Phospholamban: Een belangrijke regelaar in het hart. Litsa Kranias, Ph.D. University of Cincinnati and Biomedical Research Foundation of Athens

Transcriptie

1 Phospholamban: Een belangrijke regelaar in het hart Litsa Kranias, Ph.D. University of Cincinnati and Biomedical Research Foundation of Athens

2 Het hart is een pomp, phospholamban (PLN) reguleert het Het HART pompt continu om bloed naar andere organen te sturen en ze in leven te houden Wanneer het samenknijpt (contract), duwt het bloed naar buiten en daarna ontspant het (relax) en vult zich met bloed voor de volgende cyclus Contract Relax Zeer gereguleerde cyclus: ~70x/min of 100,000x per dag 80ml or 1/3 kopje per hartslag 8000 liter per dag Wanneer we rennen of sporten, gaat er een signaal naar het hart om harder te pompen en meer bloed naar de rest van het lichaam te sturen

3 Force or Ca Het pompen van het hart wordt gereguleerd door calcium (een hoge hoeveelheid bij samenknijpen, lage hoeveelheid bij ontspanning van het hart) Bij hartfalen werkt de calcium cyclus niet goed Normal Time HF Wat speelt een rol bij de verzwakte calcium huishouding? Kunnen we het MAKEN en hartfalen BEHANDELEN? Van Onderzoek Is PLN onderdeel van het probleem? Naar behandelmethode

4 Calcium cyclus in de hartspiercellen: De rol van SERCA en PLN Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ RyR2 SERCA2a PLN L-type Ca 2+ Channel CSQ SR (Sarcoplasmic Reticulum)

5 PLN: de Ontdekking Eerste studies begin jaren : Eerte publicatie door Katz s groep Genoemd naar: Phosphorous + LAMBANO (To receive phosphate) PLN is met name aanwezig in het hart When PLN gets phosphorylated or receives phosphates, then SERCA activity increases and the heart relaxes faster (first decade of PLN studies) P P PLN SERCA SR Protein Kinase SR P P P P

6 PLN stimuleert het hart gedurende inspanning 1982: PLN is gefosforyliseerd in het intacte hert (Kranias and Solaro) PLN heeft een belangrijke rol in het hart: De fosforylatie van PLN reguleert de reactie van het hart op vecht of vlucht situaties of gedurende inspanning. Wanneer er behoefte is aan meer bloedsomloop naar ander weefsel in het lichaam (inspanning), gaat er een signaal vanuit de hersenen naar het hart om PLN te fosforyleren en daarmee de pompactiviteit van het hart toe te laten nemen

7 PLN beheerst het basale samentrekken van het hart (Muismodellen met wijzigingen in het PLN gen) 1994: De eerste PLN Knockout muis werd gegenereerd (Het PLN gen werd uit stamcellen van muizenembryo s gehaald) (Kranias Lab) Het eerste genetisch gemuteerde muismodel dat overleefde na zijn geboorte had een hyper-dynamisch hart 1 ste bewijs dat PLN een remmende functie heeft op de pompactie van het hart en dat catecholamines (inspanning) de remmende functie opheffen. 1996: Nog een model met verhoogd PLN niveau: leidend tot meer genen en minder functioneren (Kranias Lab) Door het beheersen van de hoeveelheid PLN, zouden we de pompfunctie van het hart kunnen sturen en hartfalen kunnen helpen

8 Force Force Force The PLN Levels Control Cardiac Contractility PLN KO (0) WT (1) PLN-Overexpression (2x) ESD EDD Time Time Time KO WT OE This was a big step in Cardiology. Pharmaceutical companies searched for a PLN inhibitor to help HF; Studies by the Hajjar lab showed that targeting PLN (gene therapy) may hold promise in treating HF

9 Force Force Force Het PLN niveau bepaalt de samentrekking van het hart PLN KO (0) WT (1) PLN-Overexpression (2x) ESD EDD Time Time Time Instrumental studies by the Hajjar lab showed that targeting PLN may hold promise in treating heart failure 0 KO WT OE

10 Een nieuw begrip van PLN PLN acteert niet alleen. Het is onderdeel van een groter proteine complex en we hebben ontdekt dat zijn activiteit wordt gereguleerd door de volgende partners: HAX-1, Inhibitor-1, Hsp20 and HRC Hsp20 I-1 PP1 c SERCA HRC PLN HAX-1 In samenwerking met het Lab van Hajjar

11 Zijn er menselijke mutaties in PLN? 2003: Eerste PLN mutaties ontdekt (Boston; Cinti/Athene) 2006: R14del-PLN in Griekenland PLN mutaties worden in verband gebracht met hartfalen en ritmestoornissen Mutaties: Veranderingen in DNA, proteine en functie Kan invloed hebben op het tijdpad van hartfalen Kan gebruikt worden als voorspellende of diagnostische marker

12 Bekende menselijke PLN mutaties R9C, R9L, R9H, R14del, R25C, L39stop, and V49G IA R R 20 IB R 30 II L 52 V

13 First Identificatie van PLN in Griekenland I II III IV V index (+) (+) (+) (+) (+) VI (+) VII Dead, no cardiomyopathy PLN-R14 Deletion PLN-Normal Dead, cardiomyopathy + Cardiomyopathy Not determined

14 De PLN-mutatie is in verschillende landen geïdentificeerd Spain Netherlands Minnesota Poland Germany Chicago, IL Belgium Greece Australia

15 Hoe leidt R14del-PLN tot nadelige effecten in het hart? Kunnen we zijn actie ongedaan maken en het hart weer beter maken? LEDUCQ TRANS-ATLANTISCH NETWERK: Nederland, Duitsland, Griekenland Mt Sinai School of Medicine, Un of Cincinnati and Stanford Un

16 PLN kan belangrijke paden in het hart veranderen Cell Survival Hsp 90 Bcl-2 Beclin PDE4 Autophagy Overleving hermodelleren HAX Akt1 Hsp 20 SERCA X PLN X RGL PP1c I-1 RYR HRC TR1 AKAP 18δ PKA PP2b Ca-Cycling Ritmestoornissen Contractility?? Potentiele nieuwe R14del partners Contractility Hartfalen Remodeling

17 Wereldwijd doen instituten onderzoek naar PLN PLN Genetic Heart Disease Foundation University Medical Center Groningen Academic Medical Center Amsterdam University of Cincinnati College of Medicine Netherlands Netherlands Heart Institute University Medical Center Utrecht Stanford University Icahn School of Medicine at Mount Sinai University Clinic Hamburg (Germany) Biomedical Research Foundation of Athens (Greece) Medical Center Gangzhou (China) We hopen het gebroken hart te helen

18 Dankwoord Kranias Teams University of Cincinnati: over 75 PhD students and postdoc fellows Biomedical Research Foundation of Athens Academy Samenwerkende partijen Un of Cincinnati COM Un of California Davis Un of California San Diego Washington Un Icahn School of Medicine at Mount Sinai Un of Athens Cardiology Ohio State Un Harvard Un Un of Rutgers Loyola Un Kwangju Institute University Medical Center Goettingen Katholic Un Leuven