Nieuw model voor echografische beoordeling van vergroot ovarium. Vak- en congresnieuws op Medidact.com. Juli 2015 / vol. 9 / nr. 3

Transcriptie

1 Juli 2015 / vol. 9 / nr. 3 Redactioneel Vak- en congresnieuws op Medidact.com TAS-102 effectief bij refractair gemetastaseerd colorectaal carcinoom 4 De zomer opent met een allereerste hittegolf voor Nederland, terwijl zich boven Griekenland donkere wolken samenpakken. De start van de zomer betekent ook een onderbreking van het congresseizoen. De ASCO Annual Meeting en de Congress of the EHA blijven belangrijke pijlers in het oncologische/hematologische jaar waar veel nieuws ter tafel komt. Dit zomer nummer heeft dan ook heel wat pagina s gewijd aan deze bijeenkomsten (pag en 20-23). Op de ASCO was dit jaar zeer veel aandacht voor immunotherapieën op velerlei gebieden. Maar ook de CheckMate-067-studie die ipilimumab en nivolumab vergeleek (mono- en combinatietherapie) bij gevorderd melanoom, en de MARIANNE-trial (data toonden de non-inferioriteit in PFS tussen trastuzumab emtansine-bevattende regimes en trastuzumab + docetaxel of paclitaxel bij behandelingsnaïeve HER2-positieve patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom), behoorden tot de Top-presentaties van De vijf pagina s die wij reserveerden voor het ASCO-nieuws ten spijt; deze ruimte blijft te beperkt voor zelfs de belangrijkste dagelijkse sessies. Ook de mate van actualiteit laat te wensen over. Papier verliest nu eenmaal de strijd van digitaal daar waar het gaat om snelheid en uitgebreidheid. Om aan deze behoeften te voldoen, hebben we de website gelanceerd. Een overzichtelijke site met al het relevante vak- en congresnieuws speciaal geselecteerd voor de oncoloog. Zo treft u hier een uitgebreide selectie van Nederlandstalige samenvattingen van het ASCO-nieuws. Ook is er ruimte voor toppublicaties, columns en een congresagenda. Een nieuwspagina die op ieder moment kan worden én wordt aangevuld. Daarnaast hebben we de mogelijkheid om eenvoudig e-nieuwsbrieven met congresnieuws te versturen. Vanuit de ASCO naar uw mailbox. Voor thuisblijvers en bezoekers. Ook de krant is als PDF in te zien via de site. Voor een eenduidig en helder beeld, hebben we de naam van deze krant gewijzigd van het vertrouwde Oncology News International naar Medidact Oncologie. Geen losse titels meer voor de verschillende toepassingen, maar alles onder één noemer: Medidact Oncologie. Of u het nieuws nu wilt lezen op de website, tablet, smartphone of tastbaar op papier. Via Medidact blijft u goed geïnformeerd op de manier die u het beste past. En voor het EHA-nieuws? Dan bezoekt u heel eenvoudig Bezoek de website medidact.com en registreer u eenmalig. Tijdens de WCLC en ECCO ESMO doen we weer dagelijks verslag. Voor nu een fijne zomer gewenst! Marloes Vreeburg, redactie Medidact Oncologie/Hematologie Registratie en behandeling van pijn Highlights ASCO Annual Meeting Nederland heeft nog weinig geschiedenis wat betreft gynaecologische echografie Nieuw model voor echografische beoordeling van vergroot ovarium LOGICA en STOMACH: bewijs voor laparoscopische maagresectie 12 Diagnostiek en therapie van niercelcarcinoom met gelabelde antilichamen 13 Gynaecologen worden regelmatig geconsulteerd in verband met een vergroot ovarium vanwege een cyste. Het belangrijkste klinische probleem is het inschatten van het risico op maligniteit, wat van belang is voor de behandeling. Om die reden moet ieder vergroot ovarium zorgvuldig worden beoordeeld. Vanuit Maastricht loopt momenteel een studie om deze beoordeling te doen op basis van echografie en 10 simple rules. Onder de Nederlandse gynaecologen gaan stemmen op om een werkgroep op te richten voor ontwikkeling van deze echografische beoordeling evenals voor het opzetten van cursussen. Tot nu toe werd de Risk of Malignancy Index (RMI) gebruikt om bij een vergroot ovarium het risico op maligniteit in te schatten. Die maakt gebruik van vijf echografiekenmerken, de aanwezigheid van tumormarker CA125 in het bloed en de menopauzale status van de vrouw. De grens tussen goeden kwaadaardig ligt bij een RMI van 200. Maar daarmee wordt 20-30% van de kwaadaardige tumoren gemist, weet gynaecologisch oncoloog dr. Toon van Gorp van het UMC+ in Maastricht. Die vrouwen krijgen dus niet de juiste behandeling. Daarom is veel onderzoek gedaan naar betere modellen, met name door het International Ovarian Tumor Analysis (IOTA)-consortium dat wordt geleid vanuit Leuven. Die nieuwe modellen kunnen beter de maligniteit voorspellen. Beoordeling door een ervaren expert is nog altijd het beste, maar de modellen komen daarbij steeds dichter in de buurt. Dr. T. van Gorp, gynaecologisch oncoloog Maastricht UMC+ NFP PHOTOGRAPHY Kwaliteit van leven bij patiënten met een glioom en hun naasten 14 PIK3CA-mutaties en behandelbeslissingen bij HER2-positieve borstkanker 14 Radiologische progressie en circulerende cellen zijn valide leidraad 15 Agenda 15 MEDIDACT Oncologie 1

2 Nieuwe indicatie: ná progressie op ADT & vóór klinische indicatie chemotherapie 1 Positief Cie BOM advies 2 Focus op het leven, niet op zijn ziekte Xtandi (enzalutamide) bij gemetastaseerde prostaatkanker (mcrpc) na progressie op ADT: geeft een significante verlenging van OS en rpfs*,1,3 verdubbelt de duur van behoud van kwaliteit van leven*,1,3 stelt chemotherapie 28 maanden uit 1,3 wordt goed verdragen en is eenvoudig in gebruik 1,3 * t.o.v. placebo + BSC Voor productinformatie, zie elders in deze uitgave behandelt wat er echt toe doet in mcrpc 15-XTA-044/ONC

3 Gynaecologische echografie Simple Rulesmodel De eerste publicatie over de modellen stamt uit 2008, met de eerste validatie in En de validatiestudies nemen toe. Van Gorp vindt met name het IOTA Simple Rulesmodel geschikt voor toepassing in Nederland. Dat bestaat uit tien regels: vijf b-regels die wijzen in de richting van goedaardigheid, en vijf m-regels die wijzen op kwaadaardigheid. Je doet een echografie en gaat vervolgens na welke regels toepasbaar zijn op de cyste. Een van de b-regels is bijvoorbeeld: er is geen enkele bloeddoorstroming in de cyste. Als alleen de b-regels voldoen dan is de cyste goedaardig, bij alleen m-regels is deze kwaadaardig. Het blijkt dat bij 80% van de patiënten alleen b-regels of alleen m-regels toepasbaar zijn. In die gevallen zijn de simple rules conclusief, en even goed als een beoordeling door een expert. Bij de overige 20% is echter geen enkele regel toepasbaar, of zowel b- als m-regels. Bij die patiënten is aanvullend onderzoek vereist. Het idee is nu om gynaecologen in Nederland te laten werken met deze simple rules. Zijn de regels toepasbaar, dan is er een diagnose. Als ze niet toepasbaar zijn, volgt een echografie bij een expert. Nederland heeft nog weinig geschiedenis wat betreft gynaecologische echografie, weet Van Gorp. In andere landen heeft dit in het verleden meer aandacht gekregen. Veel landen doen al mee aan het IOTA-consortium, maar Nederland nog niet. Ik ken het consortium omdat ik in Leuven ben opgeleid, waar het zo n 15 jaar geleden is ontstaan. Ik heb er al wel zijdelings aan meegewerkt, maar we hebben nooit patiënten uit Maastricht geïncludeerd in studies. Ik zou dat in de toekomst wel graag doen. Tekort aan experts Er is in Nederland vanuit de gynaecologie wel steeds meer belangstelling voor echografie. Van Gorp noemt bovendien Veldhoven en Rotterdam (Ikazia) als centra waar gynaecologen zich willen ontwikkelen tot expert. Op dit moment is er nog een tekort aan experts in Nederland. Dat is natuurlijk een knelpunt als je een triagesysteem wilt opzetten. Daarom is ook onderwijs belangrijk voor de verdere ontwikkeling van gynaecologische echo grafie. We willen met een groep gelijkgestemden een Cutterguide: No Printing Process: Offset GD: RD39335 Verkorte Productinformatie Tafinlar Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Samenstelling: elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat gelijk aan 50 of 75 mg dabrafenib. Indicatie: voor monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met een niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie. Dosering: voordat dabrafenib wordt gebruikt, moeten patiënten via een gevalideerde test bevestiging hebben verkregen van een tumor BRAF V600-mutatie. 150 mg tweemaal daags (totale dagelijkse dosis 300 mg) met een interval van ongeveer 12 uur tussen de doses. Capsules in zijn geheel innemen met water ten minste 1 uur voor of ten minste 2 uur na een maaltijd op ongeveer dezelfde tijdstippen. Dosisaanpassingen mogelijk tot minimaal 50 mg tweemaal daags. Licht of matig verminderde nierfunctie, licht verminderde leverfunctie; geen dosisaanpassing nodig. Ernstig verminderde nierfunctie, matig of ernstig verminderde leverfunctie: voorzichtig met gebruik. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: niet gebruiken bij patiënten met wildtype BRAF-melanoom. De behandeling moet worden onderbroken bij een lichaamstemperatuur van 38,5ºC of hoger. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van infectie. Vanwege het ontstaan van cuscc, huidlaesies, RAS-afhankelijke en non-cutane secundaire/nieuwe maligniteiten worden tijdens en 6 maanden na de behandeling controles aanbevolen van de huid, hoofd, hals/nek, borst en buik (CT scan), anus en bekken (vrouwen). Wanneer de creatinine omhoog gaat, is het misschien nodig om de behandeling met dabrafenib te onderbreken. Patiënten moeten tijdens de behandeling routinematig gecontroleerd worden op klachten en symptomen met betrekking tot hun gezichtsvermogen (zoals verandering in het gezichtsvermogen, fotofobie en oogpijn). Onverklaarbare abdominale pijn moet onmiddellijk onderzocht worden, met meting van de serumamylase en lipase vanwege het risico op pancreatitis. Het elektrocardiogram (ECG) en de elektrolyten (waaronder magnesium) moeten gecontroleerd worden bij alle patiënten, voorafgaand aan de behandeling met dabrafenib, na een maand behandeling en na aanpassingen van de dosering vanwege risico op QT-verlenging. Interacties: dabrafenib is een substraat voor de metaboliserende enzymen CYP2C8 en CYP3A4, sterke inductoren van deze enzymen moeten indien mogelijk vermeden worden. De oplosbaarheid van dabrafenib is ph-afhankelijk, middelen die de ph van de maag verhogen moeten indien mogelijk vermeden worden. Dabrafenib is een enzyminductor en verhoogt de synthese van geneesmiddelmetaboliserende enzymen, waaronder CYP3A4, CYP2Cs en CYP2B6, en kan de synthese van transporters verhogen. Dit kan leiden tot een verlies van de werkzaamheid van veel vaak gebruikte geneesmiddelen. Dabrafenib is een in vitro remmer van het humane organische anion transporter polypeptide (OATP) 1B1 (OATP1B) en OATP1B3 en klinische relevantie kan niet uitgesloten worden. Gelijktijdig gebruik van dabrafenib en warfarine kan resulteren in een verminderde blootstelling aan warfarine. Gelijktijdig gebruik van dabrafenib met digoxine kan resulteren in een verminderde blootstelling aan digoxine. Dabrafenib kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiemethoden verminderen en een andere methode van anticonceptie moet worden gebruikt. Zwangerschap: dabrafenib mag niet worden toegediend aan zwangere vrouwen, behalve wanneer het mogelijke voordeel voor de moeder zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus. Bijwerkingen: zeer vaak: papilloom, verminderde eetlust, hoofdpijn, hoesten, diarree, misselijkheid, braken, hyperkeratose, alopecia, rash, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, artralgie, myalgie, pijn in extremiteit, pyrexie, vermoeidheid, koude rillingen, asthenie. Vaak: plaveiselcelcarcinoom van de huid, seborroïsche keratose, acrochordon, basaalcelcarcinoom, hypofosfatemie, hyperglykemie, constipatie, droge huid, pruritis, actinische keratosekeratosis, huidlaesie, erytheem, influenza-achtige ziekte, LVEF-afname Soms: nieuw primair melanoom, overgevoeligheid, panniculitis, uveïtis, pancreatitis, nierfalen, acuut nierfalen, nefritis, verlengd QT-interval. Registratienummers: EU/1/13/865/ Aflevering: U.R. Tafinlar. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (26 augustus 2014) op GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (september 2014) Tafinlar_Advert_GSKEDC-NL _D1.indd 2 Verkorte productinformatie Xtandi (enzalutamide) 40 mg zachte capsules Samenstelling: Elke capsule bevat 40 mg enzalutamide. Therapeutische indicatie: De behandeling van volwassen mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker die asymptomatisch of licht symptomatisch zijn na falen van androgeendeprivatietherapie en voor wie behandeling met chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd is; de behandeling van volwassen mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij wie de ziekte progressief was tijdens of na behandeling met docetaxel. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosis is 160 mg enzalutamide (vier capsules van 40 mg) als eenmaal daagse orale dosis met of zonder voedsel. Bij patiënten die niet operatief zijn gecastreerd, dient chemische castratie met een LHRH-analoog tijdens de behandeling te worden voortgezet. Bij een Gr 3 toxiciteit of onverdraaglijke bijwerking, dient de behandeling gedurende een week gestopt te worden of tot symptomen verbeteren tot graad 2. Voorzichtigheid is geboden bij matige leverinsufficiëntie en gebruik is niet aanbevolen bij ernstige leverinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor enzalutamide of een van de hulpstoffen; vrouwen die zwanger zijn of kunnen worden. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van insulten of andere predisponerende factoren. Tevens kan het risico op insulten groter zijn bij gelijktijdig gebruik van insultdrempel verlagende geneesmiddelen. Er zijn zeldzame gevallen van het posterieure reversibele encefalopathiesyndroom (PRES) gemeld, een zeldzame, reversibele, neurologische aandoening, die zich kan presenteren met snel ontwikkelende symptomen waaronder insulten, hoofdpijn, verwardheid, blindheid en andere visuele en neurologische stoornissen, met of zonder gerelateerde hypertensie. Het wordt aanbevolen om de behandeling met Xtandi te stoppen bij patiënten bij wie zich PRES ontwikkelt. Xtandi is een krachtige enzyminductor en kan leiden tot verlies van werkzaamheid van geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, of UGT1A1. Een evaluatie van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen dient uitgevoerd te worden bij de start van behandeling. Gelijktijdig gebruik dient over het algemeen vermeden te worden als het therapeutische effect van deze geneesmiddelen van groot belang is voor de patiënt en dosisaanpassingen niet makkelijk uitgevoerd kunnen worden op basis van monitoring van werkzaamheid of plasma concentraties. Bij gelijktijdig gebruik dienen patiënten beoordeeld te worden op het mogelijke verlies van farmacologische effecten (of toename van de effecten in gevallen waarbij actieve metabolieten worden gevormd) tijdens de eerste maand van behandeling met Xtandi. Indien nodig dient een dosisaanpassing overwogen te worden. Effecten op enzymen kunnen gedurende een maand of langer na het stoppen met Xtandi aanhouden. Een geleidelijke dosisverlaging van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel kan noodzakelijk zijn wanneer er wordt gestopt met de Xtandi behandeling. Gelijktijdige toediening met warfarine en coumarine-achtige anticoagulantia dient te worden vermeden en bij gelijktijdige toediening met een door CYP2C9 NFP PHOTOGRAPHY Nederland heeft nog weinig geschiedenis wat betreft gynaecologische echografie. In andere landen heeft dit in het verleden meer aandacht gekregen. Veel landen doen al mee aan het IOTA-consortium, maar Nederland nog niet. soort werkgroep oprichten die hier meer aandacht aan gaat besteden. In de loop van 2016 gaan we waarschijnlijk een eerste cursus organiseren. Dat wordt een basale cursus, met later hopelijk vervolgcursussen voor mensen die zich er verder in willen ontwikkelen. Overigens is uit studies gebleken dat echografie superieur is aan tumormarkers, zowel de klassieke marker CA125 als de meer recente marker HE4. Uitrollen Met enkele ziekenhuizen in de regio Maastricht wordt nu onderzocht of de simple rules toepasbaar zijn, waarbij de patiënt eventueel een aanvullende expert-echografie krijgt in het MUMC+. Dit wordt vergeleken met het vroegere RMI-model wat betreft de werking van de Incidentie gemetaboliseerde anticoagulans dient extra INR monitoring te worden uitgevoerd. Er dient rekening gehouden te worden met het feit dat in de klinische studies geen patiënten ingesloten werden met een recent MI (in de voorgaande 6 maanden) of onstabiele angina (in de voorgaande 3 maanden), hartfalen klasse III of IV van de NYHA behalve bij een LVEF 45%, bradycardie of ongecontroleerde hypertensie. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van of risico op QT-verlenging en bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken die mogelijk het QT-interval kunnen verlengen, dient de arts de baten/risicoverhouding, inclusief de kans op torsade de pointes, te evalueren voorafgaand aan de start van Xtandi. De veiligheid en werkzaamheid van Xtandi in combinatie met chemotherapie zijn niet vastgesteld. Patiënten met fructose-intolerantie dienen Xtandi niet te gebruiken. Interacties: Gelijktijdige toediening met sterke CYP2C8 remmers dient vermeden te worden. Indien niet mogelijk dient de dosering Xtandi in combinatie met remmers verlaagd te worden naar 80 mg. Naast verwachte interactie met geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 of UGT1A1, kunnen P-gp, MRP2, BCRP en OAT1B1 ook geïnduceerd worden. Geneesmiddelen met een nauw therapeutisch bereik die substraten zijn voor P-gp dienen met voorzichtigheid gelijktijdig gebruikt te worden. Bijwerkingen: zeer vaak ( 1/10) vermoeidheid, hoofdpijn, opvliegers, hypertensie; vaak ( 1/100 tot < 1/10) gynaecomastie, restless leg syndroom, angst, geheugenstoornissen, amnesie, aandachtsstoornis, droge huid, pruritus, fracturen, vallen; soms ( 1/1.000 tot < 1/100) cognitieve aandoeningen, leukopenie, neutropenie, visuele hallucinaties, insult; niet bekend: QT verlenging, PRES. Aard en inhoud van de verpakking: Een kartonnen etui met daarin blisterverpakkingen met 28 zachte capsules. Elke doos bevat 4 etuis (112 zachte capsules). Afleverstatus: UR. Volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar bij: Astellas Pharma B.V. Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden. Telefoonnummer: Fax: Datum SmPC: 27 mei Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via de website van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb ( Referenties: 1. Xtandi Summary of Product Characteristics, 27 mei 2015; 2. Kerst JM et al., NVMO-commissie BOM, Med Oncol 2014;17(7):57-59; 3. Beer TM et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa XTA-044 regels, de sensitiviteit en specificiteit, en het gemak om ermee te werken. Maastricht is de eerste regio die hiermee aan de slag gaat. Van Gorp is benieuwd of er meer regio s volgen en hoe die met de regels zullen omgaan. Voor Nederlandse gynaecologen is het waarschijnlijk nog moeilijk om met de triage om te gaan. Wat gaan zij doen indien de simple rules niet toepasbaar zijn en geen expert beschikbaar is? De neiging zal dan misschien ontstaan om de cyste als kwaadaardig te beschouwen, waardoor er meer vals-positieve resultaten kunnen zijn. Ons doel is uiteraard om het model in het hele land uit te rollen. Maar daar is nog wel wat werk aan de winkel. Drs. K. Vermeer, wetenschapsjournalist De incidentie van het ovariumcarcinoom in Nederland bedraagt circa per jaar, het aantal sterfgevallen per jaar bedraagt ongeveer ( Het ovariumcarcinoom is de meest frequente oorzaak van gynaecologische kankersterfte. Het aantal vrouwen dat jaarlijks geopereerd wordt aan een vergroot ovarium is onbekend door het ontbreken van een nationaal (chirurgisch) registratiesysteem. Uit de PALGA-database, het nationale netwerk van histo- en cytopathologie, kan het aantal PA-verslagen van adnexa worden achterhaald. In 2003 waren er rapporten over benigne ovariumpathologie (Geomini, 2011) (bron: richtlijn Het Vergrote Ovarium, NVOG, 2013). Size: 192x54 mm Pages: 1 Colors: K (1 Color) Native File: Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0 EXP september NL/MEK/0002/14(1) 9/19/2014 6:10:35 PM ISSN Juli 2015, vol. 9. nr. 2 Wetenschappelijke adviesraad Prof. dr. W.R. Gerritsen, medisch oncoloog, Nijmegen, prof. dr. H.J.M. Groen, longarts-oncoloog, Groningen, prof. dr. R. van Hillegersberg, hoogleraar chirurgische oncologie, Utrecht, prof. dr. Ph. Lambin, hoogleraar radiotherapie, Maastricht, mw. dr. P.J. Lugtenburg, hematoloog, Rotterdam, prof. dr. G. Meijer, hoogleraar pathologie, Amsterdam, prof. dr. L. Massuger, gynaecologisch oncoloog, Nijmegen, prof. dr. K. Melief, immuno-hematoloog, Leiden, dr. F. Smiers, kinderarts hemato-oncoloog, Leiden, dr. C.M. Zwaan, kinderarts hemato-oncoloog, Rotterdam Aan dit nummer werkten mee Prof. dr. H. Buller, mw. drs. M. Bedaf, mw. dr. S. Claessens, dr. N. van de Donk, drs. D. Dresden, dr. T. van Gorp, mw. mr. C. de Koning, dr. M. Lobbezoo, drs. T. van Venrooij, drs. K. Vermeer, drs. F. van Wijck Redactie Van Zuiden Communications Redactie Medidact Oncologie Mw. drs. M.J. Vreeburg Postbus CC Alphen aan den Rijn redactie@medidact.com Uitgever en advertenties Van Zuiden Communications Donald Mackay mackay@medidact.com Abonnementen Voor Nederland en Belgie aanmelden via de uitgever: 101, per jaar, ex 6% BTW Adreswijzigingen Tel , nl.onekey@cegedim.com Opmaak HGPDESiGN Drukwerk Mediacenter Rotterdam Medidact Oncologie is een multimediaal concept dat de specialist en andere geïnteresseerden middels vak- en congresnieuws snel op de hoogte brengt van belangrijke ontwikkelingen binnen het vakgebied. Medidact Oncologie biedt u wekelijks nieuws, congres e-nieuwsbrieven, video-updates en de krant Medidact Oncologie. Via een gedrukte krant en op digitale wijze via onze app voor de smartphone/tablet en een e-nieuwsbrief bent u snel bij. De krant Medidact Oncologie verschijnt zes maal per jaar en wordt kosteloos toegezonden aan oncologen, artsen in opleiding tot oncoloog, andere specialisten betrokken bij de behandeling van kanker en ziekenhuisapothekers. Disclaimer Medidact Oncologie bestaat grotendeels uit bijdragen van wetenschapsjournalisten. Noch de redactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Medidact Oncologie kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. Transparantie Om transparantie te bieden in eventueel conflicterende belangen verwijzen wij naar Copyright 2015, Van Zuiden Communications Overname van tekst of foto s uit Medidact Oncologie of gedeelten daarvan, is niet toegestaan zonder voorafgaande toestemming van de uitgever. MEDIDACT Oncologie 3

