ADVIES VAN DE HOGE GEZONDHEIDSRAAD nr. 8388

Transcriptie

1 ADVIES VAN DE HOGE GEZONDHEIDSRAAD nr Pathogeenreductie van bloedplaatjesconcentraten door middel van een techniek op basis van psoraleen ( INTERCEPT Blood system ) 30 september INLEIDING EN VRAAGSTELLING Op 17 december 2007 heeft de HGR een adviesaanvraag ontvangen van de Administrateurgeneraal van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten over de virusinactivatie van bloedplaatjes met de INTERCEPT Blood system -methode. Op 17 juli 2009 heeft de HGR een aanvullende aanvraag ontvangen van Mevrouw de Minister van Sociale Zaken en Volksgezondheid over de therapeutische efficiëntie van met INTERCEPT behandelde bloedplaatjesconcentraten. Laten we eerst preciseren dat de term pathogeenreductietechnologie (PRT: Pathogen Reduction Technology) de voorkeur verdient boven virusinactivatie. De thans beschikbare methoden hebben immers een veel ruimer activiteitenspectrum dan enkel virusinactivatie: ook bacteriën en parasieten zijn er gevoelig voor. Het is dus de term PRT die in deze argumentatie zal worden gebruikt. De transfusie van bloedplaatjes gaat gepaard met een overdrachtsrisico van bekende of opduikende infectieziekten (Corash, 2000; Webert et al., 2008). Het bacteriële risico mag hier zeker niet verwaarloosd worden (Andreu et al., 2008; Benjamin, 2008; Jacobs et al., 2008; Murphy et al., 2008) en de transfusieaccidenten kunnen uiterst ernstig zijn. Het bacteriële risico wordt algemeen als volgt geschat: 1 septische shock per toedieningen veroorzaakt door niet geïdentificeerde bacteriële groei op het einde van de behoudsduur van het bloedplaatjesconcentraat met een letaliteit van 20 % (Blajchman et al., 2005; Eder et al., 2007). Het belang van de pathogeenreductie bij het tegengaan van de incidentie van infectieuze voorvallen, met hun morbiditeit en mortaliteit, toe te schrijven aan de transfusie van bloedplaatjes werd in een vorig advies van de HGR omstandig uiteengezet (HGR, 2008). Op dit ogenblik wordt geoordeeld dat de gevalideerde PRT-methoden een aantal voordelen bieden voor de optimale beveiliging van bloedbestanddelen (HGR, 2002; Seghatchian & de Sousa, 2006; Bryant & Klein, 2007; Klein et al., 2007; Alter, 2008; Solheim, 2008; Klein & Bryant, 2009; Klein et al., 2009). Ook de HGR oordeelde (HGR, 2008) dat deze techniek voor de transfusie van bloedplaatjesconcentraten volgende aanzienlijke voordelen biedt: - reductie van de huidige overdrachtsrisico s van vele infectieuze agentia met name bacteriën (grampositieve en -negatieve, aërobe en anaërobe), alsook parasieten en virussen met enveloppe; - mogelijke reductie van de overdrachtsrisico s via bloedtransfusie van sommige gelijkaardige opduikende agentia, in het bijzonder wanneer die nog niet bekend of geïdentificeerd zijn en er dus nog geen tests bestaan om ze op te sporen. 1

2 Dientengevolge heeft de HGR de toepassing van deze technologie op bloedplaatjesconcentraten nuttig geacht, samen met een aandachtig toezicht op lange termijn via hemovigilantie (HGR, 2008). Dit advies wil nagaan of de methode van pathogeenreductie van bloedplaatjesconcentraten met psoraleen, zoals toegepast in het INTERCEPT Blood system, in termen van veiligheid en therapeutische efficiëntie gevalideerd is. 2. CONCLUSIE De HGR is van mening dat er op basis van de beschikbare onderzoeken gegevens bestaan om ertoe te besluiten dat de INTERCEPT Blood system -methode voor bloedplaatjes een techniek is van algemene reductie van pathogenen zoals bacteriën, spirocheten, parasieten en virussen, doch niet van prionen noch van sporen. De efficiëntie van de behandeling voor sommige virussen zonder enveloppe (bv HAV, parvovirus) is onvoldoende. Op basis van preklinische gegevens blijkt psoraleen S-59 veilig in vitro wanneer het bij de voorziene doseringen op bloedbestanddelen toegepast wordt. Uit gerandomiseerde klinische studies blijkt de lagere werkzaamheid van de transfusie van met INTERCEPT behandelde bloedplaatjes geen verschil te tonen t.o.v. wat er bij niet-behandelde bloedplaatjes waargenomen wordt aangaande bloedingen in het geval van een profylactische toediening. Deze studies werden echter hoofdzakelijk uitgevoerd met bloedplaatjes verkregen door aferese en niet met bloedplaatjes verzameld via buffy coat (en gedeleukocyteerd) die in België ook gebruikt worden. De HGR beveelt aan dat met INTERCEPT