgesteld. 356 patiënten (gem. 44 jr.) bij wie de behandeling onvoldoende werkzaam was (<50% verbetering op Hamilton-angstscore, totale score 16 pt.) kregen aanvullend een behandeling met pregabaline of placebo. De Hamilton-angstscore was na acht weken significant meer afgenomen in de pregabaline- dan in de placebogroep (7,6 vs. 6,4 pt., verschil 1,2 pt.). In 2012 verscheen een meta-analyse van placebogecontroleerde onderzoeken waarin de bijwerkingen van pregabaline bij verschillende aandoeningen zijn geanalyseerd 12. In totaal werden vier onderzoeken ingesloten waarin pregabaline werd toegepast bij patiënten met een veralgemeende angststoornis, één onderzoek bij patiënten met een sociale angststoornis en 17 onderzoeken bij patiënten met epilepsie, fibromyalgie of neuropathische pijn. Bijwerkingen die in de vijf onderzoeken met angststoornissen waren genoemd, zijn duizeligheid (7,7%), coördinatiestoornis (0,7%), wazig zien (3,3%), somnolentie (10,2%), abnormale gedachten (3,5%), droge mond (5,4%), en obstipatie (3,4%). Voorts wordt pregabaline in verband gebracht met gewichtstoename 13, cardiale ongewenste effecten, verslaving en misbruik 12. Specifieke fobie Niet-medicamenteuze behandeling In de NICE-richtlijn is een systematische review uitgevoerd over het effect van computerised cognitive behavioural therapy (CCBT) bij specifieke fobie 14. De auteurs vinden alleen studies over spinnenfobie, die een klein aantal patiënten includeren en een hoog risico van bias vertonen. Op basis van de beschikbare evidentie kunnen ze CCBT niet aanbevelen bij specifieke fobie. Sociale fobie Niet-medicamenteuze behandeling Online cognitieve gedragstherapie met begeleiding door een therapeut is volgens gerandomiseerd onderzoek werkzaam op korte termijn (moderate quality of evidence) 10. Nieuwe studies over online aandachtstraining kunnen de positieve resultaten van een kleine studie vermeld in de Transparantiefiche niet bevestigen (KCE). Er is nood aan meer studies die het effect van online therapie op lange termijn en de eventuele risico s onderzoeken. Volgens een netwerk meta-analyse vertoonden de meeste psychotherapieën bij sociale fobie een beter resultaat in vergelijking met een wachtlijst op korte termijn (gemiddeld 12 weken), maar 9

10 alleen individuele cognitieve gedragstherapie scoorde beter dan placebotherapie (uitsluitend gebaseerd op indirecte vergelijking) en een placebo pil a, 15, 16. a. Individuele cognitieve gedragstherapie was werkzamer dan placebo psychotherapie (SMD= -0,56; 95%-CrI -1,00 tot -0,11) en werkzamer dan een placebo pil (SMD= -0,72; 95% CrI -1,13 tot - 0,30). Volgens een netwerk meta-analyse was individuele cognitieve gedragstherapie bij sociale fobie op korte termijn (gemiddeld 12 weken) superieur aan psychodynamische psychotherapie, interpersoonlijke psychotherapie, mindfulness-based en ondersteunende therapie 15, 16. a. Individuele cognitieve gedragstherapie vs psychodynamische psychotherapie: SMD=-0,56 (95%- CrI -1,03 tot -0,11). Individuele cognitieve gedragstherapie vs interpersoonlijke psychotherapie, mindfulness-based en ondersteunende therapie: SMD= -0,82 (95%-CrI -1,41 tot -0,24). Medicamenteuze behandeling Nieuwe meta-analyses bevestigen dat antidepressiva een klein tot matig effect hebben op de symptomen van sociale fobie a, 17. a. In een meta-analyse van 15 gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken (10-24 wk., gem. 13,3 wk.) werd de werkzaamheid van SSRI s bij de behandeling van sociale angststoornissen aangetoond 17. Onderzocht werden escitalopram (1 studies), fluoxetine (2 studies), fluvoxamine (3 studies), paroxetine (6 studies) en sertraline (4 studies) bij in totaal patiënten. Een groot deel van deze onderzoeken was ook ingesloten in de Cochrane review van Stein et al. (zie Transparantiefiche Angststoornissen). Er werden diverse uitkomstmaten berekend. Eén daarvan was de Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS) en de gemiddelde effectgrootte van alle middelen tezamen bedroeg 0,48 (0,39-0,57) (11 studies). In een andere meta-analyse werden gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken ingesloten waarin behalve de bovengenoemde middelen ook venlafaxine werd onderzocht (4 studies) 17. Alle antidepressiva waren statistisch significant werkzamer dan placebo. Volgens een netwerk meta-analyse zijn IMAO s (SMD= -0,53; 95% CrI -1,06 tot -0,01), SSRI s en SNRI s (SMD= -0,44; 95% CrI -0,67 tot -0,22) werkzamer dan placebo bij sociale angststoornis 15, 16. Volgens een netwerk meta-analyse is combinatietherapie bij sociale fobie op korte termijn (gemiddeld 12 weken) niet werkzamer dan therapie met enkel medicatie of psychotherapie 15, 16. Paniekstoornis Niet-medicamenteuze behandeling Online cognitieve gedragstherapie met begeleiding door een therapeut is volgens gerandomiseerd onderzoek werkzaam op korte termijn (low quality of evidence) 10. Er is nood aan meer studies die het effect van online therapie op lange termijn en de eventuele risico s onderzoeken. Een Cochrane review vond onvoldoende gegevens (2 RCT s bij in totaal 40 patiënten, slechts 1 RCT kon een statistisch significant verschil aantonen) om conclusies te trekken over de werkzaamheid van repetitieve transcraniale magnetische stimulatie bij paniekstoornis