4 Pijn bij kanker TAS-102 effectief bij refractair gemetastaseerd colorectaal carcinoom Robert Mayer (Dana-Farber Cancer Institute, Boston) en collega s concluderen in de New England Journal of Medicine dat behandeling met TAS-102 bij zowel Japanse als westerse patiënten met refractair gemetastaseerd colorectaal carcinoom is geassocieerd met een significante verbetering in de totale overleving ten opzichte van placebo. TAS-102 is een oraal toegediende combinatie van trifluridine en tipiracil-hydrochloride. Uit preklinisch onderzoek bleek dat TAS-102 anti-tumoractiviteit heeft in cellijnen die HR: 0,68 (95%-BI 0,58-0,81) p < 0, TAS Placebo Maanden na randomisatie Aantal at risk TAS Placebo Totale overleving (%) Figuur. Totale overleving na behandeling met TAS-102 of placebo resistent zijn tegen fluorouracil. Vroege klinische trials voornamelijk uitgevoerd in Japan hebben laten zien dat TAS-102 effectief is bij de behandeling van refractair gemetastaseerd colorectaal carcinoom. In fase II-onderzoek was de mediane overleving 9,0 maanden in de TAS-102-groep ten opzichte van 6,6 maanden in de placebogroep (hazard ratio (HR) 0,56; p = 0,001). De hier beschreven fase III-trial was erop gericht de effectiviteit en veiligheid van TAS-102 verder te onderzoeken bij 800 eerder behandelde patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom die tumorprogressie hadden binnen drie maanden na de laatste toediening van chemotherapie of klinisch significante bijwerkingen van de standaardbehandeling. Zij werden 2:1 toegewezen aan behandeling met TAS-102 of placebo. Het primaire eindpunt was de totale overleving. De mediane totale overleving verbeterde van 5,3 maanden met placebo tot 7,1 maanden met TAS-102 (HR voor sterfte, TAS-102 versus placebo: 0,68 (95%-BI 0,58-0,81; p < 0,001), zie figuur. De meest frequent geobserveerde klinisch significante bijwerkingen geassocieerd met TAS-102 waren neutropenie (38%) en leukopenie (21%). 4% van de patiënten die TAS-102 kregen had febriele neutropenie; daarnaast werd één sterfgeval gerelateerd aan TAS-102 gerapporteerd. De mediane tijd tot verslechtering van de performance status (een verandering in de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status van 0 of 1 naar 2 of meer) was 5,7 maanden met TAS-102 versus 4,0 maanden met placebo (HR 0,66; 95%-BI 0,56-0,78; p < 0,001). Mayer concludeert dat de resultaten met name belangrijk zijn aangezien meer dan 90% van de patiënten tumoren had die refractair waren voor behandeling met fluoropyrimidines. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015;372: Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist Registratie en behandeling van pijn bij patiënten met kanker Kanker is sinds enkele jaren de meest voorkomende doodsoorzaak in Nederland. Het optreden van pijn bij patiënten met kanker is een veelvoorkomend symptoom. Onderzoek naar de registratie en behandeling van pijn zijn het onderwerp van het proefschrift Assessing and addressing pain in patients with cancer after the introduction of a clinical practice guideline on pain in patients with cancer, waarop Kees Besse op 29 april 2015 in Nijmegen promoveerde. In 2008 verscheen de multidisciplinaire richtlijn Diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker. In deze richtlijn wordt advies gegeven over de structurele registratie van pijnklachten. Een belangrijk onderwerp uit de dissertatie is onderzoek naar het volgen van dit advies door medisch oncologen, die de meerderheid van patiënten met kanker behandelen. Uit statusonderzoek op poliklinieken oncologie in een academisch ziekenhuis, een groot perifeer opleidingsziekenhuis en enkele kleinere perifere ziekenhuizen, bleek nooit structurele pijnmeting plaats te vinden. In het academisch ziekenhuis werd bij de helft van de patiënten in de status iets over pijn geregistreerd, in de overige ziekenhuizen was dit nog veel minder het geval. Er werd ook onderzoek gedaan naar de wijze waarop anesthesiologen/pijnspecialisten patiënten met pijn ten gevolge van kanker registreren en behandelen. Structurele meting van de ernst van pijn en de pijnbehandeling vindt bij deze behandelaars plaats volgens de genoemde richtlijn. Er is echter onvoldoende aandacht voor de in de richtlijn genoemde multidimensionele inventarisatie van pijn, waarbij ook de psychosociale en spirituele pijnbeïnvloedende factoren worden vastgelegd en meegenomen bij het opstellen van een behandelplan. Telemedicine Telemedicine neemt in de huidige geneeskunde een steeds prominentere plaats in. Het gebruik van Short Message Service (SMS) en Interactive Voice Response (IVR) werd toegepast bij de poliklinische registratie en behandeling van pijn bij patiënten met kanker. De patiënt werd op vaste tijdstippen uitgenodigd om via zijn mobiele telefoon een pijnscore naar de registratiecomputer van zijn behandelaar door te geven. Bij overschrijding van de vooraf vastgelegde drempel waarbij aanpassing van het beleid noodzakelijk is, werd de behandelaar automatisch van deze drempeloverschrijding op de hoogte gebracht en kon dan met de patiënt overleggen ter bijstelling van het beleid. Dit levert een veel snellere reactie op dan wanneer de patiënt zelf telefonisch contact moet zoeken. Het geeft eveneens een tijdsbesparing, omdat alleen bij de noodzaak tot ingrijpen contact wordt gelegd. Opioïdrotatie Bij de meeste patiënten met pijn ten gevolge van kanker wordt met de toepassing van de WHO-pijnladder waarbij analgetica in oplopende sterkte worden toegepast bij pijntoename een adequate behandeling van de pijn bereikt. Indien dit niet het geval is, zijn er een aantal mogelijkheden tot verbetering van de behandeling. Eén hiervan is de zogenaamde opioïdrotatie, waarbij de gebruikte opioïd wordt vervangen door een andere. Dit leidt in het algemeen tot een afname van de pijn en de bijwerkingen. Ten grondslag aan dit effect ligt de sterke interindividuele variatie van opioïdreceptoreffecten en farmacokinetiek van opioïden bij verschillende patiënten. Het is op dit moment niet mogelijk op voorhand De Promotie Op 29 april 2015 promoveerde T.C. Besse aan de Radboud Universiteit te Nijmegen op het proefschrift getiteld: Assessing and addressing pain in patients with cancer after the introduction of a clinical practice guideline on pain in patients with cancer. De promotoren waren prof. dr. K.C.P. Vissers en prof. dr. M.J.F.J. Vernooij-Dassen, als copromotoren traden op dr. Y.M.P. Engels en dr. M.A.H. Steegers. Dr. T.C. Besse is anesthesioloog/pijnspecialist en staflid van de afdeling Pijngeneeskunde en Palliatieve geneeskunde (hoofd: prof. dr. K.C.P. Vissers) van het Radboudumc te Nijmegen. het meest geschikte opioïd voor de individuele patiënt te kiezen. De diverse aspecten van opioïdrotatie worden in het proefschrift beschreven. Invasieve pijnbehandeling Een andere mogelijkheid tot pijnbehandeling is de toepassing van invasieve pijnbehandelingstechnieken. Ten gevolge van de recente verbeterde farmacologische behandelmethoden is de aandacht hiervoor wat naar de achtergrond verschoven. Bij gelokaliseerde pijn, zoals door een pancreascarcinoom of een vulvacarcinoom, geeft invasieve pijnbehandeling vaak een sterke pijnreductie met minder neveneffecten dan de systemische toediening van opioïden. De belangrijkste conclusies van het proefschrift zijn meer aandacht voor de implementatie van pijnmeetinstrumenten bij de revisie van de richtlijn, meer aandacht voor multidimensionele aspecten van pijn bij patiënten met kanker en een heroverweging van de plaats van invasieve technieken bij de behandeling van pijn. Dr. T.C. Besse 4 MEDIDACT Oncologie

5 ASCO 2015 Minder misselijk door toevoeging van aprepitant Het toevoegen van aprepitant aan ondansetron met of zonder dexamethason blijkt effectief te zijn bij de preventie van chemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken bij kinderen, die worden behandeld met emetogene chemotherapie. Dat kwam naar voren uit een fase III-trial, waarvan de uitkomsten in Lancet Oncology verschenen. Aprepitant is een orale neurokinine-1-receptorantagonist, die wordt gebruikt in combinatie met andere anti-emetica bij de preventie van misselijkheid en braken bij gebruik van matig of sterk emetogene chemotherapie bij volwassenen. De effectiviteit en veiligheid bij pediatrische patiënten waren tot voor kort onbekend. In een fase III gerandomiseerde multicenter dubbelblinde studie werden 307 patiënten in de leeftijd van 6 maanden tot 17 jaar met een gedocumenteerde maligniteit behandeld met matig of sterk emetogene chemotherapie. Ze kregen willekeurig ofwel aprepitant, waarvan de dosering werd aangepast op basis van leeftijd en gewicht, plus ondansetron op dag 1, gevolgd door aprepitant op dag 2 en 3, ofwel placebo plus ondansetron op dag 1, gevolgd door placebo op dag 2 en 3. Het was toegestaan om dexamethason toe te voegen. Minder vomitus Het primaire eindpunt was het percentage patiënten met een complete respons, gedefinieerd als geen braken, geen kokhalzen en geen gebruik van rescue-medicatie, tijdens de uur na het begin van emetogene chemotherapie. Twee keer zo veel patiënten in de aprepitant-groep hadden een complete respons in de latere fase in vergelijking met de controlegroep (51 versus 26%; p < 0,0001). Bovendien kwamen braken (zie figuur) en gebruik van rescue-medicatie minder vaak voor bij behandeling met aprepitant in vergelijking met de controlegroep, wat gold voor alle fasen. De meest voorkomende graad 3/4-bijwerkingen waren febriele neutropenie (15 versus 14%), anemie (9 versus 17%) en verminderde neutrofielen (7 versus 11%). De meest voorkomende ernstige bijwerking was febriele neutropenie (15 versus 15%). Van 29 mei tot 2 juni vond in Chicago het jaarlijkse congres van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) plaats. Hieronder vindt u een selectie van het belangrijkste congresnieuws. Een uitgebreider overzicht is beschikbaar op Anthony El-Khoueiry concludeerde dat monotherapie met de PD-1-remmer nivolumab een behandelbaar bijwerkingenprofiel heeft bij patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC). Ook leidde het tot een duurzame respons (inclusief HBV- en HCV-infectie) in alle doseringen en HCC-cohorten met bemoedigende 12-maanden overlevingspercentages. 1 Patiënten (%) In deze studie werden de veiligheid en preliminaire anti-tumoreffectiviteit van nivolumab geëvalueerd in een fase I/II-studie bij 47 patiënten met histologisch bevestigd gevorderd HCC; 70% had extrahepatische metastasen en 68% had eerder sorafenib gebruikt. Zij werden tot de interimanalyse in maart 2015 behandeld met nivolumab Conclusies Deze studie toont aan dat een driedaagse behandeling met aprepitant in combinatie met ondansetron en indien nodig dexamethason, significant beter is bij de preventie van misselijkheid en braken ten gevolge van emeto gene chemotherapie bij kinderen en adolescenten, in vergelijking met het controle regime zonder aprepitant. Kang HJ, Loftus S, Taylor A, et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in children: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16: Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist Periode sinds toediening van chemotherapie (uren) Figuur. Tijdsbeloop tot aan de eerste episode van vomitus Aprepitant (n = 152) Controle (n = 150) ASCO Annual Meeting 2015 p < 0,0001 0,1-10 mg/kg i.v. tot twee jaar (maximaal 48 doseringen). Het primaire eindpunt was veiligheid, terwijl de secundaire eindpunten onder meer anti-tumoractiviteit, farmacokinetica en immunogeniciteit waren. 17 patiënten bleven in de studie en 30 staakten de behandeling wegens ziekteprogressie (n = 26), complete respons (CR; n = 2) of medicatiegerelateerde bijwerkingen (AE s; n = 2). Deze deden zich voorbij 68% van de patiënten (17% graad 3/4). Graad 3/4-AE s 5% waren verhogingen van aspartaataminotransferase (ASAT; 11%), alanineaminotransferase (ALAT; 9%) en lipase (8%). Een (niet-geïnfecteerde) patiënt kreeg graad 2-hepatische decompensatie bij 10 mg/kg; er werd in geen enkel cohort een maximaal tolereerbare dosis gedefinieerd. De respons was evalueerbaar bij 42 patiënten: de objectieve respons rate (ORR) was 19%, CR 5% en partiële respons 14%; in totaal had 40% van de patiënten reductie in tumorgrootte. El-Khoueiry besloot met de preliminaire totale overleving die met 70% op 9 maanden en 52% op 12 maanden veelbelovend is. BRCA1-mutaties bij TNBC Patiënten met triple-negatieve borst kanker (TNBC) hebben een hogere incidentie BRCA1-mutaties dan patiënten met andere typen mammacarcinoom, wat eerdere bevindingen op dit gebied bevestigt, zo Korte berichten Gehoorverlies na behandeling hoofd-halskanker Promovenda Noortje Theunissen (Academisch Centrum voor Tandheelkunde Amsterdam) ontwikkelde twee klinische modellen, het TUNE-graderingssysteem en het predictiemodel, voor ototoxiciteit na (chemo)radiotherapie voor hoofd-halskanker. Daarmee kunnen patiënten voorafgaand aan de behandeling worden voorgelicht over de mate waarin gehoorverlies kan optreden. Hoewel de modellen nog verder ontwikkeld dienen te worden zijn het in de dagelijkse klinische praktijk goed bruikbare instrumenten. Daarnaast ontdekte Theunissen in een langetermijnstudie dat het negatieve effect van radiotherapie op het oor minimaal is wanneer het slakkenhuis als risico-orgaan wordt beschouwd. Ook stelt ze in haar proefschrift dat bij 19% van de kinderen die worden bestraald vanwege een tumor in het hoofd-halsgebied gehoorverlies optreedt. Theunissen ontdekte dat de kinderen die inwendig werden bestraald echter minder last hebben van gehoorschade dan kinderen die worden behandeld met uitwendige radiotherapie. UvA, 10 juni 2015 Grote afname risico baarmoederhalskanker Door de introductie van HPV-vaccinatie en de nieuwe screeningstest die vanaf 2016 in gebruik wordt genomen, valt er een grote afname van het risico op baarmoederhalskanker te verwachten. Dat concludeert Annelie Vink in haar proefschrift Modeling the effects of cervical cancer prevention in the Netherlands waarop ze 10 juni promoveerde bij de VU. Door het nieuwe bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker hoeven vrouwen vanaf hun 40 e nog maar eens in de 10 jaar te worden getest, in plaats van elke vijf jaar. Vink: Uit mijn onderzoek blijkt dat dit nieuwe programma veilig is voor vrouwen van verschillende leeftijden. VUmc, 10 juni 2015 MRI bij diagnose prostaatkanker Het gebruik van een MRI-scan bij patiënten met prostaatkanker wordt steeds belangrijker. De hoogste magneetveldsterkte die in de kliniek wordt gebruikt is 3 tesla. Promovendus Stijn Heijmink toonde aan dat het gebruik van een inwendige spoel die via de anus wordt ingebracht en dichtbij de prostaat een signaal opvangt, mogelijk is en dat dit zorgt voor een significante verbetering van de lokalisatie en lokale stadiëring van prostaatkanker. De spoel zorgt echter wel voor verandering van de prostaatvorm. Hier moet rekening mee worden gehouden bij de exacte planning van radiotherapie op basis van de MRI-scans. Het gebruik van MRI bij prostaatkanker wordt inmiddels aanbevolen in de natio nale richtlijn. Radboudumc, 24 juni 2015 MEDIDACT Oncologie 5