pathogeengereduceerde gedeleukocyteerde bloedplaatjesconcentraten, bestemd voor een volwassen patiënt, het minimum aantal van bloedplaatjes dienen te bevatten. Het gebruik van behandelde bloedplaatjes die meer dan 5 dagen na afname opgeslagen werden, werd niet door middel van uitgebreide gerandomiseerde dubbelblinde studies bevestigd. De HGR beveelt daarom aan dat met INTERCEPT behandelde bloedplaatjes slechts tot 5 dagen na afname opgeslagen worden. Bovendien is de HGR van mening dat de impact van de verlaging van de transfusiewerkzaamheid op de transfusiebehoeften verduidelijking verdient. De methode beperkt de proliferatie van leukocyten even efficiënt als de routine gammabestraling en zou als alternatief voor bestraling gebruikt kunnen worden. De HGR beveelt aan om studies op te stellen teneinde de effecten ook op lange termijn van de transfusie van aldus bereide bloedplaatjes, in het bijzonder bij zwangere vrouwen, jonge kinderen en patiënten met ernstige bloedingen, refractairiteit of splenomegalie te bepalen. De waarneming van ongewenste potentiële longtoxiciteit, verdient verduidelijking onder goed gecontroleerde klinische onderzoeksomstandigheden. Omdat bijkomende onderzoeksresultaten blijven binnenkomen, is de HGR van mening dat een herziening van de huidige conclusie binnenkort voorzien moet worden. 2

3 3. UITWERKING EN ARGUMENTATIE Lijst van gebruikte afkortingen: ARDS = Acute respiratory distress syndrome; CCI = Corrected Count Increment; HAV = hepatitis A virus; PRP = platelet-rich plasma; PRT = pathogen reduction technology; TRALI = Transfusion Related Acute Lung Injury; UVA = ultraviolet A light. 3.1 Methodologie Het advies is gebaseerd op gegevens uit een vertrouwelijk dossier. Ter vervollediging werden voor specifieke aspecten gegevens in de literatuur opgezocht (stand eind juli 2009). De referenties uit het dossier werden op de online-pagina's van de tijdschriften gecontroleerd voor citaties en via PubMed voor verwante artikels. Auteurs en sprekers op internationale conferenties werden gecontacteerd voor bijkomende publicaties, artikels ter perse en nog niet gepubliceerde gegevens. 3.2 Uitwerking De uitdaging waar alle PRT-methodes voor staan is het behoud van de biologische functie van de behandelde bloedcellen wanneer adequate niveaus van pathogeenreductie worden bereikt. De huidige methoden van pathogeenreductie voor bloedplaatjesconcentraten kunnen immers gepaard gaan met ongewenste effecten zoals een verkorting van de levensduur van de bloedplaatjes in de bloedsomloop of een alteratie van hun functionele capaciteit (Solheim & Seghatchian, 2008), alsook toxiciteit voor de cellen of de ontvangers op korte tot middellange termijn (Seghatchian & de Sousa, 2006). Het gebruik van nieuwe hulpmiddelen vergt eveneens een toezicht op hun biocompatibiliteit (Seghatchian, 2008). Beschrijving van de methode De INTERCEPT Blood system -methode gebruikt een psoraleenderivaat, amotosalen HCl (S- 59). Psoralenen zijn kleine vlakke moleculen die doorheen het celmembraan en de kernwand of doorheen de viruscapside dringen en die zich tussen de basen van de nucleïnezuren voegen. Wanneer ze met UVA belicht worden, reageren de psoralenen met de pyrimidinebasen van DNA en RNA om door covalente bindingen cross-links tussen en binnen de nucleïnezuren te vormen. Deze cross-linking belet de replicatie en de transcriptie van DNA of RNA (Bryant & Klein, 2007). De te gebruiken set bevat verschillende elementen: amotosalen, een zak voor het belichtingsprocédé, de CAD ( Compound Adsorption Disc ), een hulpmiddel dat het amotosalen adsorbeert en de opslagzak voor het behandelde bloedplaatjesconcentraat. Er moet worden opgemerkt dat het medische hulpmiddel voor behandeling van bloedplaatjesconcentraten met amotosalen/uva nu over een conformiteitsmarkering beschikt waardoor het vrije verkeer in de Europese lidstaten toegelaten is. Dit medische hulpmiddel mag in de Verenigde Staten enkel bij klinische studies gebruikt worden. De INTERCEPT Blood system -methode werd reeds door de HGR beoordeeld voor zijn gebruik op plasma (HGR, 2007). In vitro evaluatie De doeltreffendheid van de reductie (4 tot 6 log) van het proces werd voor een ruim gamma bacteriën, spirocheten, parasieten en virussen met enveloppe, aangetoond (Jauvin et al., 2005; Ontanon et al., 2006; Sawyer et al., 2006a; Sawyer et al., 2006b; Bryant & Klein, 2007; Grellier et al., 2008 ; Cerus, 2009a, 2009b). Het onderliggende mechanisme, d.w.z. de inactivatie van de nucleïnezuren heeft als voordeel dat het mogelijk actief is tegen een breed spectrum van gelijkaardige bekende of opduikende pathogenen. Sommige virussen laten zich echter niet 3