11 Referenties 1. James AC, James G, Cowdrey FA, et al. Cognitive behavioural therapy for anxiety disorders in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2015;2:CD DOI: / CD pub4. 2. Roy-Byrne P. Mindfulness-based group therapy for depression and anxiety in primary care. NEJM Journal Watch 2014, December 22. Comment on: Sundquist J, Lilja A, Palmer K, et al. Mindfulness group therapy in primary care patients with depression, anxiety and stress and adjustment disorders: randomised controlled trial. Br J Psychiatry 2014, Nov 27. DOI: /bjp.bp Sundquist J, Lilja A, Palmer K, et al. Mindfulness group therapy in primary care patients with depression, anxiety and stress and adjustment disorders: randomised controlled trial. Br J Psychiatry 2014, Nov 27. DOI: /bjp.bp Olthuis JV, Watt MC, Bailey K, et al. Therapist-supported Internet cognitive behavioural therapy for anxiety disorders in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015;3:CD DOI: / CD Roest AM, de Jonge P, Williams CD, et al. Reporting Bias in Clinical Trials Investigating the Efficacy of Second-Generation Antidepressants in the Treatment of Anxiety Disorders: A Report of 2 Meta-analyses. JAMA Psychiatry 2015, Mar 25. DOI: /jamapsychiatry McCarthy M. Publication bias skewed results of anxiety drug treatment trials, study finds. BMJ 2015;350:h1948. DOI: /bmj.h Rédaction Prescrire. Hydroxyzine : d'autres options sont pre feŕables. La Revue Prescrire 2015;35:188, Mars. 8. Brett J. Concerns about quetiapine. Australian Prescriber 2015;38: Yager J. What factors increase risk for late-onset generalized anxiety disorder? J Watch 2015;April 13. Comment on: Zhang X, Norton J, Carriere I, et al. Risk factors for lateonset generalized anxiety disorder: results from a 12-year prospective cohort (the ESPRIT study). Transl Psychiatry 2015;5:e536. DOI: /tp KCE. Online psychologische behandeling van angst- en stemmingsstoornissen. 2014, October Kapczinski F, Lima MS, Souza JS, et al. Antidepressants for generalized anxiety disorder. Cochrane Database Syst Rev 2003;2003, Issue 2:CD DOI: / CD Anonymous. De behandeling van gegeneraliseerde angststoornis bij volwassenen. Geneesmiddelenbulletin 2014;8:83-90, September Rédaction Prescrire. Prégabaline: prises de poids importantes. Revue Prescrire 2014;34, Novembre. 14. NICE. Social anxiety disorder: recognition, assessment and treatment. NICE 2013;54: Heimberg RG. Relative efficacy of psychological and pharmacological treatments for social anxiety disorder. Evid Based Ment Health 2015;18:63, May. DOI: /eb Mayo-Wilson E, Dias S, Mavranezouli I, et al. Psychological and pharmacological interventions for social anxiety disorder in adults: a systematic review and network metaanalysis. Lancet 2014, September 26. DOI: /S (14) Anonymous. De behandeling van angststoornissen bij volwassenen. Geneesmiddelenbulletin 2014;48:110-6, November Li H, Wang J, Li C, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) for panic disorder in adults. Cochrane Database Syst Rev 2014;9:CD DOI: / CD pub2. 11

12 Benigne prostaathypertrofie Zoekdatum tot 15 september 2015 Studie-eindpunten bij de evaluatie van de behandeling Een recent opiniestuk stelt de klinische relevantie in vraag van de geneesmiddelen die worden aangeraden in de behandeling van benigne prostaathypertrofie. De meeste geneesmiddelen werden geëvalueerd aan de hand van de International Prostate Symptom Score (IPSS). Een 20 jaar oude studie stelde vast dat een daling van 3 punten op deze schaal gelijk stond aan een door de patiënt ervaren lichte verbetering, wat sindsdien in de literatuur wordt beschouwd als een klinisch relevant effect. De auteurs van het opiniestuk bekeken 28 placebogecontroleerde studies met geneesmiddelen tegen benigne prostaathypertrofie en stelden vast dat in slechts vier studies een verschil met placebo van 3 punten of meer werd gevonden. Aangezien bijna alle gepubliceerde RCT s de gemiddelde scores van de gehele studie-arm rapporteren, zullen er zeker deelnemers zijn die meer voordeel ervaren met actieve medicatie. Anderzijds halen ook heel wat patiënten geen enkel voordeel. De auteurs besluiten dat er bij meeste geneesmiddelen die bestudeerd werden voor benigne prostaathypertrofie geen klinisch relevant verschil met placebo is aangetoond en dat er hoogstens een minder dan lichte verbetering kan worden vastgesteld. 1 Medicamenteuze behandeling De Folia Pharmacotherapeutica van oktober 2014 bespreekt een nieuwe associatie van solifenacine 6mg (een anticholinergicum) en tamsulosine 0,4 mg (een alfa1-blokker) (Vesomni ) voorgesteld voor de behandeling van irritatieve symptomen en obstructieve symptomen van benigne prostaathypertrofie bij onvoldoende antwoord op een alfa1-blokker in monotherapie. In een kortdurende (12 weken) gecontroleerde gerandomiseerde studie was de associatie solifenacine + tamsulosine op het geheel van de symptomen van prostatisme niet doeltreffender dan tamsulosine alleen; de associatie leidde wel tot een lichte klinische verbetering van de irritatieve symptomen (pollakisurie, nycturie, aandrang, urge-incontinentie). De contra-indicaties, ongewenste effecten en interacties zijn deze van de verschillende bestanddelen, onder andere anticholinerge ongewenste effecten. Rekening houdend met deze gegevens en het feit dat een dergelijke vaste associatie geen aanpassing van de posologie toelaat, meent het BCFI dat de plaats van deze vaste associatie beperkt is. 2 NICE publiceerde een advies over het gebruik van fosfodiësterase type 5-inhibitoren bij lagere urinaire tractus symptomen (LUTS):, NICE raadt fosfodiësterase type 5-inhibitoren af als behandeling bij mannen die louter LUTS vertonen. Het niveau van bewijskracht in verband met de werkzaamheid van deze middelen werd immers als laag tot zeer laag beoordeeld. 3 Referenties 1. Blanker MH, Deventer KR, Bijl D. Measuring symptomatic relief in men with lower urinary tract symptoms. BMJ 2014;349:g6664. DOI: /bmj.g BCFI. Recente informatie september Folia Pharmacotherapeutica 2014;41: NICE. Lower urinary tract symptoms in men: assessment and management. NICE clinical guideline