6 ASCO 2015 concludeerde John Sandbach. Tevens hebben TNBC-patiënten een verschillende mutatiedistributie en komen BARD1, RAD51C en PALB2 bij hen significant vaker voor, terwijl ATM en CHEK2 minder prevalent waren. 2 Hoewel TNBC ongeveer 15-20% van alle gediagnosticeerde borstkankergevallen in de Verenigde Staten uitmaakt, is de epidemiologie onduidelijk. Uit eerdere studies bleek al een hoge incidentie van BRCA1- en BRCA2-mutaties bij deze patiënten. Sandbach et al. bestudeerden de distributie van mutaties met een 25-genenpanel bij TNBC-patiënten, waarvoor in totaal patiënten met een geschiedenis van TNBC en patiënten met andere vormen van borstkanker werden geïdentificeerd. Van de TNBC-patiënten had 14,7% een pathogene mutatie vergeleken met 9,2% van de patiënten in de andere groep. De TNBC-patiënten hadden vaker BRCA1-mutaties (50,3%) dan patiënten met andere typen mammacarcinoom (18,2%). Tevens was 19,3% van de mutaties bij TNBC-patiënten BRCA2, wat in lijn is met wat andere studies beschreven. Daarnaast vertoonden TNBC-patiënten een duidelijk andere mutatiedistributie: zo hadden zij een hogere prevalentie BARD1- (0,4 vs. 0,2%), RAD51C- (0,4 vs. 0,1%) en PALB2- (1,5 vs. 0,8%) mutaties maar een lagere prevalentie ATM- (0,3 vs. 1,1%) en CHEK2- (0,2 vs. 1,4%) mutaties. Deze resultaten die inzicht geven in de onderliggende genetische mutaties die mogelijk verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van TNBC kunnen er wellicht toe leiden dat deze patiënten een passender behandeling krijgen. Dosering erlotinib oudere NSCLC-patiënt De lagere klaring van erlotinib gecombineerd met gegevens die wijzen op hogere toxiciteit en staken van de behandeling, suggereren dat erlotinib 150 mg/dag bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) > 80 jaar geassocieerd is met een hogere dan wenselijke blootstelling. Dit maakt een lagere startdosis noodzakelijk, volgens Frederic Bigot. 3 De invloed van leeftijd op uitkomsten zoals effectiviteit en toxiciteit van erlotinib was tot voor kort onduidelijk, al is dit gezien de mediane leeftijd van 70 jaar bij patiënten NSCLC wel relevant. In de BR.21-studie heeft een subgroepanalyse gebaseerd op leeftijd, vergelijkbare overlevingsvoordelen voor erlotinib gerapporteerd vergeleken met placebo. Oudere patiënten (> 70 jaar) hadden echter significant meer toxiciteit en waren eerder geneigd de behandeling te staken, wellicht door een hogere blootstelling aan erlotinib. Bigot et al. onderzochten deze hypothese in een prospectief cohort met patiënten met gevorderd/ gemetastaseerd NSCLC. Zij kregen erlotinib 150 mg/dag of 100 mg/dag naar keuze van de onderzoeker. Van 45 patiënten (mediane leeftijd 68 jaar, 31% 75 jaar, 58% vrouw, 93% had adenocarcinoomsubtype en 44% had nooit gerookt) werd de erlotinib-plasmaconcentratie geanalyseerd. In de eerste 15 dagen staakte 29% van de patiënten > 75 jaar de behandeling vs. 0% van de patiënten 75 jaar. Acute toxiciteit (graad 2) deed zich voor bij 57% van de > 75-jarigen vs. 32% van de deelnemers 75-jaar. Bij > 80-jarigen bedroeg dit percentage 43 tegenover en 39% bij 80-jarigen. 75% van de patiënten > 75 jaar had dosisreductie gedurende de gehele behandeling vs. 13% van de patiënten 75 jaar. bij plaveiselcelcarcinoom als bij non-plaveiselcelcarcinoom. Beide middelen geven als tweedelijnsbehandeling onder meer een significant overlevingsvoordeel in vergelijking met docetaxel met minder graad 3/4-toxiciteit. 4-6 In de CheckMate-017-studie hadden patiënten met gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom met nivolumab een overlevingsvoordeel van ruim drie maanden (9,2 vs. 6,0 maanden; HR 0,59; Search less, and... medidact.com/oncologie Medidact oncologie houdt u op de hoogte van belangrijk vak- en congresnieuws Registreer nu en Medidact doneert 5,- aan een fonds naar keuze p = 0,00025) en een eenjaarsoverleving van 42 vs. 24%. De mate van PD-L1-expressie door de tumorcellen was in deze studie niet voorspellend voor de effectiviteit van nivolumab, De invloed van leeftijd op effectiviteit en toxiciteit van erlotinib was tot voor kort onduidelijk dit in tegenstelling tot de CheckMate-057 bij patiënten met non-plaveiselcelcarcinoom. Nivolumab was evenals in de CheckMate-057 minder toxisch dan docetaxel. Bijwerkingen van graad 3/4 werden gerapporteerd door 7% van de patiënten in de nivolumab-groep vs. 55% in de docetaxel-groep. Er waren geen behandelingsgerelateerde sterfgevallen met docetaxel tegenover twee met docetaxel. De klinische effectiviteit van immuuncheckpointremmers bij NSCLC is niet afhankelijk van het aangrijpingspunt, PD-1 of PD-L1, zo blijkt uit een interimanalyse van de POPLAR-studie met atezolizumab. In deze studie worden patiënten met ieder histologisch subtype NSCLC toegelaten. De checkpointremmer gaf een over levingswinst in vergelijking met docetaxel (11,4 vs. 9,5 maanden; HR 0,77; p = 0,11) met minder graad 3/4-toxiciteit voor atezolizumab (12 vs. 39%). In deze studie nam de effectiviteit van de checkpointremmer toe met toenemende expressie van PD-L1. Patiënten met de laagste PD-L1-expressie bleken geen overlevingsvoordeel te hebben Nivolumab en atezolizumab bij NSCLC Nivolumab en atezolizumab (MPDL3280A) zijn beide klinisch actief bij NSCLC, zowel 6 MEDIDACT Oncologie

7 ASCO 2015 met atezolizumab, terwijl in de groep met de hoogste PD-L1-expessie het sterfterisico meer dan gehalveerd was (HR 0,46; p = 0,07). Ibrutinib bij CLL Ibrutinib een oraal werkzame remmer van het enzym Bruton s tyrosinekinase (BTK) verlaagt het risico op ziekteprogressie of sterfte bij patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) significant. Dit blijkt uit interim resultaten van een gerandomiseerde fase III-studie. 7 In dit dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek werd ibrutinib in combinatie met bendamustine en rituximab gegeven aan CLLpatiënten met progressie op voorafgaande therapie. Patiënten die ibrutinib kregen, hadden 80% minder kans op ziekteprogressie of sterfte. Na een follow-up van 17 maanden was de mediane progressievrije overleving nog niet bereikt in de ibrutinib-groep vs. 13,3 maanden in de placebogroep (HR 0,203; p < 0,0001). Op basis van deze uitkomst is de blindering verbroken en werd cross-over van placebo naar ibrutinib toegestaan. Ten tijde van de interimanalyse was 31% van de patiënten uit de placebogroep al overgestapt op voortzetting van de behandeling met ibrutinib. Het percentage patiënten met een objectieve respons lag hoger in de ibrutinib-groep (82,7 vs. 67,8%; p < 0,0001), evenals het percentage complete remissies (10,4 vs. 2,8%). De mediane overleving was in beide groepen nog niet bereikt. De incidentie van de meeste bijwerkingen was vergelijkbaar tussen de beide armen met neutropenie (58,2 vs. 54,7%) en misselijkheid (36,9 vs. 35,2%) als meest voorkomende bijwerkingen van graad 1-4 (ibrutinib vs. placebo). De meest voorkomende graad 3/4-bijwerkingen waren neutropenie (53,7 vs. 50,5%) en trombocytopenie (15,0% in beide armen). Ziektegerelateerde vermoeidheid verbeterde in de ibrutinib-groep op de FACIT-fatigueschaal. Ibrutinib is in 2014 als eerste BTK-remmer geregistreerd voor de behandeling van mantelcellymfoom en CLL. Enzalutamide bij mcrpc Patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mcrpc) zonder eerdere chemotherapie hebben mogelijk meer baat bij behandeling met de orale androgeenreceptorsignaleringsremmer enzalutamide dan patiënten die wel eerder chemotherapie kregen. Kevin Xu concludeerde dat deze resultaten de geschiktheid van enzalutamide als een eerstelijnsbehandeling voor mcrpc-patiënten ondersteunen. 8 Van enzalutamide is reeds eerder beschreven dat het de totale overleving (OS) bij patiënten met mcrpc met en zonder voorafgaande chemotherapie verbetert. In deze meta-analyse op basis van PubMed en ASCO-abstracts tot en met juni 2014 werden de effectiviteit en veiligheid van enzalutamide vergeleken tussen mcrpc-patiënten die chemotherapie kregen en chemotherapienaïeve patiënten. Heterogeniteitstesten werden uitgevoerd om de verschillen tussen de studies in effectiviteit en toxiciteit te bestuderen. In deze analyse werden twee fase III gerandomiseerde gecontroleerde studies geïncludeerd; één studie voor patiënten zonder voorafgaande chemotherapie (n = 1.717) en één voor patiënten na chemotherapie met docetaxel (n = 1.199). Eerdere chemotherapie veranderde het effect van enzalutamide op de OS (p = 0,33) De orale PI3K-δ,γ-remmer duvelisib heeft in fase I-studies reeds klinische activiteit laten zien niet, maar veranderde wel het effect ervan op radiografische progressievrije overleving (p < 0,001), prostaatspecifiek antigeen (PSA-) progressievrije overleving (p = 0,01), objectieve respons (ORR; p < 0,001) en PSA-respons (p < 0,001). Hoewel eerdere chemotherapie geassocieerd was met een afgenomen risico op cardiale aandoeningen van alle graden (p = 0,02), vermoeidheid (p < 0,001) en hypertensie (p < 0,001), was het geassocieerd met een toegenomen risico op hoofdpijn (p < 0,001) dat toe te rekenen was aan enzalutamide. Duvelisib bij therapienaïef CLL Duvelisib vertoont klinische activiteit bij behandelingsnaïeve CLL-patiënten, mogelijk als gevolg van remming van het PI3Kpathway en onderdrukking van maligne celproliferatie. Daarnaast suggereert het effect op serumchemokines, cytokines en T-celproliferatie een mogelijke bijdrage van modulatie van de tumormicro-omgeving aan vroege klinische activiteit. 9 Signalering via PI3K-δ en PI3K-γ heeft onderscheidende en complementaire effecten op maligne B-cellen en niet-maligne immuuncellen bij CLL. De orale PI3K-δ,γ-remmer duvelisib heeft in fase I-studies reeds klinische activiteit laten zien. Manish Patel besprak nu de activiteit van duvelisib-monotherapie bij patiënten met behandelingsnaïeve CLL. Vanaf oktober 2014 kregen 18 patiënten met een mediane leeftijd van 74 jaar duvelisib 25 mg 2 dd. De beste objectieve respons (ORR) was 88% met een mediane tijd op behandeling van 53 weken. De mediane progressievrije overleving (PFS) werd niet bereikt (PFS was 92% op 18 maanden); dat gold ook voor de mediane OS (94% na 18 maanden). 10 patiënten bleven op behandeling, terwijl 8 de behandeling staakten (6 patiënten wegens bijwerkingen; AE s). AE s waren vooral van graad 1 of 2 en behandelbaar; de meest voorkomende graad 3-AE s waren neutropenie (34%) en ALAT/ ASAT-verhogingen (17%). Remming van pakt in CLL-cellen was snel en bleef behouden tot en met cyclus 2 dag 1. Tevens werd een reductie in de Ki67-proliferatieve fractie van zowel CLL- als T-cellen waargenomen. Deze bevindingen ondersteunen verdere ontwikkeling van duvelisib bij behandelingsnaïeve CLL waaronder combinaties met andere targeted therapieën. Combinatie immunologische middelen bij melanoom In de CheckMate-067-studie zijn de combinatie van ipilimumab en nivolumab, monotherapie met nivolumab en monotherapie met ipilimumab onderling voor het eerst in de gerandomiseerde setting vergeleken bij patiënten met gevorderd melanoom die hiervoor nog niet waren behandeld. 11 Doel van deze studie was om vast te stellen of de combinatie van deze middelen met verschillende immunologische aangrijpingspunten (CTLA-4 voor ipilimumab en PD-1 voor nivolumab) klinische meerwaarde heeft boven de afzonderlijke middelen. Uit de data voor de progressievrije overleving (PFS) en het objectieve responspercentage (ORR) kan worden geconcludeerd dat de combinatie maar ook monotherapie met nivolumab superieur is aan ipilimumab. De mediane PFS bedroeg resp. 11,5; 6,9 en 2,9 maanden en de ORR resp. 57,6; 43,7 en 19,0%. De uitkomsten voor de PFS bleken samen te hangen met de mate van expressie van PD-L1 door de tumorcellen. In de subgroep met hoge PD-L1-expressie (> 5%) was de mediane PFS met de combinatie en nivolumab vergelijkbaar (beide 14,0 maanden) en met ipilimumab korter (3,9 maanden). Dit ondanks de numeriek hogere ORR in de combinatiegroep versus de nivolumab-groep. Bij patiënten met een lage PD-L1-expressie (< 5%) liepen de mediane PFS-waarden uiteen van 11,2 maanden met de combinatie, 5,3 maanden met nivolumab en 2,8 maanden met ipilimumab. De incidentie van behandelingsgerelateerde bijwerkingen was het hoogst in de combinatiegroep. Ook de incidentie van graad 3- of 4-toxiciteit (voornamelijk diarree en verhoogde lipase- en ALAT-spiegels) was hoger in de combinatiegroep (55,0%) dan in de nivolumab-groep (16,3%) of de ipilimumab-groep (27,3%). De meeste graad 3/4-toxiciteit kon met immuunmodulerende middelen worden bestreden. Pembrolizumab bij hoofd-halstumoren Naast melanoom, NSCLC en enkele ander tumortypen, lijken ook hoofd-halstumoren gevoelig voor checkpointremmers. Zo bleek uit de resultaten van de KEYNOTE-012-studie bij 132 patiënten met een recidief of gemetastaseerde ziekte behandeld met pembrolizumab in een vaste dosering eenmaal per drie weken. 12 Volgens de studiedata op basis van 117 evalueerbare patiënten had 24,8% een tumorrespons. Er was weinig verschil in het percentage respons tussen HPV-positieve (20,6%) en HPV-negatieve patiënten (27,2%). Ter vergelijking, het responspercentage met Uit de data voor PFS en ORR kan worden geconcludeerd dat de combinatie superieur is aan ipilimumab cetuximab in deze setting ligt op 10-13%. De meeste tumorresponsen met pembrolizumab waren duurzaam van aard. Een kwart van de patiënten (24,8%) had stabiele ziekte tijdens de behandeling met pembrolizumab, wat de disease control rate op bijna 50% brengt. Deze uitkomst mag opmerkelijk genoemd MEDIDACT Oncologie 7