4 helemaal inactiveren en reduceren. De efficiëntie van de behandeling op virussen zonder enveloppe (bv. HAV, varkensparvovirus) is onvoldoende (Cerus, 2009a). De INTERCEPT Blood system -methode is bijvoorbeeld efficiënt gebleken om het parvovirus B19 te inactiveren maar dan enkel na verlengde incubatie van de bloedplaatjes met amotosalen vóór UVA behandeling (Sawyer et al., 2007). Dit complexe proces kan wijzigingen van het bloedplaatjesoppervlak met zich meebrengen alsook het uitstorten van de inhoud van granulen. Sommige in vitro studies hebben aangetoond dat de behandeling met amotosalen een toename van de vorming van CD61+ micropartikels veroorzaakt evenals alteraties van het bloedplaatjesmetabolisme en een vermindering van de aggregabiliteit van de bloedplaatjes (Apleseth et al., 2007). Met flowcytometrie kon er een toename van de expressie van de activatiemarkers CD62p en CD42p en een toename van de apoptosemarker, nl. fosfatidylserine (Apelseth et al., 2007) aangetoond worden. Deze effecten komen vooral na 5 dagen bewaring tot uiting en lijken geen relevante invloed uit te oefenen op de hemostatische eigenschappen van de bloedplaatjes (Tynngård et al., 2008). Een andere studie heeft geen wijziging van de ph, noch een betekenisvolle toename van de secretie van cytokinen en/of chemokinen (CD62p, PDGF, IL-8, scd40l, IL-1ß et TNF-α) door de bloedplaatjes aangetoond wanneer ze met INTERCEPT behandeld waren, in vergelijking met de controlebloedplaatjes (Cognasse et al., 2008). In tegenstelling met deze studie van door leukocyten geproduceerde cytokinen werd een consistente toename van door bloedplaatjes geproduceerde cytokinen vastgesteld door Apelseth et al. (2006, 2007; RANTES, TGF- ß, PLT Factor 4 en ß-tromboglulin) en Dobonici (2007; ß-tromboglulin). Uiteindelijk leidt het procédé zelf tot een verlies van het totale aantal bloedplaatjes van om en bij de 10 % (Moog et al., 2004; Corash et al., 2006; Cazenave, 2007; Lozano et al., 2007) tot ongeveer 24 % (Dobonici, 2007). Volgens Pineda et al. (2006) bevatten bloedplaatjesconcentraten welke met de INTERCEPT-methode behandeld werden gemiddeld 3, (+/- 0, ) bloedplaatjes. De overleving van de gemerkte bloedplaatjes en hun recuperatie werden door Snyder et al. (2004) op gezonde personen gecontroleerd. Deze studies bevestigen een vermindering van de overleving van de bloedplaatjes en van hun recuperatie. De waargenomen levensvatbaarheid en functionaliteit worden echter als voldoende geacht om hun klinisch nut te voorspellen. Er moet worden opgemerkt dat de meeste gegevens vooral betrekking hebben op de gedurende maximum 5 dagen na behandeling opgeslagen bloedplaatjes (Snyder et al., 2004). Voor bloedplaatjes verkregen door aferese en opgeslagen in additieve oplossing tot 7 dagen werd door Dobonici (2007) een graduele maar niet significante vermindering van de in vitro kwaliteit vastgesteld. Een recente studie heeft de in vitro variabelen van de met de PRP-methode verkregen en in 100 % plasma behouden bloedplaatjes bestudeerd (Wagner et al., 2009). De auteurs stellen een vermindering vast van de biologische eigenschappen in geval van opslag tussen 5 en 7 dagen. Deze vermindering in vitro werd zopas ook bevestigd door het onderzoek van Picker et al. (2009) - zie in vivo studies met tot 7 dagen opgeslagen bloedplaatjes, cfr. infra. Picker et al. (2009) tonen onbetwistbaar aan dat het "swirling score" dramatisch laag wordt voor bloedplaatjes na 5 dagen bewaring en behandeld met een pathogeenreductiemethode. Een duidelijk argument voor de beperking van de bewaarduur van behandelde bloedplaatjes tot 5 dagen na de afname. Anderzijds is de HGR van mening dat de swirling-methode een eenvoudige methode is om een ruw idee te krijgen van de kwaliteit van de bloedplaatjes in een concentraat en daarom bij elke aflevering van bloedplaatjesconcentraten door een bloedinstelling uitgevoerd dient te worden. Sinds jaren wordt getracht het risico van graft-versus-host ziekte bij immuundeficiënte risicopatiënten door middel van gammastralen (minimum 25 Gy) te beperken. De INTERCEPTmethode inactiveert leukocyten efficiënt, waardoor via zijn eenvoudigere veralgemeende 4