13 Dementie Zoekdatum tot 15 september 2015 Epidemiologie De resultaten van een Canadese case-control studie bij ca ouderen suggereren dat langdurig gebruik (drie maanden of langer) van benzodiazepines een risicofactor is voor het ontstaan van de ziekte van Alzheimer. Een oorzakelijk verband kan in dit type studie echter niet vastgesteld worden: benzodiazepines worden immers vaak voorgeschreven bij insomnia en angst, klachten die een voorbode kunnen zijn van een dementieel syndroom a, 1, 2. De auteurs hebben ook de link met het gebruik van andere psychofarmaca dan benzodiazepines niet onderzocht, nodig om na te gaan of de vastgestelde associatie specifiek is voor benzodiazepines 3. In elk geval hebben benzodiazepines een nadelig effect op het geheugen, en bij ouderen moet de nodige voorzichtigheid aan de dag gelegd worden, met een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen 4. a. Ouderen (>66 jaar, n=1.796) die voor het eerst gediagnosticeerd werden met de ziekte van Alzheimer na een follow-up periode van tenminste 6 jaar, werden vergeleken met een controlegroep (n=7.184) gematcht voor leeftijd, geslacht en opvolgingsduur. De inname van benzodiazepines moest tenminste vijf jaar eerder opgestart zijn, om de kans op een inverse causale associatie te verminderen. Er werd rekening gehouden met de cumulatieve dagelijkse dosis en halfwaardetijd in de analyse. De adjusted odds ratio waarbij onder meer gecorrigeerd werd voor de aanwezigheid van angst, depressie, en insomnia, bedroeg 1,43 (95%-BI 1,28 tot 1,60). Een hogere cumulatieve dosis en een langere halfwaardetijd gingen gepaard met een hogere odds ratio. Er was geen informatie over socio-economische status of gebruik van andere psychofarmaca in deze studie. Niet-medicamenteuze behandeling Een nieuwe Cochrane Review includeert 13 RCT s met in totaal 9615 patiënten over geïndividualiseerde planning en coördinatie van de zorg in de thuissituatie ( case management ) a, 5. Enkele van de geïncludeerde RCT s werden reeds besproken in de Transparantiefiche. Men besluit dat er enig bewijs is dat case management kan zorgen voor een vermindering van definitieve institutionalisering op middellange termijn. Er is geen invloed op mortaliteit en ziekenhuisopnames, en evenmin op depressie, functionele capaciteiten en cognitieve functies van de patiënt. De impact op het welzijn van de mantelzorger is niet eenduidig. Meer studies zijn nodig om te achterhalen welke aspecten van case management geassocieerd zijn met een verbetering van de eindpunten. 5 a. Deze systematische review verzamelde 13 RCT s met in totaal 9615 deelnemers. Case management werd vergeleken met usual care. De case managementinterventies in de RCT s waren niet allemaal gelijk. Een meta-analyse van 6 RCT s bij in totaal 5741 deelnemers, stelde vast dat het aantal dementerenden dat geïnstitutionaliseerd was na 6 maanden, lager was met case-management dan met gebruikelijke zorg (niet gewogen absoluut risico AR 9,5% vs 11,4%, Odds Ratio OR 0,82; 95%-BI 0,69 tot 0,98). Een meta-analyse van 9 RCT s (n= 5990), vond geen verschil in het aantal dementerenden dat geïnstitutionaliseerd werd op 12 maanden, in vergelijking met gebruikelijke zorg (niet gewogen AR 19,0% vs 19,8%) OR 0,95; 95%-BI 0,83 tot 1,08). Wanneer men echter een meta-analyse maakt van de RCT s (N=5, n=464) waarin case-management specifiek gericht was op het uitstellen van institutionalisering bleek case management wel de institutionalisering te 13

14 verminderen op 12 maanden (absoluut risico van opname AR 5,5% met case-management vs 16,7% zonder; OR 0,29; 95%-BI 0,15 tot 0,55). Institutionalisering na 18 maanden bleek lager met case management dan met gebruikelijke zorg (4 RCT s, waarvan 3 met als doel uitstel van institutionalisering, n= 363, AR 3,2% vs 12,4%, OR 0,25; 95% BI 0,10 tot 0,61). Na 24 maanden was het verschil niet statistisch significant (2 RCT s, n=201, niet gewogen AR 22,6% vs 22,1%, OR 1,03; 95%-BI 0,52 tot 2,03). 1 RCT (n=101) rapporteerde de tijd tot institutionalisering bij dementerenden met veel comorbiditeit. Na 12 maanden was er geen statistisch significant verschil tussen de interventie- en de controlegroep (Hazard ratio HR 0,66; 95%-BI 0,38 tot 1,14). Het aantal ziekenhuisopnames (5 RCT s, 585 deelnemers) en de mortaliteit (8 RCT s, 6112 deelnemers) verschilde na 12 maanden niet tussen de interventie- en de controlegroep (berekend absoluut risico 8% in beide groepen). De levenskwaliteit van de dementerenden was na 12 maanden niet verschillend tussen interventie- en controlegroep (3 RCT s, 511 deelnemers). Ook op de eindpunten depressie, functionele capaciteiten en cognitie was er geen statistisch significant verschil. Het effect van case management op gedragsstoornissen was niet eenduidig (geen statistisch significant verschil op 4, 6, 12 maanden, voordeel op 18 maanden in 2 RCT s). De levenskwaliteit van de mantelzorgers (5 RCT s, 681 deelnemers) was enkel op het tijdspunt van 12 maanden statistisch significant verbeterd in vergelijking met de controlegroep, maar het effect