8 ASCO 2015 worden voor de sterk voorbehandelde populatie waarin het onderzoek plaatsvond; 57% had twee of meer eerdere lijnen behandeling voor recidief gehad. De behandelingsgerelateerde bijwerkingen die optraden met de hoogste incidentie waren vermoeidheid, verminderde eetlust, pyrexie en uitslag. In minder dan 10% van de gevallen waren behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger. Er zijn nog geen data gerapporteerd voor de PD-L1-expressie als mogelijke biomarker voor pembrolizumab. Voor deelname aan het expansiecohort van de studie was PD-L1-positiviteit van de tumor geen vereiste. In het eerste deel van KEYNOTE-012 gold deze voorwaarde wel en werd met pembrolizumab in een tweewekelijks schema een tumorrespons gezien bij 20% van de patiënten. Fase III-onderzoek met pembrolizumab vs. standaardtherapie bij gevorderde hoofd-halstumoren is in uitvoering (KEYNOTE-040-studie). 3,8 maanden (HR 0,422; p < 0,000001). Het voordeel voor palbociclib was terug te vinden in een groot aantal subgroepen zoals pre/perien postmenopauzale vrouwen, gevoeligheid of niet voor de voorafgaande endocriene behandeling en wel of geen chemotherapie in de voorgeschiedenis. De clinical benefit rate (gedefinieerd als CR + PR + SD 24 weken) was significant beter in de palbociclib-groep (34,0 vs. 19,0%; p = 0,0004). De bijwerkingen die duidelijk frequenter optraden met palbociclib (vs. placebo) plus fulvestrant waren neutropenie (79 vs. 3%), leukopenie (46 vs. 4%), anemie (26 vs. 10%) en trombocytopenie (19 vs. 0%). De incidentie van febriele neutropenie was gelijk (0,6%). Infecties voor het merendeel van graad 1 of 2 traden vaker op in de palbociclib-groep Cutterguide: No Printing Process: Offset GD: RD39335 (34,2 vs. 24,4%). Afbreken van de behandeling wegens bijwerkingen gebeurde bij 2,0% in de palbociclib-groep en bij 1,7% in de placebogroep. Er waren geen sterfgevallen als gevolg van bijwerkingen. Alectinib bij ALK-positief NSCLC Twee openlabel fase II-studies een internationale en een Amerikaans-Canadese laten een robuuste, langdurige respons zien met alectinib bij veel patiënten met ALKpositief NSCLC die progressie vertoonden op crizotinib. Opmerkelijk is de sterke activiteit op het niveau van hersenmetastasen. 15,16 In de internationale studie werden 138 patiënten in 16 landen met alectinib behandeld waarvan 60% met hersenmetastasen bij de start van de behandeling. Het percentage responderende patiënten met resistentie tegen crizotinib bedroeg 50% en de disease control rate (DCR) 79,5%. De mediane PFS was 8,9 maanden. Op CNS-niveau was de DCR nog iets hoger, namelijk 83% met een hoog percentage complete responsen (27,4% voor alle patiënten met hersenmetastasen, 43,5% voor patiënten met onbehandelde hersenmetastasen) en een mediane responsduur van 10,3 maanden. Behandeling met alectinib ging gepaard met weinig graad 3/4-toxiciteit. De meest voorkomende bijwerkingen (alle graden) waren constipatie (33%), vermoeidheid (26%), perifeer oedeem (25%) en myalgie (23%). De Amerikaanse-Canadese studie met een vergelijkbare patiëntenpopulatie als de inter nationale studie, leverde vergelijkbare Size: 192x mm Pages: 2 Colors: C M Y K (4 Colors) Native File: Adobe Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0 Panitumumab + FOLFOX bij RAS WT mcrc De Q-TwiST-analyse uit de PRIME-studie toonde aan dat eerder onbehandelde patiënten met RAS wild-type (WT) gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mcrc) die met panitumumab plus FOLFOX werden behandeld een significant verbeterde duur van voor kwaliteit gecorrigeerde overleving hadden vergeleken met patiënten die met alleen FOLFOX werden behandeld. 13 De PRIME-studie toonde aan dat panitumumab plus FOLFOX in vergelijking met alleen FOLFOX de totale overleving (OS) en de progressievrije overleving (PFS) verlengt bij patiënten met RAS WT mcrc zonder een nadelig effect op de totale kwaliteit van leven (QoL). Het doel van deze analyse was het gebruik van de Q-TWiST-methode om de voor kwaliteit gecorrigeerde overleving tussen de behandelingsarmen van PRIME te vergelijken met een follow-up van 48 maanden. In totaal werden patiënten met RAS-WT mcrc uit elke arm van de PRIME-studie in deze analyse geïncludeerd. Van hen hadden er 512 RAS-WTtumoren (n = 259 panitumumab plus FOLFOX en n = 253 voor alleen FOLFOX). Patiënten die panitumumab plus FOLFOX kregen hadden een significant langere Q-TWiST (20,5 maanden) dan de patiënten die alleen FOLFOX kregen (18,2 maanden) wat resulteerde in 2,3 ± 1,0 additionele voor kwaliteit gecorrigeerde maanden (p < 0,03). Het geïntegreerde klinische voordeel van het behandelen van RAS-WT mcrc-patiënten was hoger met panitumumab + FOLFOX dan alleen met FOLFOX, waarschijnlijk door de langere overleving zonder ziekte- of toxiciteitssymptomen. Combinatie palbociclib en fulvestrant bij mammacarcinoom Een interimanalyse van de PALOMA3-studie suggereert dat de combinatie van de CDK4/6- remmer palbociclib en fulvestrant een effectieve behandeling is voor vrouwen met hormoonreceptorpositief (HR+), HER2-negatief gevorderd mammacarcinoom. 14 De internationale PALOMA3-studie is een gerandomiseerd placebogecontroleerd fase III-onderzoek bij vrouwen met progressie op endocriene therapie na maximaal één lijn chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte. De meeste vrouwen waren postmenopauzaal (79%) en hadden viscerale ziekte (60%). 79% was gevoelig voor de voorafgaande endocriene behandeling. Het primaire eindpunt, progressie vrije overleving, liet een sterk effect van palbociclib zien in vergelijking met placebo: 9,2 vs. TAFINLAR (dabrafenib) is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met een nietreseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie 1 Minder dan 1% fotosensitiviteit van graad 2 of hoger 1 6,9 maanden mediane PFS met TAFINLAR mg tweemaal daags oraal 1 TAFINLAR veiligheidsinformatie: 1 Meest voorkomende bijwerkingen (<30%): hyperkeratose, hoofdpijn, koorts Ernstige, minder vaak voorkomende, bijwerkingen (<6%): verhoogd risico op het vormen van nieuwe primaire huid maligniteiten, ernstige febriele reacties, uveïtis en iritis Voor verkorte 1B tekst zie elders in dit blad 1. SmPC Tafinlar Tafinlar_Advert_GSKEDC-NL _D1.indd 1 EXP september NL/MEK/0002/14(1) 9/19/2014 6:09:20 PM 8 MEDIDACT Oncologie

9 ASCO 2015 resultaten op volgens vroege interimresultaten met een mediane follow-up van 21 weken. Ook in deze studie wordt een hoog responspercentage (47,8%), een hoge DCR (79,7%) en een lange PFS gezien (mediaan 6,3 maanden). Op het niveau van hersenmetastasen waren de resultaten eveneens veelbelovend met een DCR van 100% en een partiële of complete respons bij 11 van de 16 patiënten met meetbare CNS-ziekte. Inmiddels is een gerandomiseerde fase III-studie gestart waarin alectinib en crizotinib head-to-head worden vergeleken als eerstelijnsbehandeling bij chemonaïeve patiënten met ALK-positief NSCLC. Trastuzumab bij HER2+ gemetastaseerd mammacarcinoom Data uit de MARIANNE-studie tonen de non-inferioriteit in PFS aan tussen trastuzumab emtansine (T-DM1-)bevattende regimes en trastuzumab (H) + docetaxel of paclitaxel (T; HT), waarbij de T-DM1-bevattende regimes geassocieerd waren met een beter toxiciteitsprofiel dan HT. T-DM1 is daarmee een alternatieve behandeloptie voor HT bij De mediane PFS was 13,7 maanden voor HT, 14,1 voor T-DM-1 en 15,2 voor T-DM1 + P. De totale overleving (OS) was vergelijkbaar tussen de behandelarmen; mediane overleving werd niet bereikt en patiënten worden nog gevolgd. De objectieve respons bedroeg 67,9% voor HT, 59,7% voor T-DM1 en 64,2% voor T-DM1 + P en de gemiddelde responsduur was resp. 12,5; 20,7 en 21,2 maanden. De mediane gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HQoL) was 3,6 maanden voor HT vs. 7,7 voor T-DM1 en 9,0 voor T-DM1 + P. Er deden zich bij T-DM1 minder AE s voor dan bij HT (graad 3: HT: 54,1%, T-DM1: 45,4% en T-DM1 + P: 46,2%). Ook was het type AE anders: waren het bij HT vooral (febriele) neutropenie en diarree, voor T-DM1 waren het verhoogde leverenzymen en trombocytopenie. Responspatronen pembrolizumab Pembrolizumab kan atypische responspatronen geven en conventionele responscriteria kunnen het therapeutische voordeel van pembrolizumab bij gevorderd melanoom onderschatten. Nieuwe standaarden zoals Op het niveau van hersenmetastasen waren de resultaten eveneens veelbelovend met een DCR van 100% 12 weken uitgevoerd en de respons werd beoordeeld met irrc en RECIST v1.1. Ten tijde van deze analyse hadden 327 patiënten 28 weken follow-up door beeldvorming en werden zij beoordeeld op atypische respons. In totaal had 6% van de patiënten atypische respons. Vroege pseudoprogressie werd bij 4,6% van de patiënten gezien en late pseudoprogressie bij 4,2%. Van de 594 patiënten met overleving 12 weken, had volgens RECIST 35% complete respons (CR) of partiële respons (PR) en 21% stabiele ziekte (SD); 3% had volgens RECIST echter PD, maar met irrc was dit CR of PR. 13% PD volgens RECIST was met irrc SD. Ten slotte had 30% van de patiënten PD volgens RECIST én irrc. De totale overleving was langer bij patiënten die wel volgens RECIST, maar niet volgens irrc PD hadden vergeleken met degenen die volgens beide criteria PD hadden. Real-world -therapietrouw mrcc Uit een Amerikaanse studie onder mrcc-patiënten bleek meer dan de helft niet therapietrouw te zijn. Er waren echter wel verschillen tussen diverse geneesmiddelen: zo was de therapietrouw bij intraveneuze toediening van temsirolimus significant beter dan bij de orale behandeling met sunitinib. 19 In deze retrospectieve observationele cohortstudie werden patiënten geselecteerd die net met mrcc waren gediagnosticeerd. Therapietrouw werd gemeten met de medicatie possession ratio (MPR) gedurende elke en alle behandellijnen en werd gedefinieerd als het totale aantal dagen voorraad medicatie tijdens de behandelperiode gedeeld door de totale behandelperiode tot en met het laatste recept. Er werden mrcc-patiënten geïdentificeerd die met eerstelijnsbehandeling startten. De gemiddelde MPR bij alle behandelingen was 0,77 ± 0,20, die mettertijd toenam van 0,73 in 2006 tot 0,81 in Tijdens eerstelijnstherapie was > 50% van de patiënten niet therapietrouw (gedefinieerd als MPR < 80%) en hadden patiënten die met sunitinib werden behandeld een significant lagere gemiddelde MPR vergeleken met de meeste andere behandelingen. De MPR in de eerste lijn was resp. 0,76 voor sunitinib, 0,84 sorafenib, 0,86 pazopanib, 0,89 everolimus en 0,83 temsirolimus (alle p < 0,05). 62% van de patiënten die behandeling met temsirolimus startte, was therapietrouw vergeleken met 38% van de patiënten die begon met sunitinib. De therapietrouw nam toe gedurende de tweedelijnsbehandeling (0,85 ± 0,18) vs. eerstelijnsbehandeling (0,80 ± 0,19). Voor alle behandellijnen was de MPR achtereenvolgens 0,74 (sunitinib), 0,78 (sorafenib), 0,84 (pazopanib), 0,76 (everolimus) en 0,81 (temsirolimus). P + T + D bij mammacarcinoom Nieuwe vijfjaarsdata uit de fase II NEOSPHERE-studie tonen aan dat patiënten met HER2-positief mammacarcinoom die Tijdens eerstelijnstherapie was > 50% van de patiënten niet therapietrouw voorafgaand aan chirurgie pertuzumab + trastuzumab en docetaxel-chemotherapie kregen, 31% minder kans hadden op verslechtering, recidief of sterfte vergeleken met patiënten die trastuzumab en chemotherapie kregen. 20 In totaal kregen 417 patiënten met lokaal gevorderd, inflammatoir of vroeg HER2-positief mammacarcinoom vier cycli trastuzumab (T) + docetaxel (D) (TD; n = 107), pertuzumab (P) + T + D (PTD; n = 107), P + T (PT; n = 107) of P + D (PD; n = 96) gevolgd door chirurgie en adjuvante chemotherapie plus conventionele T. Het primaire eindpunt was pathologische complete respons behandelingsnaïeve HER2-positieve patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom. 17 Patiënten met HER2-positief progressief/ recidief lokaal gevorderd mamma carcinoom of eerder onbehandeld gemetastaseerd mamma carcinoom (MBC) met een 6 maanden interval sinds behandeling in de (neo)adjuvante setting met taxanen of vinca alkaloïden werden gerandomiseerd naar HT (n = 365), T-DM1 + placebo (n = 367) of T-DM1 + pertuzumab (P; n = 363) in standaarddoseringen. In elke arm had ongeveer 44% geen eerdere behandeling gehad; 31% was eerder behandeld met (neo)adjuvante behandeling met op HER2 gerichte therapie. irrc of irrecist dienen dan ook te worden overwogen voor beoordeling van respons op immunotherapie. 18 Eerder was in de KEYNOTE- 001-studie reeds aangetoond dat 7,2% van de melanoompatiënten die met pembrolizumab werden behandeld atypische responspatronen had en dat het klinische voordeel van pembrolizumab wellicht beter wordt weer gegeven door de immuungerelateerde responscriteria (irrc) dan de conventionele RECIST-criteria. In deze bijgewerkte analyse zijn alle 655 melanoompatiënten uit de KEYNOTE-001 meegenomen. Zij kregen pembrolizumab 2 mg/kg elke drie weken (Q3W), 10 mg/kg Q3W of 10 mg/kg Q2W. Beeldvorming werd elke Search less, and... read more medidact.com/oncologie MEDIDACT Oncologie 9

10 1 ste geregistreerde anti-pd-1 antilichaam voor de behandeling van gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom in Europa 1 NU GEREGISTREERD 72,9% van niet eerder behandelde patiënten is na 1 jaar nog in leven, bereikt met een consistent doseringsschema* 1,2 vs 42,1% behandeld met dacarbazine daarbij werd een Objective Response Rate (ORR) geobserveerd van 40,0%* 1,2 vs 13,9% met dacarbazine en werden minder therapiegerelateerde bijwerkingen geconstateerd* 2 11,7% therapiegerelateerde graad 3/4 bijwerkingen vs 17,6% met dacarbazine *Bij BRAF-WT patiënten MELANOOM Bristol-Myers Squibb Company. Alle rechten voorbehouden. Zie voor de samenvatting van de productkenmerken elders in dit blad. 1506NL15PR

11 ASCO 2015 (pcr); secundaire eindpunten waren onder meer ziektevrije overleving (DFS) en progressievrije overleving (PFS). De pcr bedroeg achtereenvolgens 39,3% voor PTD, 21,5% voor TD, 11,2% voor PT en 17,7% voor PD. De vijfjaars PFS voor PTD was 86 vs. 81% voor TD en de DFS was resp. 84 en 81%. Het veiligheidsprofiel van pertuzumab was consistent met hetgeen reeds in eerdere studies is gezien. Met de toevoeging van P aan T en D deed zich geen additionele cardiotoxiciteit voor. De meest voorkomende graad 3-bijwerking (AE) was neutropenie/granulocytopenie (in de neoadjuvante setting was dit achtereenvolgens 45,8% bij PTD, 57,9% bij TD, 0,9% bij PT en 57,4% bij PD; in de adjuvante setting was dit resp. 24,5; 23,3; 47,9 en 23,9%). Andere geobserveerde AE s waren onder meer febriele neutropenie ( 12%), diarree, asthenie en uitslag (alle 6%). Obinutuzumab bij indolent NHL De eerste resultaten van de gerandomiseerde GADOLIN fase III-studie tonen een toegevoegde waarde voor obinutuzumab bij rituximab-refractair indolent non-hodgkinlymfoom (NHL). Obinutuzumab is een nieuw anti-cd20-antilichaam waarvan in eerdere studies klinische activiteit bij NHL en folliculair lymfoom is aangetoond. 21 In GADOLIN werd obinutuzumab gecombineerd met bendamustine en vergeleken met placebo plus bendamustine. Na afloop van de gecombineerde behandeling (6 kuren van 4 weken) werd obinutuzumab als tweemaandelijkse onderhoudsbehandeling gegeven aan de patiënten in de obinutuzumab-bendamustine-groep die nog progressievrij waren. PFSevents en tumorresponsen werden zowel door de onderzoekers als door een onafhankelijk radiologisch instituut beoordeeld. We rapporteren alleen de onafhankelijk bepaalde respons- en PFS-data. Na een mediane followup van 22 maanden was de PFS in de obinutuzumab-groep nog niet bereikt, terwijl deze Referenties: 1. SmPC OPDIVO, juni Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation, Robert C et al., N Engl J Med 2015: 372: , January 22, Verkorte productinformatie OPDIVO 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Elke ml concentraat bevat 10 mg nivolumab. Eén injectieflacon van 4 ml bevat 40 mg nivolumab. Eén injectieflacon van 10 ml bevat 100 mg nivolumab. Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen. ATC-code: L01XC17. Indicaties: OP- DIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom bij volwassenen. Dosering en toediening: De aanbevolen dosis OPDIVO is 3 mg/ kg lichaamsgewicht gedurende 60 minuten om de 2 weken intraveneus toegediend. De behandeling moet worden vervolgd zolang klinische verbetering wordt waargenomen of totdat de behandeling door de patiënt niet meer wordt verdragen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Nivolumab wordt geassocieerd met immuungerelateerde bijwerkingen. De patiënten moeten voortdurend worden gemonitord (tot minstens 5 maanden na de laatste dosering) omdat een bijwerking van nivolumab elk moment tijdens de behandeling of na het staken van de nivolumabtherapie kan optreden. In geval van verdenking van immuungerelateerde bijwerkingen, dient een adequate evaluatie te worden uitgevoerd om etiologie te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten. Op basis van de ernst van de bijwerking, moet nivolumab worden gestaakt en corticosteroïden worden toegediend. Nivolumab in de placebogroep 14,9 maanden bedroeg (HR 0,55; p = 0,00011). Er was geen significant verschil in responspercentage (69,1 vs. 63,0%), het percentage CR (11,2 vs. 12,2%) aan het einde van de inductiebehandeling, noch in de beste overall respons in de eerste 12 maanden (78,6 vs. 76,6%). In geen van beide armen is de mediane totale overleving al bereikt. Op basis van de significante PFS-winst met obinutuzumab-bendamustine is de blindering van de studie begin 2015 verbroken. Behandeling met obinutuzumab-bendamustine ging gepaard met meer graad 3/4-bijwerkingen dan met alleen bendamustine (68 vs. 62,1%); in het bijzonder neutropenie en infusiegerelateerde reacties namen toe. Graad 3/4-trombocytopenie, anemie en pneumonie traden juist minder frequent op in de obinutuzumab-bendamustine-groep. GADOLIN is de eerste gerandomiseerde studie die de waarde van het nieuwe anti-cd20-antilichaam bij rituximab-refractair indolent NHL aantoont. IMMU-132 bij gemetastaseerd longcarcinoom IMMU-132-monotherapie geeft een veelbelovende anti-tumorrespons bij recidief/refractair gemetastaseerd NSCLC en SCLC, zelfs na verscheidende voorafgaande behandelingen. Het wordt goed verdragen en deze resultaten nopen dan ook tot verder onderzoek met IMMU-132 bij deze vormen van kanker. 22 In een fase I/II klinische studie bij subsets van eerder behandelde patiënten met gemetastaseerd longcarcinoom werd IMMU-132 (sacituzumab govitecan) op dag 1 en dag 8 van 21-daagse behandelcycli toegediend. De behandeling werd gecontinueerd op basis van verdraagbaarheid of tot progressie waarbij veiligheid en respons wekelijks en op week 8-12 werden beoordeeld. Dosisreductie en uitgestelde behandeling maakten het mogelijk dat de meeste patiënten de behandeling konden voortzetten tot progressie. 47 longcarcinoompatiënten (25 met NSCLC en 22 met SCLC) met een mediaan van 3 voorafgaande behandelingen kregen IMMU-132- doseringen van 8 mg/kg (n = 23), 10 mg/kg (n =21), 12 mg/kg (n = 2) en 18 mg/kg (n = 1). In de NSCLC-arm met 19 evalueerbare patiënten was de ORR (CR+PR) 32% en het mediane aantal IMMU-132-doseringen bedroeg 13,5. De mediane progressievrije overleving (PFS) voor de 8 en 10 mg/kg dosering (n = 18) bedroeg 5,4 maanden (totaleoverlevingdata zijn nog niet bereikt). Bij de SCLC-patiënten (20 evalueerbare patiënten) bedroeg het mediane aantal IMMU-132-doseringen 14. De mediane PFS voor de 8 en 10 mg/kg dosering bedroeg 2,4 maanden. Bijwerkingen van alle graden bij 10% van de patiënten (8 en 10 mg/kg) waren diarree en misselijkheid (beide 40%), vermoeidheid (31%) en alopecia (29%). Carfilzomib + dexamethason bij recidief MM Carfilzomib + dexamethason liet statistisch significante en klinisch betekenisvolle superioriteit zien ten opzichte van bortezomib + dexamethason bij recidief multipel myeloom (RMM), waarop eerdere blootstelling aan bortezomib niet van invloed was. Tevens had de combinatie een gunstig benefit-riskprofiel. 23 In de fase III ENDEAVOR-studie werden carfilzomib en dexamethason (Kd) vergeleken met bortezomib en dexamethason (Vd) bij patiënten met RMM. Het primaire eindpunt is progressievrije overleving (PFS) en de secundaire eindpunten zijn onder meer totale overleving (OS), objectieve respons (ORR), de mate van perifere neuropathie (PN) en veiligheid. Er werden 929 volwassen RMM-patiënten gerandomiseerd (Kd n = 464; Vd n = 465) die 1-3 voorafgaande behandelingen hadden gehad; behandelcycli werden gecontinueerd tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Kd liet een significante verbetering zien in mediane PFS vs. Vd van 18,7 maanden vs. 9,4 maanden voor Vd, waarbij de curves al snel uiteenlopen ten gunste van Kd. De OS-data waren nog niet voltooid (resp. 75 en 88 sterfgevallen) en worden verder gevolgd. De ORR was 76,9% voor Kd en 62,6% voor Vd; 54,3% van de Kd-patiënten en 28,6% van de Vd-patiënten hadden een zeer goede partiële respons (PR) of beter. Een CR of beter werd gezien bij resp. 12,5 en 6,2%. De behandelduur was met Kd aanzienlijk langer dan met Vd; 40 maanden vs. 27 maanden. PN kwam voor bij 6% van de Kd-patiënten en 32% van de Vd-patiënten; in totaal staakte 14% van de patiënten in de Kd-arm de behandeling wegens bijwerkingen vs. 16% in de Vd-arm. Literatuur opvraagbaar via info@vanzuidencommunications.nl Dr. M. Lobbezoo en mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalisten dient niet te worden hervat zolang de patiënt immunosuppressieve doses corticosteroïden of een andere immunosuppressieve behandeling ontvangt. Nivolumab moet definitief worden gestaakt in geval van iedere immuungerelateerde bijwerking die opnieuw optreedt en voor iedere levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking. (Gedetailleerde richtlijnen voor het behandelen van immuungerelateerde bijwerkingen staan beschreven in de volledige SmPC.) Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van nivolumab voordat behandeling wordt gestart bij patiënten met snel progressieve ziekte. Bijwerkingen: Nivolumab wordt voornamelijk geassocieerd met immuungerelateerde bijwerkingen. De meeste hiervan, waaronder ernstige reacties, verdwenen na starten van geschikte medische behandeling of staken van nivolumab. In de gepoolde dataset van twee fase 3-onderzoeken in melanoom waren de meest frequent gemelde bijwerkingen vermoeidheid (33%), uitslag (20%), pruritus (18%), diarree (16%) en misselijkheid (14%). De meerderheid van de bijwerkingen waren licht tot matig (graad 1 of 2) in ernst. Afleverstatus: U.R. Vergoeding en prijzen: add-on code in aanvraag; voor prijzen zie Z-index. Voor volledige productinformatie, zie geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) op Bristol-Myers Squibb B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, versie juni NL15PR Korte berichten Patiënten met bottumor niet gebaat bij interferon Onderzoekers van het LUMC hebben meegewerkt aan een internationale studie naar het effect van 18 maanden behandeling met interferon na standaardbehandeling op de uitkomst bij patiënten met osteosarcoom. De uitkomst blijkt hierdoor niet te verbeteren. In eerdere kleine studies is reeds aangetoond dat interferon effectief zou kunnen zijn bij sommige vormen van kanker. In de EURAMOS-1-studie werden patiënten na preoperatieve behandeling met methotrexaat, doxorubicine en cisplatine (MAP) en chirurgie toegewezen aan vier additionele cycli MAP met of zonder IFN-α-2b (0,5-1,0 μg/kg per week subcutaan). De uitkomst in de groep die MAP plus IFN-α-2b kreeg was niet verschillend van die in de groep die alleen MAP kreeg. De resultaten zijn begin juni gepubliceerd in JCO. Verder onderzoek naar de behandeling van deze populatie is gewenst om de langetermijneffecten van de standaard- en nieuwe behandelingen in kaart te kunnen brengen. LUMC, 8 juni 2015 Borstkankerscreening: 40% sterftedaling Er is meer dan voldoende bewijs dat de huidige lopende bevolkingsonderzoeken naar borstkanker tot meer voordelen dan nadelen leiden. Deelnemende vrouwen hebben een 40% lagere kans om aan borstkanker te overlijden. Daarnaast blijkt het onderzoek zinvol voor vrouwen van 50 tot 74 jaar. Er is enig, maar minder bewijs voor vrouwen van 45 tot 49 jaar. Deze resultaten werden begin juni gepubliceerd in de New England Journal of Medicine en zijn gepresenteerd in De Doelen in Rotterdam op de International Cancer Screening Network Meeting. Een groep van 29 experts uit 16 landen kwam na evaluatie van alle gepubliceerde studies tot deze positieve conclusies. Erasmus MC, 4 juni 2015 Asbestkanker te lijf Het Erasmus MC is begonnen met de productie van een experimenteel middel tegen mesothelioom, dat bestaat uit getrainde dendritische cellen die T-cellen activeren om de tumor te lijf te gaan. Een groot voordeel is dat het middel amper bijwerkingen zal hebben, in tegenstelling tot chemotherapie. De productie van het middel is mogelijk dankzij de GMPvergunning die de afdeling Hematologie heeft gekregen van de Inspectie voor de Gezondheidszorg. Dit jaar ontvangen negen patiënten het middel in studieverband. Of er volgend jaar een grotere vervolgstudie komt, hangt af van de financiering. Circa 500 tot 700 Nederlanders krijgen jaarlijks de diagnose mesothelioom. De meeste patiënten sterven binnen maanden, al zijn er uitzonderingen die jarenlang leven. Erasmus MC, 8 juni 2015 MEDIDACT Oncologie 11