5 toepassing het residuele risico van de graft versus host disease verder beperkt zou kunnen worden (Seghatchian, 2008; HGR, 2008; Klein et al., 2009). Desalniettemin werd in gedeleukocyteerde bloedplaatjesconcentraten, al dan niet door middel van amotosalen behandeld, geen verdere reductie waargenomen van cytokines geproduceerd door de overblijvende leukocyten (Apelseth et al., 2006). In vitro studies uitgevoerd met door middel van amotosalen behandelde afereseplaatjes die nadien bestraald werden demonstreren geen significante inwerking van deze bestraling op de kwaliteit van met INTERCEPT behandelde bloedplaatjesconcentraten (Dobonici, 2007) maar een verdere verlaging van de recuperatie bij gezonde personen (Snyder et al., 2004). In vivo studies Een eerste Europese studie bij 52 met bloedplaatjesconcentraten van multipele donoren, behandeld met INTERCEPT, getransfuseerde trombopenie patiënten, heeft lagere CCIs na 1 of 24 uur aangetoond in vergelijking met bloedplaatjes bewaard in plasma of additieve oplossing (van Rhenen et al., 2000). Gedurende deze studie met tot 5 dagen bewaarde en niet met gammastralen (25 Gy) bestraalde bloedplaatjesconcentraten waren de preventie van bloedingen en het aantal onmiddellijke transfusiereacties vergelijkbaar. Bij een gelijke totale hoeveelheid van getransfuseerde plaatjes (van Rhenen et al., 2003) werden geen significante verschillen op het niveau van de CCIs aangetoond. Het aantal transfusies in de patiëntengroep die met INTERCEPT behandelde bloedplaatjes toegediend kregen, vertoonde een toename van ongeveer 35 % dan in de controlegroep. Volgens een omvangrijke Amerikaanse studie bij 318 trombopenie patiënten was de CCI een uur na de transfusie significant lager, en was het aantal transfusies in de groep die een transfusie met INTERCEPT behandelde bloedplaatjes kreeg 33 % hoger dan in de controlegroep (McCullough et al., 2004). Het interval tussen twee transfusies moest verkort worden in de groep die met INTERCEPT behandelde bloedplaatjes getransfuseerd werd. Verder werd ook een hoger aantal van patiënten refractair aan de toediening van bloedplaatjes gevonden evenals een verhoogd gebruik van erytrocytenconcentraten. Een onderzoek van subgroepen van de resultaten van deze gerandomiseerde dubbelblinde studie (Murphy et al., 2006) heeft de totale hoeveelheid bloedplaatjes in het concentraat als bepalend element geïdentificeerd, met een drempelwaarde gelijk aan bloedplaatjes. De CCI na een uur en het interval tussen twee transfusies bleven lager in de groep die met INTERCEPT behandelde bloedplaatjes getransfuseerd werd, wat een bloedplaatjesalteratie tijdens het PRT-proces laat vermoeden. Bij een gelijke totale hoeveelheid van getransfuseerde plaatjes werd geen verschil vastgesteld in het aantal transfusies van erytrocytenconcentraten en bloedplaatjesconcentraten, de duur van de transfusionele ondersteuning en de preventie van bloedingen, tussen de patiëntengroep die met INTERCEPT behandelde bloedplaatjes getransfuseerd werd en de controlegroep. Een eerste preliminaire studie (22 patiënten) met het geoptimaliseerde medische hulpmiddel heeft de lagere CCIs bevestigd; bij profylactische toediening van met INTERCEPT behandelde bloedplaatjes werd echter geen verschil vastgesteld in het voorkomen van bloedingen te bij trombopenie patiënten (Janetzko et al., 2005). Slichter et al. (2006) hebben de lagere CCIs ook verder bevestigd bij trombopenie patiënten die met meer dan door middel van INTERCEPT behandelde bloedplaatjes getransfuseerd werden. In deze studie met een klein aantal patiënten werd geen verschil aangetoond tussen de twee patiëntengroepen wat betreft bloedingstijden. Een andere studie betreffende bloedplaatjesconcentraten die bij 523 patiënten getransfuseerd werden, heeft het ontstaan van neo-antigenen niet kunnen aantonen (Lin et al., 2005). 5