was beperkt (gestandaardiseerd gemiddeld verschil 0,21; 95%-BI 0,06 tot 0,37). Er was sprake van sterke heterogeniteit. Interventies die gericht waren op empowerment van de mantelzorger zouden mogelijk verantwoordelijk zijn voor dit positieve resultaat. De zorglast van de mantelzorger ( carer burden ) (7 RCT s, 3772 deelnemers) was na 12 maanden niet statistisch significant verschillend van de controlegroep. Een Cochrane Review over het effect van fysieke oefentherapie bij patiënten met dementie heeft na een nieuwe update zijn conclusies gewijzigd a, 6. In tegenstelling tot de vorige versie wordt met oefentherapie geen statistisch significant effect op de cognitie waargenomen. Een verbetering van de ADL-functies wordt wel nog waargenomen. Voor beide eindpunten is sprake van grote heterogeniteit tussen studies, waardoor de resultaten voorzichtig geïnterpreteerd moeten worden. Er wordt geen invloed op neuropsychiatrische symptomen of depressie geobserveerd. Het effect op mortaliteit en levenskwaliteit van de dementerende patiënt kon niet worden beoordeeld. Er is beperkt bewijs dat oefentherapie bij de demente persoon de belasting op de mantelzorger vermindert. De impact op de levenskwaliteit en mortaliteit van de mantelzorger kon niet worden beoordeeld. Er werden geen ongewenste effecten geobserveerd a, 6. Er is duidelijk nood aan goed opgezette studies om meer zekerheid over het effect van oefentherapie te bekomen en om te achterhalen welk type oefentherapie nuttig kan zijn bij verschillende vormen van dementie. a. Deze systematische review includeerde 17 RCT s met in totaal 1067 patiënten met verschillende soorten dementie en verschillende oefenprogramma s. Een meta-analyse van 9 studies met in totaal 409 deelnemers kon geen voordeel aantonen op cognitie (gestandaardiseerd gemiddeld verschil, SMD 0,43; 95%-BI -0,05 tot 0,92) in vergelijking met usual care of een andere activiteit. Er was grote heterogeniteit tussen de studies, die niet verklaard kon worden. Een meta-analyse van 6 RCT s met in totaal 289 deelnemers stelde een significant effect van oefentherapie vast op de ADL-functie (SMD 0,68; 95%-BI 0,08 tot 1,27) in vergelijking met de controlegroep. Ook in deze meta-analyse was de heterogeniteit groot. Een voordeel op gebied van neuropsychiatrische symptomen of depressie kon niet aangetoond worden. Er waren onvoldoende gegevens om het effect op levenskwaliteit en mortaliteit te beoordelen. Het effect van oefentherapie bij de demente persoon op de belasting van zijn verzorger werd onderzocht in 1 RCT met 40 patiënten. In vergelijking met usual care stelde men een statistisch significante verbetering vast (MD= -15,30; 95%-BI -24,73 tot -5,87 volgens de Zarit Burden Interview Scale,). 14

15 Medicamenteuze behandeling Een recente update van een Cochrane review bespreekt de werkzaamheid en ongewenste effecten van rivastigmine bij patiënten met de ziekte van Alzheimer a, 7. In vergelijking met placebo resulteert een dagelijkse dosis van 6 tot 12 mg oraal of 9,5 mg transdermaal gedurende 6 maanden in een verbetering van het cognitieve functioneren, van het dagelijkse functioneren en van de globale inschatting van de evolutie volgens de behandelende arts. De verschillen zijn echter klein en de klinische relevantie is niet altijd duidelijk. Er werd geen statistisch significant effect vastgesteld op gedragsveranderingen of op de belasting van de verzorgers. De betrouwbaarheid van de studieresultaten wordt beïnvloed door de soms grote studie-uitval, die met rivastigmine hoger was dan met placebo. Ongewenste effecten zijn met rivastigmine frequenter dan met placebo. In 1 rechtstreeks vergelijkende studie, die reeds werd besproken in de Transparantiefiche-update van 2009 zijn bepaalde ongewenste effecten (o.a. nausea en braken) minder frequent met de transdermale vorm dan met de orale vorm. a, 7. a. Deze Cochrane review vindt 13 dubbelblinde RCT s bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, met een follow-up van 12 tot 52 weken. De focus lag op studies met een orale dosis van rivastigmine 6 tot 12 mg/d of een transdermale dosis 9,5 mg omdat dit correspondeert met de aanbevolen dosis in de praktijk. De RCT s in de meta-analyses werden geanalyseerd via het Intention-to-treat principe (last observation carried forward/locf). Sensitiviteitsanalyses werden uitgevoerd om verschillende methodes in het omgaan met missing data te vergelijken. Een meta-analyse van 6 RCT s met in totaal 3232 deelnemers met lichte tot matig ernstige ziekte van Alzheimer onderzocht het effect van rivastigmine 6 tot 12 mg oraal of 9,5 mg transdermaal versus placebo na 26 weken behandeling. Het cognitieve functioneren was beter met rivastigmine in deze dosis in vergelijking met placebo, met een scoreverschil op de ADAS-cog van -1,79 punten (95%-BI -2,21 tot -1,37; score van 0 tot 70). Ook het dagelijks functioneren was beter met rivastigmine (gestandaardiseerd gemiddeld verschil SMD 0,20; 95%-BI 0,13 tot 0,27, wat overeenkomt met een klein verschil) na 26 weken. Volgens de klinische indruk van de arts waren er met rivastigmine minder patiënten globaal achteruit gegaan of niet verbeterd, in vergelijking met placebo (7 RCT s, n=3338; OR=2,16; 95%-BI 0,58 tot 0,80). 3 RCT s met in totaal 1529 deelnemers stelden na 26 weken geen effect vast van rivastigmine 6 tot 12 mg oraal of 9,5 mg transdermaal op gedragsveranderingen (SMD -0,04; 95%-BI -0,14 tot 0,06 in vergelijking met placebo. 