12 Laparoscopische maagresectie LOGICA en STOMACH: twee unieke Nederlandse investigator-initiated trials Bewijs voor laparoscopische maagresectie versterken Met twee onafhankelijk van elkaar geïnitieerde studies hopen Nederlandse onderzoekers de waarde van een laparoscopische maagverwijdering bij patiënten met gevorderde maagkanker duidelijk te krijgen. De hoop en verwachting is dat dit vergeleken met klassieke open chirurgie minstens vergelijkbare oncologische uitkomsten geeft en gepaard gaat met een kortere opnameduur, vertellen hoofdonderzoekers prof. dr. R. (Richard) van Hillegersberg (UMC Utrecht) en dr. D.L. (Donald) van der Peet (VUmc, Amsterdam). Afgelopen jaar werden zowel in Utrecht als in Amsterdam plannen gemaakt voor een onderzoek naar laparoscopische maag resecties bij patiënten met gevorderd maag carcinoom. Dat in beide ziekenhuizen het plan werd opgevat om de waarde van laparoscopische maagchirurgie ten opzichte van de huidige standaard te onderzoeken laat zien dat de tijd hiervoor rijp is, stelt prof. dr. Richard van Hillegersberg (UMC Utrecht), hoogleraar oncologische gastro-intestinale chirurgie en initiator van de LOGICA-studie die sinds eind maart dit jaar loopt. De open operatie is standaard, maar inmiddels is er een aantal centra in Nederland met zoveel ervaring met kijkoperaties dat deze ingreep ook op een hoog niveau plaatsvindt. Daarom is dit het moment om die twee tegen elkaar uit te zetten, met hopelijk als doel uiteindelijk een nieuwe standaard te kunnen neerzetten. Evolutie laparoscopische operatietechnieken Dat de studies naar laparoscopische maagresecties nu plaatsvinden, moet ook worden gezien in het licht van de evolutie van laparoscopische operatietechnieken en het gebruik hiervan, meent dr. Donald van der Peet, gastro-intestinaal chirurg in het VUmc te Amsterdam en hoofdonderzoeker van de eind decembergestarte STOMACH-studie. Begin jaren 90 van de vorige eeuw is men begonnen met kijkbuischirurgie voor relatief eenvoudige galblaasverwijderingen. Nu haalt men al hele stukken darm weg en is er steeds meer ervaring met laparoscopische slokdarmchirurgie. Gek genoeg is vanuit dit perspectief maagkanker relatief lang onderbelicht gebleven, misschien ook omdat dit technisch wat lastiger is dan andere ingrepen. Daardoor zie je eveneens dat er nog vooral anekdotische bewijzen zijn voor de effectiviteit en veiligheid hiervan. Azië versus Europa Hoewel er wel duidelijke aanwijzingen zijn dat laparoscopische maagresecties veilig zijn en voordelen hebben, zijn hele duidelijke bewijzen hiervoor nog afwezig. Tot nu toe is het meeste bewijs afkomstig uit Aziatische landen, maar het is de vraag of deze patiëntenpopulatie wel vergelijkbaar is met de gemiddelde westerse patiënt. In Azië lopen in een aantal landen al screeningsprogramma s ter opsporing van maagkanker. Als gevolg hiervan wordt de diagnose daar vaak relatief vroeg gesteld. Vooralsnog is het meest overtuigende bewijs afkomstig uit bijvoorbeeld meta-analyses, die zowel de Amsterdamse en Utrechtse onderzoekers hebben uitgevoerd. Die tonen aan dat de techniek in ieder geval niet inferieur is, en op sommige vlakken waarschijnlijk beter dan conventionele, open chirurgie, aldus Van der Peet. De betere uitkomsten betreffen zaken als pijn na de operatie en een sneller herstel. De winst die zo behaald kan worden lijkt aanzienlijk, vertelt Van Hillegersberg, die in de LOGICA-studie een vier dagen kortere Dr. D.L. van der Peet, VUmc Amsterdam opnameduur hoopt te zien. Dit is gerelateerd aan de minder belastende ingreep. Maar goed, we moeten nog bewijzen of dit voor westerse patiënten ook geldt. Data poolen Bijzonder aan de STOMACH-, en de LOGICAstudies is dat de beide onderzoeken weliswaar Stel dat u kanker kunt behandelen door de kracht van het eigen immuunsysteem te benutten. Immuno oncologisch onderzoek vergroot onze kennis over de rol van het immuunsysteem bij de bestrijding van kanker en we weten nu hoe kankercellen herkenning en een aanval van het immuunsysteem ontwijken. 1 De laatste jaren heeft dat onderzoek ons begrip van de immuunrespons van ons lichaam tegen kanker en de rol van immunotherapie hierbij aanzienlijk verdiept. 2 Immuno-Oncologie kan het mogelijk maken. Wij hebben vooral onderzocht hoe kankercellen kunnen ontsnappen aan de meervoudige immuunmechanismen en daarbij de natuurlijke respons van het lichaam tegen kankercellen ontwijken. 1 Met onze lopende klinische onderzoeksprogramma s blijven wij mogelijkheden exploreren die het natuurlijke vermogen van ons lichaam om kanker te behandelen helpen herstellen. 1,3 Bristol-Myers Squibb Company. Alle rechten voorbehouden. Referenties: 1. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4)12: Malo M. Melanoma as a model tumour for immuno-oncology. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii Kim R. Emi M, Tanabe K. Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape. Immunology. 2007;121(1):1-14. Mocht u medische vragen hebben over Bristol-Myers Squibb geneesmiddelen neem dan contact op met Bristol-Myers Squibb Medische Informatie via Wilt u een bijwerking melden neem dan contact op met Bristol-Myers Squibb Drug Safety via safety_netherlands@bms.com of bel met ONCNL15NP BMS.0028 ImmunoOncologie_Advertentie_1.2_met-URL_ONI_258x175,5.indd :30 12 MEDIDACT Oncologie

13 Niercelcarcinoom onafhankelijk van elkaar plaatsvinden, maar dat de gegevensverzameling op elkaar wordt afgestemd. Dat we samen om de tafel zijn gaan zitten en het initiatief hebben genomen om exact dezelfde patiëntenformulieren te gebruiken, is volgens mij redelijk uniek, vertelt Van Hillegersberg. De bedoeling is dat we hierdoor uiteindelijk de data van beide trials kunnen poolen. Van der Peet benadrukt dat het ook speciaal is dat dit opnieuw door Nederlandse onderzoekers opgezette trials zijn waarin een antwoord op belangrijke klinische vragen wordt gezocht. We realiseren ons misschien niet altijd voldoende dat dit soort studies slechts mondjesmaat in ziekenhuizen buiten Nederland wordt gedaan, aldus Van der Peet. In veel andere Europese landen is dit toch zeldzaam, en dit is wederom een mooi voorbeeld van een Nederlandse investigator-initiated trial. Met deze studies steken we veel energie in het proberen aantonen dat de wereldwijde trend van minimaal invasieve maagchirurgie gerechtvaardigd is. Compleet beeld De studies richten zich verder op verschillende eindpunten, maar geven daardoor Trial bevordert verspreiding laparoscopische operatietechniek In het kader van de LOGICA-studie, waaraan tien Nederlandse centra deelnemen, worden momenteel verschillende centra getraind in het uitvoeren van laparoscopische maagresecties. De verspreiding van de techniek is dan ook een belangrijk neveneffect van de studie, stelt Van Hillegersberg. We zijn momenteel twee centra aan het opleiden in de minimaal invasieve maagchirurgie zodat ze kunnen deelnemen aan de trial. Voorwaarde daarvoor is dat zij minimaal 20 kijkoperaties met goed gevolg hebben uitgevoerd. Dit is een extra winst die voortkomt uit een dergelijke trial. gezamenlijk juist een relatief compleet beeld van de waarde van de operatietechniek in deze setting. Zo bekijkt de LOGICA-studie voornamelijk de opnameduur en de kosteneffectiviteit, terwijl de STOMACH-studie zich richt op oncologische uitkomsten en complicaties. Van der Peet: Zo willen we aantonen dat de laparoscopische techniek niet inferieur is ten opzichte van een open operatie. Gezamenlijk hopen we zo aan te tonen dat kijkbuischirurgie op zijn minst gelijkwaardig is en daarbij leidt tot betere postoperatieve resultaten. Verder hebben de trials ook bijkomende positieve effecten, zoals een verspreiding van de kennis en kunde rondom laparoscopische maagresecties (zie kader). De bedoeling is om in de STOMACH-studie (in drie Nederlandse en zes West-Europese ziekenhuizen) en de LOGICA-studie (in tien Nederlandse ziekenhuizen) respectievelijk 132 en 210 patiënten te includeren. Gezien de relatief lage incidentie van gevorderd maagcarcinoom zal het zeker een aantal jaar duren voordat resultaten gemeld kunnen worden, verwacht Van Hillegersberg. Niet alle patiënten komen hiervoor in aanmerking of willen Prof. dr. R. van Hillegersberg, UMC Utrecht meedoen. Daarbij hebben we behoorlijk wat patiënten nodig, dus ik verwacht dat we ongeveer drie jaar nodig zullen hebben om de inclusie te voltooien. Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist Diagnostiek en therapie van niercelcarcinoom met gelabelde antilichamen Door het anti-carbonic anhydrase IX (CAIX)-antilichaam girentuximab te labelen met radionucliden en fluorescente stoffen, kan zowel de detectie als de behandeling van het niercelcarcinoom verbeterd worden. Op 22 mei 2015 promoveerde Stijn Muselaers aan de Radboud Universiteit Nijmegen op het proefschrift getiteld: Targeting renal cell carcinoma with radiolabeled antibodies. Hoewel het niercelcarcinoom de afgelopen decennia door toegenomen gebruik van conventionele beeldvormende technieken zoals echografie, CT en MRI vaker in een vroeg stadium gevonden wordt, kunnen deze technieken vaak geen onderscheid maken tussen goedaardige en kwaadaardige tumoren. De zoektocht naar technieken die beter in staat zijn om onderscheid te maken tussen deze tumoren, heeft geleid tot nieuwe beeldvormende technieken die gebruik maken van ziektespecifieke eigenschappen Een specifieke eigenschap van het heldercellig niercelcarcinoom is de zeer hoge expressie van Carbonic Anhydrase IX (CAIX)-antigen. Tegen dit antigen werd midden jaren 80 van de vorige eeuw een monoklonaal antilichaam ontwikkeld, hetgeen later girentuximab genoemd werd. Niet-invasieve detectie In het eerste deel van zijn proefschrift beschrijft Muselaers het gebruik van 111 Indiumgelabeld girentuximab als diagnostisch hulpmiddel bij patiënten met een primaire niertumor of gedurende de follow-up bij patiënten met een heldercellig niercelcarcinoom in de voorgeschiedenis. Door patiënten na injectie met deze radioactieve tracer te scannen met een SPECT-scanner, kunnen niertumoren en metastasen van het heldercellig niercelcarcinoom op een niet-invasieve manier in beeld worden gebracht. Image-guided surgery De peroperatieve detectie van niertumoren en daarmee de chirurgische behandeling van het niercelcarcinoom zou verbeterd kunnen worden met behulp van fluorescentietechnieken. Om die reden heeft Muselaers een aantal preklinische experimenten uitgevoerd waarbij girentuximab met zowel radioactieve als fluorescente stoffen werd gelabeld. Voor deze studies werd een stabiele tracer ontwikkeld die zowel met SPECT- als fluorescentiecamera s kon worden gedetecteerd. Ook kon met de fluorescentietechniek worden beoordeeld of de resectie radicaal was. Deze studies vormen de basis voor een klinische studie die op korte termijn zal starten in het Radboudumc, waarbij getracht zal worden om niertumoren zowel voor als tijdens een operatie in beeld te brengen. Radio-immunotherapie met girentuximab De laatste pijler van het proefschrift is gericht op de systemische behandeling voor het gemetastaseerde niercelcarcinoom. Ondanks het feit dat er de afgelopen jaren goede resultaten zijn geboekt met angiogeneseremmers, is deze behandeling chronisch en helaas niet zonder bijwerkingen. Muselaers onderzocht bij patiënten met progressief, gemetastaseerd niercelcarcinoom het effect van een behandeling met 177 Lutetium-gelabeld girentuximab. 177 Lutetium is een β-straler die in staat is om aan dubbelstrengs DNA schade te veroorzaken en zo een cytotoxisch effect te bewerkstelligen. Bij het merendeel van de patiënten resulteerde de behandeling met 177 Lutetium-girentuximab in stabilisatie van eerder progressieve ziekte, al leidde de behandeling veelal ook tot passagère beenmergtoxiciteit. De Promotie Stijn Muselaers promoveerde op 22 mei Als promotoren traden op prof. dr. P.F.A. Mulders, prof. dr. O.C. Boerman, prof. dr. W.J.G. Oyen. Zijn copromotor was dr. E. Oosterwijk. Muselaers is momenteel bezig met zijn opleiding tot uroloog. Met de veelbelovende resultaten van deze girentuximab-radio-immunotherapie rijst de vraag hoe deze therapie het beste zou kunnen worden ingezet. In een tweede klinische studie werd namelijk gevonden dat de opname van girentuximab nadelig beïnvloed wordt door gelijktijdige behandeling met angiogeneseremmers. Toekomstige combinaties tussen deze therapievormen dienen dan ook zorgvuldig te worden gekozen, aldus Muselaers. Dr. S. Muselaers MEDIDACT Oncologie 13