6 Twee Europese studies bij respectievelijk 651 en patiënten die met en bloedplaatjesconcentraten getransfuseerd werden (Osselaer et al., 2008a; Osselaer et al., 2008c), hebben aangetoond dat het aantal transfusiereacties te wijten aan een transfusie met bloedplaatjes behandeld met INTERCEPT, de 1 % niet bereikte. Deze reacties betroffen in beide gevallen minder dan 5% van de ontvangers. De meerderheid van de reacties waren van geringe ernst (graad 1) en de frequentste symptomen waren: rillingen, hyperthermie, netelkoorts, dyspnee, misselijkheid en braken. De herhaalde blootstelling aan bloedplaatjes leidde daarenboven niet tot een verhoging van het risico om neveneffecten te ontwikkelen. Er viel geen enkel TRALI-geval of overlijden te betreuren. Twee preliminaire studies hebben het effect van de methode onderzocht op bloedplaatjes verkregen door aferese en tot 7 dagen na afname opgeslagen (Defoin et al., 2007; Osselaer et al., 2008b). Ze tonen resultaten aan vergelijkbaar met de gedurende maximum 5 dagen opgeslagen bloedplaatjes. Bij nieuwe vergelijkingen van de gegevens van de studie van Osselaer et al., werd de gemiddelde CCI van de bloedplaatjes, vrijgegeven vanaf 5 dagen na afname, vergelijkbaar geacht met de CCI van bloedplaatjes die tot 5 dagen opgeslagen werden (Lin et al., 2009). Een pilootstudie die bloedplaatjes onderzocht had die via buffy coat verzameld en tot 7 dagen na afname opgeslagen werden (Simonsen et al., 2006), leverde aanvaardbare resultaten betreffende de klinische efficiëntie. Niettemin werd echter de rekrutering voor een onafhankelijke studie (HOVON, 2006) met bloedplaatjes verzameld vanuit buffy coat, gedeleukocyteerd en opgeslagen tot 7 dagen in additieve oplossing, stopgezet in de INTERCEPT-onderzoekstak. Deze beslissing was het gevolg van de gedeeltelijke resultaten van een tussenanalyse van de eerste 67 patiënten wegens de waarneming van te lage CCI-waarden na 1 en 24 uur bij meer dan 20 % van de transfusies evenals van meer bloedingsproblemen (Kerckhoffs, 2009, pers. comm.). Op te merken valt dat de statistische benadering m.b.t. bloedingcomplicaties ook bloedingen met CTCAE-graad 1 mee opneemt. De classificatie van bloedingen in deze studie volgt anderzijds de CTCAE-rangschikking, in tegenstelling tot McCullough et al. (2004) die de WGO-rangschikking gebruikten. De gerandomiseerde HOVON-studie is trouwens geen dubbelblinde studie. De uitgebreide analyse van deze studieresultaten ontbreekt nog; gekende effecten, in het bijzonder de bewaarduur van de bloedplaatjesconcentraten en de totale hoeveelheid toegediende bloedplaatjes, moeten nog zorgvuldig geëvalueerd worden. Ofschoon de HGR op de hoogte is van het bestaan van een andere lopende gerandomiseerde dubbelblinde klinische studie met behandelde bloedplaatjes die meer dan 5 dagen na afname opgeslagen werden (TESSI, 2005; Prowse, 2009, pers. comm.) zijn de resultaten ervan nog niet beschikbaar. De klinische efficiëntie van behandelde bloedplaatjes die meer dan 5 dagen na afname opgeslagen werden, werd dus niet door middel van uitgebreide gerandomiseerde dubbelblinde studies bevestigd. De HGR beveelt daarom aan dat met INTERCEPT behandelde bloedplaatjes slechts tot 5 dagen na afname opgeslagen worden. Naar de evaluatie door Osselaer et al. (2009) werden de transfusiebehoeften betreffende bloedplaatjes niet beïnvloed door de behandeling met psoraleen/uva. Er moet worden opgemerkt dat de meeste gegevens vooral betrekking hebben op toediening van bloedplaatjes om bloedingen te voorkomen, i.e. profylactische transfusies; het gebruik van behandelde bloedplaatjes bij actief bloedende patiënten of patiënten die een chirurgische ingreep ondergaan, moet nog verder bestudeerd worden. Volgens de gerandomiseerde dubbelblinde klinische studies uitgevoerd door van Rhenen et al. (2003) en McCullough et al. (2004) waren de gemiddelde dosissen van toegediende bloedplaatjes respectievelijk 3, en 3, bloedplaatjes in de patiëntengroepen en 4, en in de controlegroepen met een spreiding tussen 2 en meer dan bloedplaatjes. In de omvangrijkste studie (McCullough et al., 2004) bevatten de toegediende bloedplaatjesconcentraten minder dan bloedplaatjes in 20 % van de behandelde en in 12 % van de controle concentraten. Er werd een duidelijk significante toename vastgesteld (Murphy 6