1 RCT bekeek de impact op de verzorger met de Neuropsychiatric Inventory-Caregiver Distress (NPI-D) bij 529 deelnemers en vond geen verschil tussen rivastigmine 9,5 mg/d transdermaal en placebo na 24 weken. Meer deelnemers die rivastigmine namen verlieten de studie in vergelijking met deelnemers die placebo namen (26% vs 15%, OR 2,01; 95%-BI 1,71 tot 2,37; 7 RCT s; n=3569) bij uitval nam men de laatste meting als resultaat (last observation carried forwards analyse) hoeveel dit de resultaten (positief) beïnvloedt is onduidelijk. Het gebruik van rivastigmine verhoogde de kans om een ongewenst effect te ervaren in vergelijking met placebo (87% versus 76%, OR= 2,16; 95%- BI 1,82 tot 2,57; 3 RCT s, n=3587). 1 RCT vergeleek rivastigmine 9,5 mg/d transdermaal met 6 tot 12 mg/d oraal bij 591 deelnemers en vond geen verschil in werkzaamheid. Wel hadden minder deelnemers met de transdermale vorm last van ongewenst effecten in vergelijking met de orale vorm (OR 0,59; 95%-BI 0,43 tot 0,82). De studie-uitval omwille van ongewenste effecten was niet statistisch significant verschillend. De algemene uitval in deze studie bedroeg 21%, wat de betrouwbaarheid van de resultaten enigszins vermindert. Studies met een orale dosis van 1-4 mg/d of een transdermale dosis van 4,6mg/d konden op geen enkele eindpunt een werkzaam effect aantonen in vergelijking met placebo. Ongewenste effecten waren echter wel frequenter dan met placebo. In een eerdere update van de Transparantiefiche bespraken we de gunstige resultaten van een kleine studie met het oude antihistaminicum dimebon (de generische naam is nu officieel 15

16 latrepirdine) bij de ziekte van Alzheimer en van 2 grotere fase III-studies deze gunstige resultaten niet konden bevestigen. Een nieuwe Cochrane review bestudeert nu de werkzaamheid en veiligheid van latrepirdine bij de ziekte van Alzheimer in 7 RCT s met in totaal 1697 deelnemers en besluit dat er geen aantoonbaar effect is op cognitie en dagelijkse activiteiten in vergelijking met placebo. Latrepirdine is niet beschikbaar op de Belgische markt. Door de negatieve resultaten in de 2 grote fase-iii studies zal dit waarschijnlijk ook niet gecommercialiseerd worden. a. 7 RCT s met in totaal 1697 deelnemers werd gevonden, maar van slechts 6 RCT s waren (soms beperkte) gegevens beschikbaar. In 5 van de 7 RCT s was er sprake van selectieve rapportering, zowel op gebied van werkzaamheid als ongewenste effecten. De Cochrane auteurs slaagden er niet in om verdere resultaten te bekomen bij de oorspronkelijke auteurs van deze studies. Dit werpt een grote onzekerheid op de resultaten. In 3 RCT s met in totaal 1243 patiënten met milde tot matige Alzheimer dementie zag men bij gebruik van latrepirdine 60 mg/d (een cholinesterase inhibitor met ook N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist eigenschappen zoals memantine) in vergelijking met placebo geen statistisch significante verandering in cognitie (ADAS-Cog MD= -1,49; 95%-BI -3,47 tot 0,43); MMSE vergelijkbaar) en dagelijkse activiteiten (ADCS-ADL MD 1,00; 95%-BI -1,15 tot 3,15) na 26 tot 52 weken. Er was wel een statistisch significant maar klinisch niet relevant voordeel van latrepirdine op gedrag (NPI MD =-1,77; 95%-BI -3,09 tot -0,45; een verschil 4 punten wordt beschouwd als klinisch relevant). Men zag een grote heterogeniteit tussen deze studies. In 1 RCT met 183 patiënten met milde tot matige Alzheimer dementie was de klinische globale inschatting van verandering (door de arts, met input van de verzorgende) beter met latrepirdine dan met placebo na 26 weken (CIBIC-Plus MD -0,60; 95%-BI -0,89 tot -0,31) en na 52 weken. In 4 RCT s met in totaal 1034 deelnemers en een follow-up van 4 tot 30 weken zag men geen verschil in ongewenste effecten tussen latrepirdine en placebo. Ook het aantal ernstige ongewenste effecten was niet significant verschillend. De uitval in deze studies bedroeg 12 % met latrepirdine versus 11% met placebo. De betrouwbaarheid van deze Cochrane Review is laag volgens de auteurs door een hoge mate van selectieve rapportering in de originele RCT s, door heterogeniteit tussen de studies en door de brede betrouwbaarheidsintervallen van de resultaten a, 8. Niet-medicamenteuze behandeling van gedragsproblemen bij dementie De vorige update van de transparantiefiche rapporteerde reeds dat psychosociale interventies kunnen zorgen voor een daling van het antipsychoticagebruik bij dementerenden in woonzorgcentra. Een nieuwe systematische review van 33 RCT s besluit dat een aantal niet-medicamenteuze interventies agitatie bij personen met dementie doen verminderen. a, 9. Vooral opleiding van het verzorgend personeel in verzorgingsinstellingen verminderen agitatie bij dementerenden tijdens en tot minstens zes maanden na de interventie; het gaat over personcentred care en communicatievaardigheden en dementia care mapping (DCM). Groepsactiviteiten, muziektherapie en sensorische interventie (zoals snoezeltherapie) verminderen agitatie zolang deze activiteiten plaatsvinden. Een positief resultaat is enkel aangetoond in woonzorgcentra en het effect is meestal beperkt. Er is weinig informatie over een effect op langere termijn. Een gedragstherapeutische interventie bij mantelzorgers in de thuissituatie heeft geen invloed op ernstige agitatie bij de dementerende. Zoals reeds vermeld in de vorige update van de transparantiefiche heeft aromatherapie geen (eenduidig) effect op agitatie. Lichttherapie heeft evenmin een positieve invloed op agitatie en kan de agitatie soms verergeren. Meer studies in verband met niet-medicamenteuze interventies zijn nodig en er dient bekeken te worden hoe deze kennis kan ingepast worden in de Belgische zorgcontext