14 Glioom Kwaliteit van leven bij patiënten met een glioom en hun naasten Gliomen zijn de meest voorkomende primaire hersentumoren. De levens verwachting van patiënten met een glioom is vaak beperkt en veelal afhankelijk van het type tumor en de graad van de tumor. Veel mensen met een glioom ervaren naast bijvoorbeeld uitvalsverschijnselen of epilepsie bovendien symptomen zoals vermoeidheid, cognitieve stoornissen, depressie en/of veranderingen in gedrag en persoonlijkheid. Deze symptomen kunnen de kwaliteit van leven in negatieve zin beïnvloeden. Dit heeft niet alleen zijn weerslag op het leven van patiënten, maar ook op het leven van hun naaste omgeving. Vanwege de grote impact van de ziekte en behandeling op het alledaagse leven van patiënten en hun naasten, is het belangrijk aandacht te besteden aan kwaliteit van leven en het bestrijden van symptomen. In het proefschrift staan verschillende studies beschreven die gericht zijn op kwaliteit van leven en De Promotie symptoombestrijding bij patiënten met een primaire hersentumor en hun naasten. Slechter cognitief functioneren Bij patiënten met een stabiel, laaggradig glioom is het niet vanzelfsprekend dat er grote beperkingen in kwaliteit van leven zouden Florien Boele promoveerde op 11 mei 2015 aan de medische faculteit van de Vrije Universiteit te Amsterdam op het proefschrift: Towards improving health-related quality of life in glioma patients and their informal caregivers. Promotoren waren prof. dr. J. Heimans en prof. dr. I. Verdonck-de Leeuw. Dr. M. Klein en dr. J. Reijneveld waren copromotoren. zijn. Deze patiënten zijn namelijk veelal jong, en nemen na de behandeling vaak weer volledig deel aan het werkende en sociale leven. Wanneer de kwaliteit van leven echter gemiddeld zes jaar na de diagnose werd bekeken, bleek dat een slechtere kwaliteit van leven samenhangt met een slechter cognitief functioneren. Bij patiënten bij wie de ziekte lang durig stabiel bleef, is zes jaar later nog eens een meting verricht. Patiënten bleken meer beperkingen in kwaliteit van leven te rapporteren dan gezonde controlepersonen, op schalen die fysiek rolfunctioneren en de algemene gezondheidsperceptie beogen te meten. Hoewel 48% van de patiënten een stabiele of verbeterende kwaliteit van leven had, bleek 39% van de patiënten een verslechtering over tijd te ervaren op één of meerdere kwaliteit-van-levenschalen. Specifieke beperkingen in kwaliteit van leven kunnen dus blijven bestaan ondanks jaren van stabiele ziekte. Interventiestudies Vermoeidheid komt voor bij de meerderheid van de glioompatiënten en heeft invloed op de kwaliteit van leven. Om vermoeidheid te bestrijden zouden psychostimulantia zoals modafinil van toegevoegde waarde kunnen zijn. Daarom is de werkzaamheid van modafinil bij een groep vermoeide hersentumorpatiënten onderzocht in een gerandomiseerde studie. Helaas bleek modafinil niet effectiever voor het bestrijden van symptomen dan placebo. Een tweede interventiestudie richt zich met name op het verbeteren van stemming en kwaliteit van leven. In een landelijk lopende, gerandomiseerde studie worden glioompatiënten uitgenodigd deel te nemen aan een begeleide zelfhulpcursus via internet. Bij deze studie wordt een interventiegroep vergeleken met een wachtlijstgroep, en een groep patiënten met een hematologische maligniteit die de cursus ook volgt. De eerste resultaten worden eind 2015 verwacht. Stress bij naasten Omdat ziektespecifieke symptomen onder patiënten een grote invloed kunnen hebben op het gedrag van glioompatiënten, wordt vaak aangenomen dat naasten van patiënten met een glioom meer stress ervaren dan naasten van patiënten met een andere vorm van kanker. De kwaliteit van leven van naasten van verschillende groepen patiënten werd daarom vergeleken. Met name naasten van patiënten met een recent gediagnosticeerd, hooggradig glioom bleken kwetsbaar wat betreft hun mentale gezondheid en sociaal functioneren. In een gerandomiseerde, gecontroleerde studie werd vervolgens het effect van een psychologische interventie op de kwaliteit van leven en de gevoelens van mastery de ervaren grip op de situatie van mantelzorgers van patiënten onderzocht. De interventie bleek mantelzorgers te kunnen helpen een stabieler niveau van kwaliteit van leven te behouden en een verbeterd gevoel van mastery te krijgen, in vergelijking met de standaardzorg. Aanbevelingen voor de toekomst De studies beschreven in het proefschrift benadrukken dat het belangrijk is kwaliteit van leven en de behoefte aan ondersteunende zorg onder zowel patiënten als naasten bij te houden gedurende het hele ziekte traject. Praktijkgerichte oplossingen zoals doorverwijzing naar ondersteunende zorg zouden kunnen leiden tot verlichting van de mentale en fysieke gevolgen van deze ernstige ziekte voor zowel de patiënt als diens naasten. Mw. dr. F. Boele PIK3CA-mutaties en behandelbeslissingen bij HER2-positieve borstkanker Eind april verschenen in Journal of Clinical Oncology (JCO) twee publicaties over de associatie tussen somatische mutaties in het gen dat codeert voor de katalytische subunit p110α van fosfatidylinositol 3-kinase (PIK3CA) en het klinische effect van HER2-gerichte therapie bij borstkanker. De onderliggende hypothese van deze studies was dat mutaties in de PI3K-signaalroute leiden tot resistentie voor HER2-gerichte behandeling. PIK3CA is een frequent gemuteerd oncogen bij borstkanker (en andere vormen van kanker) en aanwezig bij circa 25% van de HER2-positieve tumoren. Het aantonen van PIK3CA als een voorspellende biomarker voor het effect van HER2-gerichte therapie zou dan ook grote klinische consequenties kunnen hebben. Adjuvante setting Na aanwijzingen uit preklinisch onderzoek en klinische trials in de metastatische en neoadjuvante setting, evalueerden Katherine Pogue-Geile en collega s de voorspellende waarde van PIK3CA-mutatie voor het effect van behandeling met trastuzumab in de adjuvante setting. 1 Ze gebruikten daarvoor tumorweefsel van een subgroep patiënten uit de National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-31-trial. Hierin werden vrouwen met HER2-positief stadium III-mammacarcinoom toegewezen aan behandeling met adjuvante chemotherapie met of zonder 12 maanden trastuzumab. Met massaspectrometrie werden zes PIK3CA-mutaties onderzocht in 671 tumoren en deze gegevens werden gekoppeld aan de heterogeniteit in de respons op trastuzumab. Het eindpunt was de ziektevrije overleving. Er werd geen bewijs gevonden voor een verschil in effectiviteit tussen de subgroepen met (n = 166; 24,7%) en zonder PIK3CA-mutaties. De hazard ratio s voor trastuzumab waren respectievelijk 0,44 (95%-BI 0,24-0,82) versus 0,51 (95%-BI 0,37-0,71). Deze resultaten zijn in lijn met die van een retrospectieve analyse van de kleinere Finland Herceptin (FinHer)- trial en verwerpen dus de hypothese dat PIK3CA-mutaties de effectiviteit van adjuvant trastuzumab beïnvloeden. De auteurs concluderen ook dat resultaten uit de gemetastaseerde en neoadjuvante setting niet altijd van toepassing zijn op de adjuvante situatie. Neoadjuvante setting Ian Majewski en collega s beschrijven in dezelfde uitgave de rol van de PIK3CAmutatiestatus in de Neoadjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization (NeoALTTO)-trial. 2 In deze studie kregen alle patiënten HER2-gerichte therapie; ze werden echter gerandomiseerd naar behandeling met trastuzumab, lapatinib of een combinatie. Het primaire eindpunt was pathologisch complete respons (pcr). PIK3CA-mutaties waren aanwezig in 23% van de HER2-positieve tumoren en deze waren geassocieerd met een slechtere uitkomst in alle groepen. In de groep patiënten met wild-type PIK3CA die werden behandeld met de combinatie trastuzumab en lapatinib bereikte 53,1% totale pcr. In de groep met PIK3CA-mutaties was dat 28,6% (p = 0,012). Er werd geen verschil in overleving gezien. De hier beschreven klinische observatie dat tumoren met PIK3CA-mutaties minder goed reageren op neoadjuvante HER2-gerichte behandeling pleiten voor klinische studies naar het effect van een combinatie van anti-her2-middelen en PI3K-remmers, aldus de auteurs. De resultaten van Pogue-Geile en collega s lijken dus eerdere (pre)klinische data tegen te spreken, terwijl die van Majewski et al. overeen lijken te komen met het model dat PIK3CA-mutaties de signaalroute downstream van HER2 activeren, wat leidt tot relatieve ongevoeligheid voor HER2-gerichte therapie. Referenties 1. Pogue-Geile KL, Song N, Jeong JH, et al. Intrinsic subtypes, PIK3CA mutation, and the degree of benefit from adjuvant trastuzumab in the NSABP B-31 trial. J Clin Oncol. 2015;33: Majewski IJ, Nuciforo P, Mittempergher L, et al. PIK3CA Mutations are associated with decreased benefit to neoadjuvant human epidermal growth factor receptor 2-targeted therapies in breast cancer. J Clin Oncol. 2015;33: Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist 14 MEDIDACT Oncologie

15 Beoordeling respons mcrpc Radiologische progressie en circulerende cellen zijn valide leidraad Door het gebruik van gevalideerde surrogaatmarkers kan een snelle beoordeling van de behandelrespons plaatsvinden. In een recente editie van JCO werd een tweetal onderzoeken, waarin gebruik werd gemaakt van een nieuwe definitie van radiologische progressievrije overleving (rpfs) en van de analyse van circulerende tumorcellen, gepubliceerd en voorzien van een commentaar in een editorial. Bij mannen met gemetastaseerd castratieresistent prostaatkanker (mcrpc) vormt het vaststellen van het behandeleffect een uit daging. Ten eerste is het lastig om dit bij mannen met alleen botmetastasen te beoordelen met behulp van de traditionele RECISTcriteria. Het prostaatspecifiek antigeen (PSA) is weliswaar waardevol als responsmarker bij bijvoorbeeld androgeenreceptorgerichte therapieën, maar dat is niet altijd het geval bij gebruik van chemotherapie of immuuntherapie. Het vaststellen van patiëntgerapporteerde uitkomsten en pijnscores levert waardevolle, maar wel subjectieve informatie die lastig te kwantificeren en heterogeen is. 1 Radiologische progressie Botscans met technetium-99 methyleen difosfonaat worden gebruikt om de progressie van botlaesies te kwantificeren. Deze nucleaire tracer meet echter op indirecte wijze de tumoractiviteit. Bovendien kunnen de traditionele botscans bij behandeling met nieuwe hormonale therapieën zoals abiraterone Bij 15-20% was sprake van een flare op de botscan zonder ziekteprogressie op de scan adviezen worden in vrijwel ieder fase II- en III-onderzoek bij mcrpc gebruikt. Relatie met overleving Onlangs verschenen in JCO resultaten van de fase III COU-AA-302-trial, waarin het door de PCWG2-gedefinieerde criterium voor rpfs is gebruikt. 2 De deelnemers hadden chemotherapienaïef mcrpc en kregen ofwel abiraterone met prednison, ofwel alleen prednison. In een editorial in hetzelfde tijdschrift staat een analyse over enkele belangrijke bevindingen van deze landmarkanalyse die een validatie voor deze gewijzigde definitie van rpfs in deze setting biedt. 1 Ten eerste was er bij het vaststellen van het optreden en tijdsbeloop van de ziekteprogressie een grote mate van overeenstemming tussen de onderzoekers en onafhankelijke radiologen (75 tot 80%). Dit is essentieel voor de validiteit van een eindpunt. Bovendien was bij 15-20% van de mannen sprake van een flare op de botscan zonder dat daarbij sprake was van ziekteprogressie op de scan. In het verleden Agenda Congressen en symposia augustus 2015 ESMO Academy 2015 Oxford, VK 31 augustus - 3 september th OESO World Conference The Esophagiome Monaco september th Annual Conference of The International Liver Cancer Association (ILCA 2015) Parijs, Frankrijk september th World Congress on Lung Cancer Denver, VS 9 september 2015 Antoni van Leeuwenhoek DONAMO-dag 2015 Amsterdam, Nederland september 2015 Breast Cancer Symposium San Francisco, VS september 2015 European Cancer Congress 2015 Wenen, Oostenrijk 30 september 2015 NVvO Oncologiedag Hemato-oncologie Amsterdam, Nederland en enzalutamide een flare tonen, hoewel op dat moment sprake is van een respons. Mannen met een flare op de botscan hebben meestal een PSA-daling en een verbetering van de pijn. In geval van een respons ontstaan meestal geen nieuwe botlaesies bij een volgende follow-upscan. De Prostate Cancer Working group 2 (PCWG2) heeft als definitie voor de ziekteprogressie op de botscan gesteld: het hebben van twee nieuw bevestigde botlaesies in de loop der tijd bij mannen bij wie twee nieuwe laesies werden gezien in deze eerste herbeoordeling, de zogenaamde 2+2-regel. Deze zouden deze mannen zijn verwijderd uit de trial door de veronderstelling dat sprake zou zijn van progressie, terwijl in werkelijkheid door de behandeling de botmetastasen zichtbaar werden zonder dat er progressie optrad. Bovendien werd er een verband tussen rpfs en de algehele overleving (OS) gevonden. Tot slot levert deze trial gegevens over het behandeleffect van abiraterone bij mcrpc. 1,2 Circulerende cellen Een ander onderzoek gepubliceerd in JCO vond dat een panel biomarkers, waarin onder andere het aantal circulerende tumorcellen (CTC) en de Verkorte productinformatie VARGATEF Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: VARGATEF zachte capsules zijn verkrijgbaar in sterkten van 100 mg en 150 mg nintedanib (als esilaat) per capsule. Farmacotherapeutische groep: Proteïnekinaseremmers Therapeutische indicaties: VARGATEF is geïndiceerd in combinatie met docetaxel voor de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderd, gemetastaseerd of lokaal gerecidiveerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met adenocarcinoomhistologie na eerstelijns-chemotherapie. Dosering en wijze van toediening: Behandeling met VARGATEF moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën. De aanbevolen dosering VARGATEF is 200 mg tweemaal daags met een tussenpoos van ongeveer 12 uur toegediend op dag 2 tot 21 van een standaard 21-daagse docetaxel behandelingscyclus. VARGATEF mag niet op dezelfde dag ingenomen worden als die van de toediening van docetaxel (= dag 1). Als een dosis VARGATEF wordt gemist, moet toediening hervat worden op de volgende geplande tijd in de aanbevolen dosis. De individuele dagelijkse doses van VARGATEF mogen niet verder dan de aanbevolen dosis worden verhoogd om gemiste doses goed te maken. De aanbevolen maximale dagelijkse dosis van 400 mg mag niet worden overschreden. Patiënten kunnen de therapie met VARGATEF voortzetten na stopzetting van docetaxel zolang klinisch voordeel wordt waargenomen of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Zie voor dosering, wijze van toediening en dosisaanpassingen van docetaxel de desbetreffende productinformatie voor docetaxel. Contraindicaties: Overgevoeligheid voor VARGATEF, pinda s of soja, of voor één van de hulpstoffen. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen voor gebruik: Een hogere blootstelling aan VARGATEF werd gezien bij oudere patiënten, patiënten met een laag lichaamsgewicht en bij Aziatische patiënten. Het wordt aangeraden patiënten met deze risicofactoren extra te controleren. Diarree dient bij de eerste verschijn selen te worden behandeld met voldoende hydratatie en antidiarrhoica, bijvoorbeeld loperamide, en kan onderbreking, dosisverlaging of staken van de behandeling met VARGATEF vereisen. Op basis van het werkingsmechanisme kan VARGATEF wond genezing beïnvloeden. Behandeling met VARGATEF mag daarom alleen worden gestart of in geval van perioperatieve onderbreking worden hervat als klinisch is geoordeeld dat adequate wondheling plaatsvindt. Ook is bijzondere voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten met een eerdere buikoperatie of een recente geschiedenis van een perforatie van een hol orgaan. VARGATEF mag daarom pas ten minste 4 weken na een zware operatie worden gestart. Voor patiënten met recente pulmonale bloeding (> 2,5 ml rood bloed) evenals patiënten met centraal gelegen tumoren met radiologisch bewijs van de lokale invasie van grote bloedvaten of radiologisch bewijs van holtevormende of necrotische tumoren wordt niet aanbevolen om deze patiënten te behandelen met VARGATEF. Therapie met VARGATEF moet definitief worden gestaakt bij patiënten die een gastro-intestinale perforatie ontwikkelen. Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het behandelen van patiënten met een hoger cardiovasculair risico, waaronder bekende 2 oktober 2015 Wetenschappelijke Dag Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie Utrecht, Nederland lactaatdehydrogenase (LDH)-spiegel werden bepaald, een surrogaateindpunt vormt voor de overleving van mcrpc- patiënten, die eerder werden behandeld met docetaxel. In deze multinationale, gerandomiseerde, dubbelblinde fase III AA-AA-301-trial kregen de deelnemers net als bovenstaand onderzoek abiraterone plus prednison versus alleen prednison. coronaire hartziektes. Patiënten dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op trombo-embolische voorvallen. Patiënten die gelijktijdig antistollingsmiddelen innemen, zoals warfarine of fenprocoumon, dienen regelmatig te worden gecontroleerd op veranderingen in protrombinetijd, internationale genormaliseerde ratio (INR) en klinische bloedingsvoorvallen. VARGATEF moet worden gestaakt bij patiënten met levensbedreigende veneuze trombo-embolische reacties. Transaminase-, AF- en bilirubinespiegels moeten worden onderzocht vóór de aanvang van de combinatiebehandeling met VARGATEF plus docetaxel. De waarden moeten worden gecontroleerd zoals klinisch geïndiceerd of periodiek tijdens de behandeling, d.w.z. in de combinatiefase met docetaxel bij het begin van elke behandelingscyclus en maandelijks in geval VARGATEF wordt voortgezet als monotherapie na stopzetting van docetaxel. Tijdens de behandeling dient het bloedbeeld te worden gecontroleerd, in het bijzonder tijdens de gecombineerde behandeling met docetaxel. Frequente controle van het volledige bloedbeeld dient te worden uitgevoerd bij het begin van elke behandelingscyclus en rond de laagst gemeten waarde (ANC) voor patiënten behandeld met VARGATEF in combinatie met docetaxel, en zoals klinisch geïndiceerd na de toediening van de laatste combinatiecyclus. Patiënten met actieve hersenmetastasen worden niet aanbevolen voor behandeling met VARGATEF. Interacties met andere geneesmiddelen: VARGATEF is een P-gp substraat. Het wordt aan bevolen om krachtige P-gp-remmers (waaronder maar niet gelimiteerd tot ritonavir, ciclosporine A, ketoconazol, itraconazol, erytromycine, verapamil, kinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, en amiodaron) gespreid toe te dienen van de toediening van VARGATEF. Tevens kan gelijktijdige behandeling met middelen die P-gp sterk induceren (waaronder maar niet gelimiteerd tot rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum perforatum) de blootstelling aan VARGATEF verminderen. De waarschijnlijkheid van geneesmiddelinteracties met VARGATEF gebaseerd op CYP-metabolisme wordt als gering beschouwd. Bijwerkingen: De meest voorkomende bijwerkingen zijn gastro-intestinale klachten (diarree, misselijkheid en braken), verhoogde leverenzymwaarden (ALAT en ASAT) en algemene aandoeningen zoals vermoeidheid en verminderde eetlust. Verpakkingen: 100 mg en 150 mg capsules, verpakkingen met 60 capsules Vergoeding: Volledig declarabel als add-on. Afleverstatus: U.R. Uitgebreide productinformatie is op aanvraag beschikbaar. Boehringer Ingelheim b.v., Comeniusstraat 6, 1817 MS, Alkmaar. Tel: Datum: 01 maart 2015 NL/ONC Het onderscheidend vermogen van deze surrogaatmarker bij het voorspellen van de mortaliteit was hoog (gewogen c-index van 0,81). De tweejaarsoverleving bij patiënten met CTC s < 5 (laag risico) versus patiënten met CTC s van 5 cellen per 7,5 ml bloed en een LDH-spiegel van > 250 U/l (hoog risico) na 12 weken waren respectievelijk 46 en 2%. Deze resultaten met een panel van biomarkers, waaronder een CTC-telling en LDHspiegel, vormen volgens de auteurs een verdere ondersteuning voor het gebruik ervan als eindpunt in klinische studies. Er zijn andere fase III-studies gaande om de validatie van deze surrogaatmarker op het individuele patiëntniveau te evalueren. 3 Referenties 1. Armstrong AJ, Halabi S. Making progress on progression in metastatic prostate cancer. J Clin Oncol. 2015;33: Morris MJ, Molina A, Small EJ, et al. Radiographic Progression-Free Survival As a Response Biomarker in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: COU- AA-302 Results. J Clin Oncol. 2015;33: Scher HI, Heller G, Molina A, et al. Circulating tumor cell biomarker panel as an individual-level surrogate for survival in metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2015;33: Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist BI Vargatef 1B_adv_192x81 v1.indd :27 MEDIDACT Oncologie 15