7 et al., 2006) met betrekking tot bloedingen van graad 3 of 4 tussen patiënten die dosissen ontvingen van minder dan bloedplaatjes vergeleken met patiënten die dosissen van of meer bloedplaatjes ontvingen. Deze toename betreft evenzeer graad 2 bloedingen, het gemiddeld aantal dagen met graad 2 bloeding, de duur van de transfusionele ondersteuning en het aantal toedieningen van bloedplaatjes- en erytrocytenconcentraten. Toch zijn de observaties bij patiënten die dosissen ontvingen van minder dan bloedplaatjes onafhankelijk van het feit of de toegediende bloedplaatjes al dan niet pathogeen gereduceerd waren. Een recente gerandomiseerde klinische studie, de SToP studie, die profylactische toediening van lage dosissen (< bloedplaatjes) vergeleek met toediening van dosissen van meer dan bloedplaatjes aan chemotherapie-geïnduceerde trombocytopeniepatiënten, werd vroegtijdig stopgezet omwille van een verschil in graad 4 bloedingen (Heddle et al., 2009). Dit wijst er ook op dat een dosis van minimum bloedplaatjes aangewezen is. De toepassing van de INTERCEPT-techniek op de bloedplaatjesconcentraten die tijdens de recente epidemie van het Chikungunyavirus op Réunion afgenomen werden, heeft het mogelijk gemaakt om de haalbaarheid van de toepassing ervan op alle bloedplaatjesconcentraten die plaatselijk afgenomen werden, na te gaan (Sawyer et al., 2006b). Het rendement van bloedplaatjes en de tijdens die episode waargenomen therapeutische responsen toonden geen verschil ten opzichte van gebruikelijke concentraten (Corash et al., 2006). Een aantal centra in Europa zijn gestopt met de bestraling van door middel van amotosalen behandelde plaatjes en zijn tot dusver geen transfusiegeassocieerde graft versus host disease tegengekomen (Osselaer et al., 2006; Van Haute et al., 2006; Cazenave, 2008). De klinische bevestiging (zie Schlenke et al., 2006: 87 patiënten in drie Europese studies) eist echter enorm uitgebreid toezicht gelet op het feit dat sinds de toepassing van deleukocytering en bestraling de graft-versus-host ziekte na transfusie uiterst zeldzaam geworden is. Er bestaan alleen enkele niet-gepubliceerde anekdotische gegevens over de transfusie bij zwangere vrouwen. Voor zover wij weten zijn er geen gegevens beschikbaar over de klinische efficiëntie en hemovigilantie na transfusie van met INTERCEPT behandelde bloedplaatjesconcentraten noch in utero noch in de neonatologie. Drie teams hebben enkele preliminaire resultaten van klinische efficiëntie en hemovigilantie na transfusie van met INTERCEPT behandelde bloedplaatjes in de pediatrie gerapporteerd (Benoit et al., 2004; Van Haute et al., 2006; Cazenave, 2008; Witt et al., 2008). Rasonglès et al. (2009) toonden een lage incidentie van milde acute transfusiereacties bij baby s aan (51 patiënten) en geen reacties bij kinderen (41 patiënten). Een verhoogde hemovigilantie in deze patiëntenpopulaties is dus sterk aanbevolen. Toxiciteit Amotosalen bezit op korte termijn een goed veiligheidsprofiel in termen van farmacologie, acute toxiciteit of na herhaalde toediening (Ciaravi et al., 2001; Seghatchian & de Sousa, 2006). Ook al hebben de huidige klinische studies noch neo-antigeniciteit noch een toxisch effect aangetoond, toch moeten er lange termijnstudies uitgevoerd worden. De eventuele toxische eigenschappen van amotosalen sporen aan tot voorzichtigheid: het extractieprocédé om het product vóór transfusie te verwijderen is vereist. Aangezien de ontvangers jonge kinderen kunnen zijn, moet er rekening gehouden worden met het effect van cumulatieve dosissen. Ter voorkoming van het theoretische risico van een wisselwerking tussen UVA-licht en psoralenen, wat kan leiden tot erytheem, waarschuwt de fabrikant tegen het gebruik van licht met een golflengte korter dan 425 nm bij pasgeborenen bij wie tijdens fototherapie ter behandeling van hyperbilirubinemie een transfusie van INTERCEPT-bloedplaatjes moet worden uitgevoerd. Een voorgeschiedenis van allergische reacties op amotosalen of psoralenen is een contraindicatie voor het toedienen van INTERCEPT-bloedplaatjes. 7

8 In de SPRINT studie (Snyder et al., 2005) werd meer ARDS en pneumonitis vastgesteld bij patiënten die behandelde bloedplaatjes ontvingen dan bij de controlegroep. Een reanalyse door een expertenpanel van alle dossiers met een potentiële ernstige klinische pulmonaire bijwerking toonde geen significante verschillen tussen de twee groepen patiënten in dit verband (Snyder et al., 2005). Daar pulmonaire toxiciteit mogelijks enkel onder bepaalde klinische omstandigheden juist kan ingeschat worden, werd aanbevolen om een geschikte fase III studie of diermodellen met een aangetaste respiratoire functie toe te passen om de longtoxiciteit van bloedplaatjes in die speciale omstandigheden te kunnen evalueren (Webert et al., 2008; Klein et al., 2009). Samenvatting 1. Voor de meeste van de bestudeerde bacteriën, spirocheten, parasieten