17 a. Deze systematische review includeerde 33 RCT s die een of andere vorm van nietmedicamenteuze interventie voor agitatie bij dementie onderzochten. Meta-analyses konden bijna niet uitgevoerd worden wegens de heterogeniteit van de gegevens. De meeste studies gebruikten de CMAI (Cohen-Mansfield Agitation Inventory) als meetinstrument, maar ook andere meetinstrumenten werden gebruikt. Het opleiden van verzorgend personeel in person-centred care, communicatievaardigheden en dementia care mapping (DCM) hebben als doel om het perspectief en het oordeel van de zorgverleners over dementerenden te veranderen en hun communicatie met de dementerende te verbeteren. Al deze interventies omvatten ook supervisie tijdens en na de implementatie. In 1 RCT bij 180 dementerenden met ernstige agitatie leidde een opleiding van het verzorgend personeel in person-centred care, tot een vermindering van ernstige agitatie gedurende de interventie (gestandaardiseerde effectgrootte -1,8; 95%-BI -1,9 tot -1,6) en 8 weken later (gestandaardiseerde effectgrootte -2,2; 95%-BI -1,4 tot -2,0) in vergelijking met usual care. In 2 RCT s bij dementerenden met symptomatische agitatie (in totaal 171 deelnemers) leidde een opleiding van de verzorger rond communicatie en person-centred care tot een vermindering van de agitatie tijdens de interventie in vergelijking met een controlegroep. Na 3 tot 6 maanden was er nog een vermindering op bepaalde agitatie-eindpunten, maar niet op alle. In een RCT bij 306 dementerenden zonder ernstige agitatie zag men een verbetering tijdens de 8 weken person-centred care training (gestandaardiseerde effectgrootte -0,32; 95%-BI -0,48 tot - 0,16) en 20 weken later (-0,3 95%-BI -0,5 tot -0,2). In een RCT van 191 dementerenden met ernstige agitatie werd dementia care mapping geëvalueerd. De onderzoekers brachten het gedrag en beïnvloedende factoren van de dementerenden in kaart, legden de resultaten uit aan het verzorgend personeel en ondersteunden de implementatie van voorgestelde veranderingen. Ernstige agitatie verminderde tijdens de interventie en 4 maanden nadien in vergelijking met gebruikelijke zorg (gestandaardiseerde effectgrootte op korte termijn -1,4; 95%-BI -1,5 tot -1,3, na 20 weken -1,5; 95%-BI -1,6 tot -1,3). In 2 RCT s met in totaal 237 dementerenden bleken opleidingsprogramma s voor verzorgend personeel zonder verdere supervisie niet werkzaam om agitatie te verbeteren in vergelijking met gebruikelijke zorg. Vijf RCT s ( in totaal 510 dementerenden) bestudeerden groepsactiviteiten in een woonzorgsetting. Zolang de activiteiten werden georganiseerd zag men een daling van de gemiddelde agitatieniveaus en een vermindering van de symptomen van agitatie in vergelijking met een controlegroep. 1 van deze RCT s mat de impact 1 week en 4 weken na het stoppen van de interventie en vond geen effect meer. 3 RCT s (in totaal 206 dementerenden) bestudeerden muziektherapie volgens een bepaald protocol. Muziektherapie in vergelijking met usual care verbeterde agitatie in 1 RCT (gestandaardiseerde effectgrootte -0,6; 95%-BI -0,9 tot -0,4) en was randsignificant beter in een tweede RCT. 1 maand na de therapie bleek in 1 RCT het effect nog aanwezig. De derde RCT vergeleek muziektherapie met een leesgroep en stelde een significante verbetering van de agitatie vast met muziektherapie (gestandaardiseerde effectgrootte -0,9; 95%-BI -1,2 tot -0,6). Verschillende vormen van sensorische interventie werden vergeleken met gebruikelijke zorg of een placebo-interventie. Acupressuursessies gedurende 4 weken verbeterde de agitatie in vergelijking met fysieke aanwezigheid in 1 RCT bij 133 dementerenden met matige agitatie. Snoezeltherapie gedurende 18 maanden vermindert agressie bij 125 dementerenden in 1 RCT. In 3 RCT s die therapeutische aanraking bestudeerden bij in totaal 175 dementerenden met matige agitatie kon geen werkzaam effect vastgesteld worden in vergelijking met een placeboaanraking of gebruikelijke zorg. Aromatherapie werd bestudeerd in 2 RCT s met in totaal 166 deelnemers. In een geblindeerde studie zag men geen onmiddellijk of langetermijneffect in vergelijking met placebotherapie, in de andere, niet-geblindeerde studie zag men wel een verbetering van de agitatie in vergelijking met placebotherapie. 17

18 3 RCT s in verzorgingsinstellingen bestudeerden het effect van lichttherapie op agitatie bij in totaal 210 dementerenden. In 2 van de 3 RCT s zag men een negatief effect met een verergering van (bepaalde vormen van) agitatie. Het opleiden van verzorgers in de thuissituatie in gedragsmanagement of cognitieve gedragstherapie werd bestudeerd in 4 RCT s bij in totaal 294 dementerenden met matige tot ernstige agitatieproblemen. In vergelijking met een controlegroep was er geen effect op agitatie bij de dementerende. Er waren onvoldoende gegevens om het effect van oefentherapie te beoordelen. Er werd slechts 1 RCT van voldoende grootte gevonden, die geen invloed van oefentherapie op agitatie kon vaststellen. Een nieuwe Cochrane Review besluit dat psychologische behandelingen de symptomen van depressie bij demente patiënten kunnen verminderen. De winst is echter klein en mogelijk niet klinisch relevant. De impact op angstklachten is minder eenduidig. De resultaten dienen met omzichtigheid geïnterpreteerd te worden aangezien