16 Stel uw patiënt centraal Snelle, diepe respons 1 Eenvoudige 1x daags dosering 1 Beheersbaar veiligheidsprofiel 1 Geschikt voor een brede groep CML patiënten 1 1. SmPC: SPRYCEL Summary of Product Characteristics Bristol-Myers Squibb. Zie voor de samenvatting van de productkenmerken elders in dit blad. Bristol-Myers Squibb Company. Alle rechten voorbehouden. 729NL15PR

17 Juli 2015 / vol. 9 / nr. 3 Redactioneel Kleine berichtjes Kleine berichtjes, vaak in de kantlijnen van de krant. Vaak worden ze overgeslagen bij het lezen. Recent las ik in een landelijk dagblad: vrouw onder verdachte omstandigheden dood gevonden in Heemstede. In Heemstede gebeurt nooit wat, dus mijn aandacht was meteen getrokken. Een 56-jarige vrouw waarschijnlijk vermoord in haar eigen huis. Een verdachte is later die nacht opgepakt. Volgens bronnen gaat het hier om haar zoon, die haar in verwarde toestand iets heeft aangedaan. Onrust. Deze situatie van moeder en haar zoon had ik recent nog in de spreekkamer gehoord. Een paar uur later werd ik door de forensisch arts gebeld en was mijn angst waarheid geworden. Carla was door haar zoon die zich in psychotische toestand bevond om het leven gebracht. Carla. Ik kende haar al vele jaren met een gemetastaseerd mammacarcinoom, waarvoor verschillende lijnen hormonale therapie waren ingezet. Haar vriend had ik ook behandeld voor een AML, en hij was zo n drie jaar geleden overleden. Het laatste jaar voerden we veel gesprekken over haar zoon. Hij had schizofrenie. Met name haar gang naar alle instanties om goede zorg voor hem te regelen domineerden de gesprekken. Was het haar gelukt om hem te laten opnemen, stond hij binnen een paar dagen weer buiten. Frustraties en angst. Angst omdat hij steeds meer agressie vertoonde tijdens zijn psychosen. Dan werd hij net een beest, zei ze dan. Carla was deelneemster in een trial: de BELLEstudie. Belle en het beest, grapte ze telkens. Na haar dood heb ik veel nagedacht over wat ik voor haar had kunnen doen, maar dat blijft lastig vind ik. Aangezien zij in een studie zat moest er nog wel een SAE worden ingevuld: death by murder, not related to study medication. Daarna vele telefoontjes van CRO en de sponsor van de studie natuurlijk. Vorige week bezocht ik de ISTH in Toronto. Ik ben een teletekst-addict om maar zo te zeggen. Daar lees ik het bericht: vrouw van 35 doodgeschoten in Hoofddorp. Ik berichtte direct een (iets oudere) vriendin uit Hoofddorp, omdat het vlakbij was gebeurt. Gelukkig kreeg ik snel bericht terug dat het goed ging met haar. Even later volgde echter het bericht dat het de dochter van een andere goede vriend bleek te zijn. Onbegrip en verdriet. Doodgeschoten voor de ogen van haar dochter, door haar ex-vriend na een conflict over geld. Bij hem waren de stoppen doorgeslagen, zo meldt hij in zijn verklaring. Dan denk ik terug aan Carla, het waren precies de woorden die haar zoon had gezegd na de moord op zijn moeder. Twee keer doorslaande stoppen met twee doden tot gevolg. Kleine berichtjes zullen nooit meer hetzelfde zijn. A. Beeker, hoofdredacteur Medidact Oncologie/Hematologie Het oude axioma lijkt definitief doorbroken Selinexor bij ibrutinibresistent CLL en in combinatie met decitabine bij AML Highlights EHA-congres in Wenen Het oude axioma lijkt definitief doorbroken Ibrutinib plus chemoimmunotherapie bij CLL 23 Factor XI-antisense en de preventie van VTE Op de annual meeting van de American Society of Hematology (ASH) eind 2014 gooide hoogleraar H.R. (Harry) Büller hoge ogen met zijn onderzoek naar factor XI-antisense en de preventie van veneuze trombo-embolie. Het oude axioma geen verlaging van de kans op trombose zonder verhoging van de kans op bloedingen lijkt hiermee definitief doorbroken. Als een kind in een snoepwinkel, zo voelde prof. dr. Harry Büller (AMC, Amsterdam) zich naar eigen zeggen toen hij begin december de indrukwekkende resultaten van zijn onderzoek naar FXI en de preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) op de ASH presenteerde. De hoogleraar vasculaire geneeskunde stond te juichen tijdens de persconferentie en was zo trots als een pauw dat zijn abstract werd gekozen voor de Best of ASH: voor het eerst was aangetoond dat FXI bijdraagt aan postoperatieve VTE en dat het verlagen van FXI uitermate effectief is, nota bene zonder het risico op bloedingen te verhogen. Goed bloedingsmodel Het stollingssysteem bestaat uit een extrinsiek en intrinsiek deel, legt Büller uit. En de afgelopen 50 jaar was de dominante gedachte dat ingrijpen slechts mogelijk was in het extrinsieke deel. Vitamine K-antagonisten bijvoorbeeld, de heparines en later de laagmoleculaire heparines. We hadden tot voor kort eigenlijk geen goed beeld wat de functie was van het intrinsieke deel en hoe we dat zouden kunnen beïnvloeden. Een tweetal zaken bracht hier verandering in: een aantal studies die suggereren dat bij patiënten met een factor XI-deficiëntie minder vaak tromboses voorkomen, en dierexperimenteel onderzoek waaruit inderdaad bleek dat het verlagen van FXI door middel van een FXI-antisense oligonucleotide (FXI-ASO) het risico op trombose verminderde zonder het risico op bloedingen te verhogen. Drie jaar geleden hadden we deze gegevens in handen en moesten we besluiten hoe nu verder. We besloten een klinische studie te starten onder patiënten die een electieve primaire totale knieartroplastiek zouden ondergaan. Hiervan weten we namelijk dat ze een sterk verhoogd risico op trombose hebben, terwijl de kans op bloedingen verhoogd is wanneer ze te veel antistolling krijgen toegediend. Het is echter niet alleen een goed bloedingsmodel, maar omdat alle nieuwe antistollingsmiddelen in heup- en knieoperaties zijn onderzocht is het tegelijkertijd een mooi referentiekader. Studieresultaten In de studie werden 300 patiënten die electieve primaire totale knieartroplastiek Prof. dr. H.R. Büller, internist AMC Amsterdam Voor het eerst responscriteria voor MDS/ MPN opgesteld 24 Op weg naar patiëntgestuurde en doelgerichte CMLbehandeling 25 Veel activiteit in multipel myeloomonderzoek Aanzienlijk meer fracturen na HSCT MEDIDACT Hematologie 17

18 Factor XI-antisense zouden ondergaan gerandomiseerd naar een van de twee FXI-ASO-regimes (200 of 300 mg) of naar 40 mg enoxaparine eenmaal daags de standaard profylaxe. FXI-ASO werd toegediend als 9 subcutane injecties waarvan de eerste 36 dagen voor de ingreep werd gegeven en de laatste dosis 3 dagen postoperatief. Enoxaparine werd ten minste 8 dagen postoperatief gegeven. De primaire uitkomstmaten waren de incidentie van veneuze trombo-embolie (VTE) of symptomatische gebeurtenissen, terwijl de belangrijkste veiligheidsuitkomst de incidentie van het optreden van bloedingen was. Uit het onderzoek, waarvan de resultaten begin dit jaar werden gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, bleek dat FXI-ASO de geactiveerde partiële tromboplastinetijd dosisafhankelijk verlengde, maar hoge kans is op bloedingen. Dat was een van de grootste bevindingen. Bij dit soort lage concentraties is nog nooit gezien dat er dan geen extreem hoge kans is op bloedingen geen effect had op protrombinetijd. 1 Rond de tijd van de operatieve ingreep waren de gemiddelde FXI-concentraties respectievelijk 0,38 ± 0,01, 0,20 ± 0,01 en 0,93 ± 0,02 units/ ml bij patiënten die de 200 en 300 mg FXI- ASO-regimes en enoxaparine kregen. Niveaus van FXII, FIX en FVIII bleken niet aangedaan door FXI-ASO. VTE s werden gezien bij 26,9 en 4,2% van de patiënten die respectievelijk de 200 en 300 mg FXI-ASO-regimes kregen, ten opzichte van 30,4% van de patiënten in de enoxaparine-groep. Het 300 mg-regime bleek superieur aan enoxaparine-regime (p < 0,001). Bloedingen deden zich voor bij 2,8; 2,6 en 8,3% van de patiënten in respectievelijk de 200 mg-, 300 mg- en enoxaparine-groep. Slechts het begin De FXI-ASO werkt als volgt: in de lever wordt FXI gemaakt, het mrna hiervan bindt aan de antisense en wordt vervolgens door het lichaam gezien als een foutje waarop het wordt afgebroken. Büller: FXI heeft een lange halfwaardetijd. Het duurt daarom vier à vijf weken om FXI met behulp van FXI-ASO subcutaan voldoende naar beneden te krijgen. Op de dag van de operatie, dag 36, hadden de patiënten in de 300 mg-groep een gemiddelde concentratie van 0,2 units/ml, en sommigen zelfs minder dan 0,1. Dat is ongekend laag. Bij dit soort lage concentraties is nog nooit gezien dat er dan geen extreem Velcade verkorte productinformatie - Productinformatie bij advertentie elders in dit blad samenstelling Elke injectieflacon bevat 3,5 mg of 1 mg bortezomib (als mannitol boronaat ester). Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor subcutane injectie 2,5 mg bortezomib. Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor intraveneuze injectie 1 mg bortezomib. indicaties Velcade is geïndiceerd als monotherapie of in combinatie met gepegyleerd liposomaal doxorubine of dexamethason voor de behandeling van progressief multipel myeloom bij volwassen patiënten, die minstens 1 eerdere behandeling hebben gehad en die reeds een hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan hebben of die hiervoor niet in aanmerking komen. Velcade is in combinatie met melfalan en prednison geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische stamceltransplantatie. Velcade in combinatie met dexamethason, of met dexamethason en thalidomide, is geïndiceerd voor de inductiebehandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die in aanmerking komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische stamceltransplantatie. dosering bij behandeling van progressief multipel myeloom Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m 2 op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een 10-daagse rustperiode op de dagen Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Aanbevolen wordt om patiënten te behandelen met 2 Velcade-cycli na het vaststellen van een complete remissie. Ook wordt aanbevolen om responderende patiënten die geen complete remissie bereiken in totaal met 8 Velcade-cycli te behandelen. Velcade kan worden gecombineerd met gepegyleerd liposomaal doxorubicine. Gepegyleerd liposomaal doxorubicine wordt op dag 4 van de VELCADE-behandelcyclus toegediend na de VELCADE-injectie via een 1 uur durend intraveneus infuus, in een dosis van 30 mg/m². Voor bijkomende informatie met betrekking tot gepegyleerd liposomaal doxorubicine, zie de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC). Velcade kan worden gecombineerd met dexamethason. Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 20 mg op de dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van de VELCADE behandelcyclus. Voor bijkomende informatie met betrekking tot dexamethason, zie de betreffende SmPC. dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie. Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m 2 in combinatie met oraal melfalan en oraal prednison. Een periode van 6 weken wordt beschouwd als een behandelcyclus. Er worden negen Velcade behandelcycli toegediend. In cycli 1-4 wordt Velcade toegediend op de dagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32. In cycli 5-9 wordt Velcade toegediend op de dagen 1, 8, 22 en 29. Melfalan 9 mg/m 2 en en prednison 60 mg/m 2 dienen beide oraal te worden gegeven op de dagen 1, 2, 3 en 4 van de eerste week van elke cyclus. dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die in aanmerking komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie. Combinatietherapie met dexamethason. Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m 2 op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een 10 daagse rustperiode op de dagen Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Er worden vier behandelcycli met Velcade toegediend. Dexamethason 40 mg dd wordt oraal toegediend op de dagen 1, 2, 3, 4 en de dagen 8, 9, 10, 11 van de Velcadebehandelcyclus. Combinatietherapie met dexamethason en thalidomide. Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m 2 lichaamsoppervlakte op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een 17 daagse rustperiode op de dagen Deze periode van vier weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Er worden vier behandelcycli met Velcade toegediend. Dexamethason wordt oraal toegediend zoals hierboven aangegeven. Thalidomide 50 mg dd wordt oraal toegediend op de dagen 1-14 en als het wordt verdragen wordt de dosis daarna verhoogd tot 100 mg dd op de dagen Vervolgens kan het verder worden verhoogd tot 200 mg per dag. doseringsaanpassingen Zie de SmPC voor aanbevolen doseringsschema s en dosisaanpassingen in opeenvolgende cycli. Als Velcade wordt Kritiek Er was ook commentaar op het NEJM-artikel van Büller et al. In een editorial wordt bijvoorbeeld gesteld dat de veiligheid nog moet worden afgewacht. De belangrijkste veiligheidsuitkomstmaat was echter het aantal bloedingen en die waren er slechts bij 2,6% van de patiënten in de 300 mg-groep. Wat betreft de VTE s: een dusdanig laag percentage van 4% is nog nooit eerder gezien. Bovendien was er slechts sprake van heel kleine stolsels. Büller concludeert daarom drie belangrijke punten: een extreem lage kans op trombose, zonder een hoge prijs in de vorm van toegenomen kans op bloedingen, met daarbij slechts kleine stolsels versus grotere stolsels in vergelijking met het gebruik van andere antistollingsmiddelen. Maar wat betekent dit voor de toekomst? In de eerste plaats is bescheidenheid geboden, het is slechts een begin, aldus Büller. Toch lijkt het oude axioma geen verlaging van de kans op trombose zonder een verhoging van de kans op bloedingen hiermee definitief doorbroken te zijn. Volgende stap Er zijn in Nederland veel patiënten die langdurig antistolling gebruiken: hemodialysepatiënten, mensen met veneuze trombose, atriumfibrilleren, na een hartinfarct, en acuut coronair syndroom na de acute fase, In Nederland zijn alleen al mensen met atriumfibrilleren die op dit moment vitamine K-antagonisten of een van de nieuwere middelen slikken en een weliswaar licht verhoogd risico op bloedingen hebben, fantaseert Büller verder. Een antistollingsmiddel zonder verhoogd risico op bloedingen zou alleen voor hen al een enorme vooruitgang zijn. De vraag is hoe FXI laag kan worden gehouden. Vroege data suggereren dat het wellicht slechts eenmaal per twee of vier weken hoeft te worden toegediend, en wie weet in een later stadium wel oraal. De volgende stap is hoogstwaarschijnlijk een studie bij mensen die een trombose hebben gehad en voor lange termijn moeten worden behandeld. We willen uiteindelijk uitkomen gegeven in combinatie met andere chemotherapeutica, dienen bovendien geschikte dosisverlagingen voor deze middelen overwogen te worden in het geval van toxiciteit, overeenkomstig de aanbevelingen in de SmPC. toediening Velcade 3,5 mg bereide oplossing voor subcutaan gebruik wordt subcutaan toegediend in de dij (rechts of links) of de buik (rechts of links). De injectieplaatsen moeten worden afgewisseld voor achtereenvolgende injecties. Als er lokale reacties op de injectieplaats optreden na een subcutane injectie met Velcade, kan ofwel een minder geconcentreerde Velcade-oplossing subcutaan worden toegediend (1 mg/ml in plaats van 2,5 mg/ml) of wordt aanbevolen over te schakelen op intraveneuze injectie. Velcade 3,5 mg of 1 mg bereide oplossing voor intraveneus gebruik wordt toegediend als een intraveneuze bolusinjectie (3-5 seconden) via een perifere of centrale intraveneuze katheter, gevolgd door een spoeling met 0,9% NaCI. Tussen opeenvolgende doses van Velcade moet minstens 72 uur zitten. contra-indicaties Overgevoeligheid voor bortezomib, borium of een van de hulpstoffen. Acute diffuse infiltratieve pulmonale en pericardiale aandoening. Als Velcade in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, raadpleeg dan de SmPC van die geneesmiddelen voor additionele contra indicaties. waarschuwingen zie de uitgebreide informatie in de SmPC. Als Velcade in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, dient de SmPC van die andere geneesmiddelen te worden geraadpleegd voordat een behandeling met Velcade wordt gestart. Als thalidomide wordt gebruikt, zijn speciale aandacht voor testen op zwangerschap en preventiemaatregelen vereist. Velcade 1 mg is uitsluitend voor intraveneus gebruik, terwijl Velcade 3,5 mg voor intraveneus of subcutaan gebruik is. Velcade mag niet intrathecaal toegediend worden. Tijdens de behandeling met Velcade dient regelmatig het volledige bloedbeeld gecontroleerd te worden, met differentiële telling, en inclusief bloedplaatjestellingen. Gastro-intestinale toxiciteit, waaronder misselijkheid, diarree, braken en obstipatie, komen zeer vaak voor tijdens behandeling met Velcade. De behandeling gaat zeer vaak gepaard met hematologische toxiciteit (trombocytopenie, neutropenie, anemie). Antivirale profylaxe dient overwogen te worden in verband met reactivatie van het herpes zoster virus bij patiënten die behandeld worden met Velcade. Bij behandeling met Velcade zijn zeer zeldzame gevallen gemeld van een infectie met het John Cunningham virus, leidend tot Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie (PML) en overlijden. Patiënten dienen op gezette tijden gecontroleerd te worden op nieuwe of verergerende neurologische symptomen of klachten die kunnen wijzen op PML. Stop met Velcade wanneer PML wordt gediagnosticeerd en consulteer een PML-specialist. De behandeling met Velcade is zeer vaak geassocieerd met perifere neuropathie, die hoofdzakelijk sensorisch is. Er werden echter gevallen van ernstige motorische neuropathie met of zonder sensorische neuropathie gemeld. Vroegtijdig en regelmatig controleren op symptomen van neuropathie ontstaan tijdens de behandeling, door middel van neurologische evaluatie, dient te worden overwogen bij patiënten die Velcade krijgen in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met neuropathie (bijvoorbeeld thalidomide) en een geschikte dosisverlaging of beëindiging van de behandeling dient te worden overwogen. Epileptische aanvallen werden soms gerapporteerd bij patiënten die geen voorgeschiedenis hadden van zulke aanvallen of van epilepsie. De behandeling is vaak in verband gebracht met orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie. Er zijn meldingen geweest van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Stop de behandeling met Velcade bij patiënten die PRES ontwikkelen. Het ontstaan of verergeren van congestief hartfalen is gemeld tijdens de behandeling met Velcade. Er werden geïsoleerde gevallen van QT-intervalverlenging waargenomen in klinische studies. Zelden werden acute, diffuse, longziekten met infiltraten, van onbekende etiologie zoals pneumonitis, interstitiële pneumonie, longinfiltratie en acute respiratory distress syndrome gemeld. Renale complicaties komen vaak voor bij patiënten met multipel myeloom. Patiënten met nierinsufficiëntie moeten nauwkeurig worden gevolgd. Bij patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie is de blootstelling aan Velcade verhoogd. Deze patiënten dienen met Velcade te worden behandeld in verlaagde doses en nauwgezet te worden gecontroleerd op toxiciteit. Zie de SmPC voor aanbevolen dosisaanpassingen. Zeldzame gevallen van Berichtgeving in de media over antistolling Harry Büller hekelt regelmatig de berichtgeving in de media over antistollingsmiddelen, zoals onlangs in de Telegraaf. In Nederland slikken ongeveer mensen vitamine K-antagonisten. In ieder jaarverslag van de trombosedienst staat precies hoeveel mensen er bloeden. En ook bij het gebruik van nieuwere middelen treden bloedingen op. Data suggereren dat het gaat om ongeveer 40% minder bloedingen. Je moet dat verhoogde risico op bloedingen dus wel in perspectief zien. Ik vind het schandalig dat sommige media negatief berichtten over de nieuwe generatie antistolling. Want wat er gebeurt is het volgende: de patiënt heeft van zijn arts bepaalde middelen voorgeschreven gekregen, leest het bericht en stopt prompt met het slikken van zijn medicijnen. Met als mogelijk gevolg een beroerte of longembolie. Het is heel leuk om boos te zijn op de farmacie, maar media onderschatten het effect van dit soort berichten op patiënten. Na een negatief bericht komen hier steevast tientallen telefoontjes van bezorgde patiënten binnen. bij mensen met atriumfibrilleren en acute coronaire ziekte, maar we gaan uiteraard niet over één nacht ijs. Na deze tussenstap kunnen we mogelijk beginnen met grote studies met tienduizenden patiënten met leverfalen werden gerapporteerd bij patiënten met ernstige medische aandoeningen en bij gelijktijdig gebruik van verschillende geneesmiddelen. Omdat Velcade een cytotoxisch middel is en snel maligne plasmacellen kan doden, kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden. Een normale leverfunctie moet bevestigd worden en de nodige voorzichtigheid is geboden bij patiënten die orale antidiabetica toegediend krijgen. Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties werden soms gerapporteerd. De behandeling met Velcade dient te worden stopgezet, indien ernstige reacties zich voordoen. interacties Uit in-vitrostudies is gebleken dat bortezomib een zwakke remmer is van de cytochroom-p450(cyp)-isoenzymen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4. Patiënten die Velcade toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, ritonavir) moeten zorgvuldig gevolgd worden. Het gelijktijdig gebruik van Velcade met krachtige CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, carbamezapine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid) wordt niet aanbevolen aangezien de werkzaamheid kan verminderen.tijdens klinische onderzoeken zijn hypoglykemie en hyperglykemie respectievelijk soms en vaak gemeld bij diabetische patiënten die orale antidiabetica kregen. Bij patiënten op orale antidiabetica die met Velcade worden behandeld, moet de bloedglucosespiegel nauwgezet worden gecontroleerd en de dosering van de antidiabetische medicatie eventueel worden aangepast. anticonceptie Mannelijke patiënten en vrouwelijk patiënten die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden daarna. zwangerschap en borstvoeding. Velcade mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand behandeling met Velcade noodzakelijk maakt. Er zijn geen klinische gegevens voor Velcade beschikbaar over blootstelling tijdens zwangerschap. Het is niet bekend of Velcade bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Tijdens een behandeling met Velcade dient borstvoeding te worden gestopt. Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken met Velcade uitgevoerd. Thalidomide is een bekende humane teratogene actieve stof die ernstige levensbedreigende geboorteafwijkingen veroorzaakt. Thalidomide is gecontra indiceerd tijdens zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij aan alle voorwaarden van het Thalidomide Celgene zwangerschapspreventieprogramma is voldaan. Patiënten die Velcade in combinatie met thalidomide krijgen, dienen te voldoen aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma van thalidomide. Raadpleeg de SmPC van thalidomide voor aanvullende informatie. rijvaardigheid Velcade kan een matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Daarom moeten patiënten voorzichtig zijn als ze een auto besturen of machines gebruiken. bijwerkingen zie hiervoor de SmPC. De bijwerkingen die tijdens behandeling met Velcade het meest werden gemeld, zijn nausea, diarree, obstipatie, braken, vermoeidheid, koorts, trombocytopenie, anemie, neutropenie, perifere neuropathie (waaronder sensorische), hoofdpijn, paresthesie, verminderde eetlust, dyspneu, huiduitslag, herpes zoster en myalgie. Ernstige bijwerkingen die tijdens behandeling met Velcade soms werden gemeld, zijn hartfalen, tumorlysissyndroom, pulmonale hypertensie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, acute diffuse infiltratieve longaandoeningen en zelden autonome neuropathie. Het is belangrijk vermoedelijke bijwerkingen te melden via verpakking type I glazen injectieflacon van 10 ml met een grijze broombutylstop en een aluminiumafsluiting met een koningsblauwe dop. prijs 1.128,22 per flacon van 3,5 mg, 340,60 per flacon van 1 mg. (oktober 2013) uitgebreide productinformatie op verzoek beschikbaar. datum januari Voor de volledige bijsluitertekst verwijzen we u naar Referenties: 1. San Miguel et al. J Clin Oncol. 2013;31(4): Harrousseau J-L et al. Blood. 2010; 116(19): janssen@jacnl.jnj.com, Telefoon: Janssen-Cilag B.V. PHNL/VEL/0115/0002 atriumfibrilleren. ISIS Pharmaceuticals, het Amerikaanse bedrijf dat FXI-ASO ontwikkelde, zal bij dit onderzoek niet meer betrokken zijn; FXI-ASO is recentelijk gekocht door Bayer Health Care. Tussen nu en het beschikbaar komen voor de klinische praktijk denkt Büller aan nog zo n vier tot zes jaar. Trials met patiënten kosten nou eenmaal een paar jaar tijd. Voor mij gaat het natuurlijk veel te langzaam, maar ik moet het er mee doen. Ik troost me met de gedachte dat we waarschijnlijk een stevige concurrent van de huidige antistollingsmiddelen in handen hebben. Referentie 1. Büller HR, Bethune C, Bhanot S et al. FXI-ASO TKA Investigators. FXI antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis. N Engl J Med. 2015;372: Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist Janssen-Cilag B.V. 18 MEDIDACT Hematologie