en virussen kon voor de INTERCEPT pathogeenreductietechniek een reductievermogen van 4 tot 6 log aangetoond worden; 2. Op basis van de preklinische gegevens blijkt psoraleen S-59 veilig in vitro wanneer het bij de voorziene doseringen op bloedcomponenten wordt toegepast; 3. Uit de gerandomiseerde klinische studies blijkt de lagere transfusie-efficiëntie van met INTERCEPT behandelde bloedplaatjes geen verschil te tonen t.o.v. wat er bij nietbehandelde bloedplaatjes wordt vastgesteld aangaande bloedingen in het geval van een profylactische toediening. Niettemin verdient de impact van de verlaging van de transfusiewerkzaamheid op de transfusiebehoeften verduidelijking; 4. Indien bestemd voor volwassen patiënten wordt een minimum aantal van bloedplaatjes voor bloedplaatjesconcentraten aangeraden; 5. Het gebruik van langer dan 5 dagen na afname opgeslagen behandelde bloedplaatjes werd nog niet voldoende onderzocht; 6. Omdat de methode de proliferatie van leukocyten even efficiënt beperkt als de routine gammabestraling, zou zij als alternatief voor bestraling gebruikt kunnen worden. Aangezien de graft-versus-host ziekte in tijden van deleukocytering en bestraling uiterst zeldzaam geworden is, kan echter enkel langdurig toezicht een klinische bevestiging opleveren; 7. Gegevens aangaande het gebruik van behandelde bloedplaatjes bij patiënten met ernstige bloedingen, refractairiteit of splenomegalie, en bij zwangere vrouwen of jonge kinderen zijn nog te beperkt of onbestaande; 8. De waarneming van ongewenste potentiële longtoxiciteit kan mogelijks enkel onder bepaalde klinische omstandigheden correct ingeschat worden. 4. REFERENTIES - Alter HJ. Pathogen reduction: a precautionary principle paradigm. Transfus Med Rev 2008;22: Andreu G, Caldani C, Morel P. Reduction of septic transfusion reactions related to bacteria contamination without implementing bacteria detection. ISBT Science Series 2008;3: Apelseth TØ, Hervig TA, Wentzel-Larsen T, et al. Cytokine accumulation in photochemically treated and gamma-irradiated platelet concentrates during storage. Transfusion 2006;46: Apelseth TØ, Bruserud Ø, Wentzel-Larsen T, et al. In vitro evaluation of metabolic changes and residual platelet responsiveness in photochemical treated and gamma-irradiated single donor platelet concentrates during long term storage. Transfusion 2007;47: Benjamin RJ. Bacterial culture of apheresis platelet products and the residual risk of sepsis. ISBT Science Series 2008;3: Benoit Y, Van Haute I, Vandecruys E, et al. Safety and Efficacy of Pathogen-inactivated Platelets Transfused in Routine Use to Pediatric Patients: An interim report [abstract]. Blood 2004;104(11):989a. - Blajchman MA, Beckers EA, Dickmeiss E, et al. Bacterial detection of platelets: current problems and possible resolutions. Transfus Med Rev 2005;19:

9 - Bryant BJ, Klein HG. Pathogen inactivation: The definitive safeguard for the blood supply. Arch Pathol Lab Med 2007;131: Cazenave JP. Les bactéries: je dépiste ou j inactive? Transfusion Clinique et Biologique 2007;14: Cazenave JP. Expérience clinique des concentrés plaquettaires traités avec inactivation des pathogènes. Exposé VIII ème Congrès National d Hémovigilance et de Sécurité Transfusionnelle. Perpignan, novembre Cerus. Viruses tested using the INTERCEPT Blood System for platelets. [accessed 2009 Feb 24]. Available from: a. - Cerus. Bacterial species tested using the INTERCEPT Blood System for platelets. [accessed 2009 Feb 24]. Available from: b. - Ciaravi V, McCullough T, Dayan AD. Pharmacokinetics and toxicology assessment of INTERCEPT (S-59 and UVA treated) platelets. Hum Exp Toxicol 2001;20: Cognasse F, Osselaer JC, Payrat JM, et al. Release of immune modulation factors from platelet concentrates during storage after photochemical pathogen inactivation treatment. Transfusion 2008;48: Corash L. Inactivation of viruses, bacteria, protozoa and leukocytes in platelet and red cell concentrates. Vox Sang 2000;78(Suppl 2): Corash L, Rasonglès P, Isola H, et al. Photochemical pathogen inactivation for preparation of platelet components during an epidemic ok Chikungunya virus [abstract]. Transfusion 2006;46(Suppl 9):116A. - Defoin L, Doyen C, Debry C, et al. Impact of photochemical pathogen inactivation treatment (INTERCEPT Blood System for Platelets, IBSP) on the Response to Transfusion with 6 and 7- Day