de geïncludeerde studies methodologische 12, 13 beperkingen vertoonden en de toegepaste behandelingen heterogeen waren. a. Deze Cochrane Review vond 6 RCT s die verschillende vormen van psychotherapie (cognitieve gedragstherapie, counseling, interpersoonlijke therapie) bestudeerden voor de reductie van angst en depressie bij personen met dementie. In 2 studies was de psychotherapie deel van een multimodale aanpak. De kwaliteit van de geïncludeerde studies was wisselend. In een meta-analyse van 6 RCT s met in totaal 439 deelnemers leidde psychologische behandeling tot een daling van depressieve symptomen in vergelijking met standaardzorg of een placebointerventie (gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD) -0,22; 95%-BI -0,43 tot -0,03). Angstsymptomen gemeten door de clinicus (Rating of Anxiety in Dementia RAID) waren statistisch significant gedaald in de interventiegroep tegenover de controlegroep (2 RCT s met in totaal 65 deelnemers; gemiddeld verschil MD= -4,57; 95%-BI -7,81 tot -1,3). Daarentegen was er geen statistisch significant effect op zelfgerapporteerde angst (2 RCT s met in totaal 65 deelnemers, SMD= 0,05; 95%-BI -0,44 tot 0,54) en angst geobserveerd door de mantelzorger (1 RCT met 26 deelnemers MD -2,4; 95%-BI -4,96 tot 0,16). De impact op levenskwaliteit, ADL, algemene psychiatrische symptomen en cognitie is onduidelijk door gebrek aan voldoende gegevens. Medicamenteuze behandeling van gedragsproblemen bij dementie De Franse Hoge Gezondheidsraad (Haute Autorité de Santé Commission de la transparence) heeft geoordeeld dat het gebruik van risperidon in de behandeling van gedragsproblemen bij dementie in Frankrijk niet terugbetaald zal worden, omwille van een nadelige risicobatenverhouding. De beslissing berust op de beperkte werkzaamheid bij agressief gedrag, de ongewenste effecten, het feit dat antipsychotica afgeraden worden bij de ziekte van Alzheimer, de moeilijkheid om de behandelingsduur kort te houden en het belang van nietmedicamenteuze maatregelen. Het gebruik van risperidon bij gedragsproblemen bij demente patiënten is volgens de HAS enkel te verantwoorden in geval van ernstige psychotische klachten die niet onder controle te brengen zijn met niet-medicamenteuze maatregelen of in een urgente situatie. In deze specifieke indicatie is deze aanpak echter weinig bestudeerd. Risperidon is het enige antipsychoticum dat de kortdurende behandeling van agressie bij de ziekte van Alzheimer als specifieke indicatie heeft 14. Ongewenste effecten Bij het voorschrijven van cholinesterase-inhibitoren moet men zich bewust zijn van het feit dat gewichtsverlies hiermee frequenter voorkomt dan met andere geneesmiddelen. De number 18

19 needed to harm (NNH) om 5 kg te verliezen bedroeg 21 in een retrospectief cohortonderzoek 15, 16. Een verhoogd risico van overlijden bij gebruik van antipsychotica bij oudere dementerenden werd reeds eerder gerapporteerd. In een nieuwe retrospectieve observationele studie a, 17 waren er binnen de 180 dagen na het opstarten van haloperidol 3,8% meer overlijdens dan wanneer niet gestart wordt met medicatie. Dit komt overeen met een number needed to harm (NNH) van 26. Met risperidon bedroeg, in vergelijking met het niet starten van een geneesmiddel, de risicoverhoging van overlijden binnen de 180 dagen 3,7% (NNH 27), met olanzapine was dit 2,5% (NNH 40) en met quetiapine 2,0% (NNH 50), Quetiapine lijkt dus mogelijk geassocieerd met een lager risico dan andere atypische antipsychotica, maar is waarschijnlijk minder werkzaam bij agitatie en psychose 18. In verband met de atypische antipsychotica blijkt een hogere dosis geassocieerd aan een hoger mortaliteitsrisico. Hoewel in de analyses werd gecorrigeerd voor een groot aantal verstorende factoren (confounders, onder meer co-morbiditeit en delirium op het moment van starten van het antipsychoticum), kan men uit een observationele studie niet besluiten tot een oorzakelijk verband, noch over een grotere veiligheid van bepaalde producten 17, 18. Studies die de producten rechtstreeks vergelijken zijn noodzakelijk. a. Dit retrospectieve cohortonderzoek werd uitgevoerd op de databank van de Veterans Health Administration in de Verenigde Staten van 1998 tot Van de veteranen met dementie 65 jaar, die gestart waren met een antipsychoticum, antidepressivum (niet tricyclisch of MAO-inhibitor) of valproaat konden gematcht worden met gelijkende patiënten die geen medicatie gestart waren. De berekeningen werden gecorrigeerd voor demografische factoren, psychiatrische comorbiditeit en lichamelijke comorbiditeit. In vergelijking met de gematchte controlegroep, steeg het risico van overlijden binnen de 180 dagen met 3,8% (95%-BI 1,0% tot 6,6%) bij de personen die haloperidol gestart waren. Dit correspondeert met een number needed to harm NNH van 26 (95%-BI 15 tot 99). Bij de haloperidolgebruikers in de studie was er sprake van meer comorbiditeit, institutionalisering en delirium, dan bij de niet-gebruikers. Hiervoor werd gecorrigeerd in de analyses. Het risico van overlijden met risperidon nam toe met 3,7% (95%-BI 2,2% tot 5,3%), NNH 27 (95%-BI 19 tot 46). Met olanzapine was de risicoverhoging 2,5% (95%-BI 0,3% tot 4,7%) met een NNH van 40 (95%-BI 21 tot 213) en met quetiapine was dit 2,0% (95%-BI 0,7% tot 3,3%) met een NNH van 50 (95%-BI 30 tot 150). Wanneer men de gemiddelde dagdosis van de atypische antipsychotica indeelt volgens haloperidol-equivalente dosis (laag <1,5, medium 1,5 tot 3,0, hoog 3) stelt