19 Selinexor bij CLL en AML Selinexor bij ibrutinib-resistent CLL en in combinatie met decitabine bij AML In Blood zijn onlangs twee publicaties verschenen over de effectiviteit van selinexor bij chronische lymfatische leukemie (CLL) en acute myeloïde leukemie (AML). Zachary Hing et al. beschrijven dat de combinatie selinexor-ibrutinib een synergistisch effect heeft bij CLL. Daarnaast concludeert Parvathi Ranganathan dat priming met decitabine het effect van selinexor versterkt bij AML. Ondanks bemoedigende resultaten van behandeling met ibrutinib bij CLL komt een complete respons niet vaak voor en wordt bij een toenemend aantal patiënten resistentie tegen inhibitie van Bruton s tyrosinekinase VISTA study 1 Median OS: 56,4 mo Median TFI: 19,4 mo CR: 29.0 mo) Median PFS: 21,7 mo Median TTNT: 30.7 mo CR: 37.8 mo) CR rate: 30% (BTK) geobserveerd. Combinatieregimes die de frequentie van complete remissie vergroten, de tijd tot remissie verkorten en resistentie voorkómen zijn dan ook zeer gewenst. Uit fase I-onderzoek is gebleken Best response (n) START PR (in VMP group; n=337) CR (in VMP group; n=337) WITH VELCADE Our Commitment to Hematology Increased partial and complete responses with # VMP-cycles >54 Weeks Analysis of phase III VISTA study, VMP vs. MP dat inhibitie van de nucleaire exporter exportin-1 (XPO1) met selinexor een proapoptotisch effect heeft in CLL-cellen en B-celreceptorsignalering verstoort via BTK-depletie. Hing en collega s onderzochten dan ook de hypotheses dat 1) selinexor effectief is bij CLL-patiënten met resistentie tegen ibrutinib; en 2) het gelijktijdig remmen van XPO1 en BTK een synergistisch effect heeft bij CLL en ibrutinib-resistentie tegengaat. 1 Synergistisch effect De onderzoekers beschrijven dat de combinatie van selinexor en ibrutinib een synergistisch cytotoxisch effect heeft in primaire CLL-cellen en de overleving in een muismodel voor CLL vergroot ten opzichte van behandeling met ibrutinib alleen. Ook bleek selinexor effectief in cellen geïsoleerd uit patiënten met langdurige lymfocytose na behandeling met ibrutinib, bij ibrutinib-refractaire muizen en in een cellijn met de BTK C481S-mutatie. Deze eerste beschrijving van gecombineerde activiteit van ibrutinib en selinexor bij CLL zou kunnen leiden tot een nieuw behandelparadigma en vraagt om verder onderzoek in klinische trials bij CLL-patiënten waaronder patiënten met ibrutinib-resistentie, aldus Hing. Acute myeloïde leukemie Ranganathan en collega s beschreven het effect van behandeling met het hypomethylerende decitabine gevolgd door selinexor bij AML. Eerder rapporteerde deze onderzoeksgroep een CR-percentage van 47% na 10 dagen decitabine bij eerder onbehandelde AML-patiënten (> 60 jaar). Hoewel de overleving niet significant beter was ten opzichte van na behandeling met intensievere chemotherapieregimes werd decitabine wel goed verdragen. De auteurs stellen dan ook dat het interessant zou zijn decitabine te onderzoeken in combinatie met andere therapeutische benaderingen zoals het gericht remmen van XPO1, dat is betrokken bij het transport van verschillende tumorsuppressoreiwitten en celcyclusregulatoren. Verkorte productinformatie staat elders in deze uitgave. Janssen-Cilag B.V. Treating Myeloma is like a game of chess. Your first moves affect the rest of the game. Mark Sloan MD, Boston University School of Medicin, USA Janssen-Cilag B.V. PHNL/VEL/0115/0002 Priming De resultaten laten zien dat behandeling van AML-blasten met decitabine gevolgd door selinexor het antileukemische effect van selinexor versterkt. 2 Dit effect wordt mogelijk gemedieerd door re-expressie van een subset nucleaire tumorsuppressorgenen (CDKN1A en FOXO3A) waarvan de transcriptie epigenetisch is onderdrukt via DNA-methylering en waarvan het nucleaire cytoplasmatische transport is gereguleerd door XPO1. De onderzoekers observeerden inderdaad een toename in de expressie van CDKN1A en FOXO3A (op RNAen eiwitniveau) in decitabine- ten opzichte van controlebehandelde cellen. In een MV4-11-xenograft muismodel verbeterde behandeling met decitabine gevolgd door selinexor de overleving van de muizen significant in vergelijking met behandeling met selinexor alleen in een hogere dosering. Op basis van deze preklinische resultaten is een fase I-studie gestart naar het effect van decitabine gevolgd door selinexor bij oudere patiënten met AML (OSU-13182; NCT ). Referenties 1. Hing ZA, Mantel R, Beckwith KA, et al. Selinexor is effective in acquired resistance to ibrutinib and synergizes with ibrutinib in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2015;125: Ranganathan P, Yu X, Santhanam R, et al. Decitabine priming enhances the antileukemic effects of exportin 1 (XPO1) selective inhibitor selinexor in acute myeloid leukemia. Blood. 2015;125: Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist 62040_Vel_adv_NL_HNI-192x271-5.indd :12 MEDIDACT Hematologie 19

20 EHA ste EHA-congres in Wenen Van 11 tot 14 juni vond in Wenen het 20 ste congres van de European Hematology Association (EHA) plaats. Hieronder vindt u een selectie van de belangrijkste presentaties. Een uitgebreider overzicht is beschikbaar op de website www. medidact.com/hematologie. Een geplande interimanalyse van de ELOQUENT-2-studie liet bij patiënten met recidief/refractair multipel myeloom 30% vermindering zien van het risico op progressie of sterfte na behandeling van elotuzumab plus lenalidomide/dexamethason (ELd) in vergelijking met alleen lenalidomide/dexamethason (Ld). 1 ELd toonde eerder al bemoedigende resultaten in een fase Ib/II-studie bij patiënten met recidief/refractair multipel myeloom. In deze fase III-studie werden de werkzaamheid en veiligheid van het monoklonale antilichaam plus Ld nader onderzocht: 646 patiënten die 1 tot 3 eerdere behandelingen hadden gehad, werden gerandomiseerd naar ELd of Ld in 28-daagse cycli tot progressie van de ziekte of onacceptabele toxiciteit: elotuzumab (10 mg/ kg i.v.) werd wekelijks gegeven tijdens cycli 1 en 2 en daarna tweewekelijks; lenalidomide (25 mg) werd toegediend op dag 1-21; dexamethason werd wekelijks gegeven (40 mg of 28 mg oraal + 8 mg i.v. in de weken dat elotuzumab werd gegeven). Na een mediane follow-up van 24 maanden was de progressievrije overleving (PFS) superieur in de ELd-arm: 68 versus 57% na 1 jaar en 41 versus 27% na 2 jaar. Een zeer goede gedeeltelijke respons (of beter) werd waargenomen bij 32,7 en 28,0% van de patiënten in respectievelijk de ELd- en de Ld-arm; een partiële respons werd waargenomen bij respectievelijk 45,8 en 37,5%. Graad 3/4-bijwerkingen behelsden voornamelijk neutropenie (25% in de ELd-arm, 33% in de Ld-arm) en anemie (15% in de ELd-arm en 16% in de Ld-arm). Infecties (elke graad) traden op bij 81% van de patiënten in de ELd-arm en bij 74% van de patiënten in de Ld-arm. RRAGC-mutaties bij FL Engelse onderzoekers vonden repeterende mutaties in RRAGC bij patiënten met folliculair lymfoom (FL). Aangezien de mutaties zich ook tijdens progressie handhaafden, lijkt dit een uitstekend aangrijpingspunt voor de behandeling van FL, aldus Jessica Okosun. 2 FL wordt gekenmerkt door translocatie t(14;18) en mutaties in één of meer componenten van het epigenoom. Hoewel er al meerdere frequente genmutaties in signaalroutes zijn beschreven (zoals JAK-STAT, NOTCH en NF-kB), is er in het spectrum van deze mutaties een overlap met het diffuus grootcellig B-cellymfoom. Via exoomsequencing en uitgebreide gerichte sequencing zochten Okosun en collega s bij FL-patiënten naar nieuwe genmutaties in componenten van de mtor-signaalroute, die als therapeutische aangrijpingspunten zouden kunnen dienen. Nieuwe somatische mutaties in RRAGC coderend voor een Rag GTPaseproteïne (RagC) werden geïdentificeerd bij 4 van de 5 FL-patiënten die niet waren getransformeerd naar een progressievere vorm van de ziekte. RRAGC-mutaties bevonden zich in de dominante kloon en toonden stabiliteit tijdens progressie van FL. In een uitgebreider cohort werden bij 28 van de 176 (16%) FL-patiënten voor RRAGC coderende mutaties gevonden, terwijl deze mutaties in andere rijpe B-NHL-entiteiten zeldzaam bleken of zelfs ontbraken. In meer dan de helft van Na een mediane follow-up van 24 maanden was de progressievrije overleving superieur in de ELd-arm de gevonden RRAGC-mutaties vonden deze plaats in 2 subeenheden van het vacuolaire H+-adenosinetrifosfaat ATPase (v-atpase)-complex. V-ATPase vormt samen met Rag GTPase, Ragulator en SLC38A9 een supercomplex op het oppervlak van het lysosoom, dat onder invloed van aminozuren, de activering van het mechanische target van het rapamycinecomplex (mtorc1) bevordert. EUTOS for CML Het overgrote deel van de patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) wordt behandeld volgens de European Leukemia Net (ELN)-richtlijnen. Dat blijkt uit de presentatie van de eerste analyse van EUTOS for CML, een Europese web-based registry met gegevens van alle patiënten met nieuw-gediagnosticeerd CML. 3 Sinds de introductie van tyrosinekinaseremmers is de overleving van patiënten met CML sterk verbeterd. Omdat tot nu toe weinig bekend is over patiënten die niet aan klinische MabThera SC. Het wachten is voorbij. MabThera in ongeveer 5 minuten toegediend. Indicatie: De subcutane formulering van MabThera is geïndiceerd voor volwassenen bij Non-Hodgkin lymfoom (NHL): Inductiebehandeling van nog niet eerder behandelde patiënten met stadium III-IV folliculair lymfoom in combinatie met chemotherapie. Onderhoudstherapie voor de behandeling van patiënten met folliculair lymfoom die responderen op inductietherapie. Inductiebehandeling van patiënten met CD20 positief diffuus grootcellig B-cel non-hodgkin lymfoom in combinatie met CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon). Raadpleeg de verkorte versie van de samenvatting van de productkenmerken. Deze vindt u elders in deze uitgave. MabThera SC advertentie 258x193.5mm indd :31 20 MEDIDACT Hematologie