men vast dat de atypische antipsychotica als groep (olanzapine, quetiapine, risperidon) een dosis-responsrelatie vertonen: de mortaliteit was 3,5% groter (95%-BI 0,5% tot 6,5%) met hoge dosis dan met lage dosis. In secundaire analyses werd het gebruik van atypsiche antipsychotica onderling vergeleken, gecorrigeerd voor dosis. Deze onrechtstreekse vergelijkingen suggereren een mogelijk lager risico van overlijden bij quetiapinegebruikers in vergelijking met risperidongebruikers. De vergelijkingen tussen het gebruik van quetiapine en olanzapine waren niet eenduidig. In geen van bovenstaande analyses waren gegevens beschikbaar over de ernst van de dementie en de ernst van eventuele gedragsproblemen of psychiatrische symptomen. Ook andere prognostisch belangrijke factoren kunnen verschillen tussen de groepen. Er kan dus geenszins worden besloten tot een causaal verband. Ook is het helemaal niet duidelijk of een bepaald antipsychoticum veiliger zou zijn dan de andere. Het starten van antidepressiva was geassocieerd met een verhoging van de mortaliteit met 0,6% (95%-BI 0,3% tot 0,9%), NNH = 166 (95%-BI 107 tot 362). Het starten van valproaat was niet geassocieerd met een statistisch significante verhoging van de mortaliteit, maar het betrouwbaarheidsinterval was breed (4,1%; 95%-BI -1,0% tot 9,2%)

20 Een groot Deens case-controle onderzoek vond een associatie tussen het recent opstarten van antipsychotica en een verhoogd risico van hartstilstand buiten het ziekenhuis (OR 1,53) a, 19. Dit verhoogde risico zag men bij de groep van de klassieke antipsychotica (OR 1,66), maar niet bij de groep van de atypische antipsychotica. Op niveau van het individuele geneesmiddel waren twee klassieke antipsychotica, haloperidol (OR 2,43) en levomepromazine (OR 2,05) geassocieerd met plotse hartdood, evenals het atypische antipsychoticum quetiapine (OR 3,64). Deze associaties bleven overeind in sensitiviteitsonderzoek (waarbij de invloed van gebruiksduur, kanker, middelenmisbruik, suicide werd onderzocht). Het aantal overlijdens was te laag om een eventuele invloed van de dosis te kunnen aantonen. Er zijn geen gegevens over de oorzaak van de hartstilstand (vb. aritmie eventueel via verlenging van het QT interval), noch over de reden van het antipsychoticagebruik. Het is dus niet duidelijk of deze correlatie ook aanwezig is bij dementerenden met agitatie die eerder lage doses gebruiken 19, 20. a. Het Deense Cardiac Arrest Register identificeerde van 2001 tot patiënten die antipsychotica namen op het moment van hun hartstilstand buiten het ziekenhuis (out-of-hospital cardiac arrest: OHCA). Het betrof de klassieke antipsychotica flupentixol, haloperidol, zuclopenthixol, levomepromazine, prochlorperazine, perphenazine, en chlorprothixen en de atypische neuroleptica olanzapine, quetiapine, risperidon en clozapine. De mediane leeftijd van de deelnemers was 66 jaar. 47% van de deelnemers had een diagnose van een psychiatrische ziekte. Via case-time control analyses werd de associatie berekend tussen het recent opstarten van antipsychotica (binnen de 30 dagen vóór het event) en OHCA, in vergelijking met het niet gebruiken van antipsychotica. Het gebruik van een antipsychoticum was geassocieerd met OHCA (Odds Ratio OR 1,53; 95%-BI 1,23 tot 1,89). Het gebruik van klassieke antipsychotica gegroepeerd was geassocieerd met OHCA (OR 1,66; 95%-BI 1,27 tot 2,17). De associatie tussen atypische antipsychotica gegroepeerd en OHCA wat niet statistisch significant (OR 1,29; 95%-BI 0,90 tot 1,85). Bij analyse van de individuele geneesmiddelen, vond men een statistisch significante correlatie tussen OHCA en haloperidol (OR 2,43; 95%-BI 1,20 tot 4,93) en levomepromazine (OR 2,05; 95%-BI 1,18 tot 3,56) en ook quetiapinegebruik was geassocieerd met een verhoogd risico van OHCA (OR 3,64; 95%-BI 1,59 tot 8,30). Wanneer men enkel de deelnemers bekijkt zonder ziekenhuisopname in de 60 dagen vóór het overlijden, was er nog steeds een positieve correlatie tussen OHCA en quetiapine, maar niet met levomepromazine (OR 1,43; 95%-BI 0,75 tot 2,75) en haloperidol (OR 1,92; 95%-BI 0,69 tot 5,39). Deze studie had onvoldoende power om een dosis-respons relatie te evalueren, dementerenden met agitatie gebruiken eerder lage doses 19. Een grote Canadese cohortstudie stelde vast dat het opstarten van een atypisch antipsychoticum bij ouderen gepaard ging met een hoger risico van vallen en fracturen, waaronder heupfracturen, zowel bij thuiswonend als bij ouderen in residentiële zorg a, 21. Een causaal verband kan niet aangetoond worden aangezien het een observationele studie betreft 22. a. In deze observationele studie werden bij patiënten van 65 jaar of ouder het medicatiegebruik en de hospitalisatiegegevens geanalyseerd (gemiddelde leeftijd 81 jaar, 24% in residentiële zorg, 54% met dementie). Het gebruik van een atypisch antipsychoticum (quetiapine, risperidon, olanzapine) was binnen 90 dagen vanaf de opstart geassocieerd met een significant verhoogd risico van vallen (4,4% versus 2,9%; OR= 1,54; 95%-BI 1,47 tot 1,61) in vergelijking met geen gebruik. Het risico van fracturen in het algemeen was verhoogd (7% versus 5,5%, OR= 1,29; 95%-BI 1,24 tot 1,34) evenals het risico van heupfractuur (1,5% versus 0,9%, OR= 1,67; 95%-BI 1,53 tot 1,81). Er was geen verschil tussen de atypische antipsychotica onderling, noch werd er een dosis-effect waargenomen. Eveneens zag men geen verschil naargelang de woonsituatie (thuiswonend versus residentiële zorg). 20