Old Components [abstract]. Poster XXIX International Congress of the ISBT. Madrid, June Dobonici M. Untersuchungen zur Produktqualität von Apherese-Thrombozytenkonzentraten nach Pathogeninaktivierung (INTERCEPT ): eine Pilotstudie [dissertation]. Homburg/Saar: Universität des Saarlandes,; 2007 [accessed 2009 May 19]. Available from: - Eder AF, Kennedy JM, Dy BA, et al. Bacterial screening of apheresis platelets and the residual risk of septic transfusion reactions: the American Red Cross experience ( ). Transfusion 2007;47: Grellier P, Benach J, Labaied M, et al. Photochemical inactivation with amotosalene and long wavelength ultraviolet light of Plasmodium and Babesia in platelet and plasma components. Transfusion 2008;48: Heddle NM, Cook RJ, Tinmouth A, et al. A randomized controlled trial comparing standard- and low-dose strategies for transfusion of platelets (SToP) to patients with thrombocytopenia. Blood 2009;113: HGR.. Advies van de HGR over beveiliging en inactivering van labiele bloedproducten. Brussel: HGR; Advies nr HGR.. Virusinactivatie van plasma door middel van de INTERCEPT Blood System methode. Brussel: HGR; Advies nr HGR.. Pathogeenreductie van bloedplaatjesconcentraten. Brussel: HGR; Advies nr HOVON. Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland. The TriPlate study. Clinical effectiveness and safety of pooled, random donor platelet concentrates, leucoreduced and stored up to seven days either in additive solution with and without pathogen reduction or plasma in hemato-oncological patients. Rotterdam:HOVON;2006. HOVON82. Available from Jacobs MR, Good CE, Lazarus HM, et al. Relationship between bacterial load, species virulence, and transfusion reaction with transfusion of bacterially contaminated platelets. Clin Infect Dis 2008;46: Janetzko K, Cazenave JP, Klüter H, et al. Therapeutic efficacy and safety of photochemically treated apheresis platelets processed with an optimized integrated set. Transfusion 2005;45:

10 - Jauvin V, Alfonso RD, Guillemain B, et al. In vitro photochemical inactivation of cell-associated human T-cell leukaemia virus type I and II in human platelet concentrates and plasma by use of amotosalene. Transfusion 2005;45: Klein HG, Anderson D, Bernardi MJ, et al. Pathogen inactivation: making decisions about new technologies. Report of a consensus conference. Transfusion 2007;47: Klein HG, Bryant BJ. Pathogen-reduction methods: advantages and limits. ISBT Science Series 2009;4: Klein HG, Glynn SA, Ness PM, et al. Research opportunities for pathogen reduction/inactivation of blood components: summary of an NHLBI workshop. Transfusion 2009;49: Lin L, Conlan MG, Tessman J, et al. Amotosalen interactions with platelet and plasma components: absence of neoantigen formation after photochemical treatment. Transfusion 2005;45: Lin L, Osselaer JC, Doyen C, et al. A two-year experience of transfusion platelet components prepared with Intercept pathogen inactivation system and stored for up to 7 days [abstract]. Vox Sang 2009;96(Supp 1): Lozano M, Galan A, Mazzara R, et al. Leukoreduced buffy coat-derived platelet concentrates photochemically treated with amotosalen HCl and ultraviolet A light stored up to 7 days: assessment of hemostatic function under flow conditions. Transfusion 2007;47: McCullough T, Vesole DH, Benjamin RJ, et al. Therapeutic efficacy and safety of platelets treated with a photochemical process for pathogen inactivation: the SPRINT Trial. Blood 2004;104: Moog R, Frohlich A, Mayaudon V et al. In vitro evaluation of COM.TEC apheresis platelet concetrates using a preparation set and pathogen inactivation over a storage period of five days. J Clin Apheresis 2004;19: Murphy S, Snyder E, Cable R, et al. Platelet dose consistency and its effect on the number of platelet transfusions for support of thrombocytopenia: an analysis of the SPRINT trial of platelets photochemically treated with amotosalen HCl and ultraviolet A light. Transfusion 2006;46: Murphy WG, Foley M, Doherty C, et al. Screening platelet concentrates for bacterial contamination: low numbers of bacteria and slow growth in contaminated units mandate an alternative approach to product safety. Vox Sanguinis 2008;95: Ontanon A, Romon I, Hurtado C, et al. Inactivation of high levels of bacteria using the INTERCEPT blood system under routine blood bank procedures [abstract]. Vox Sang 2006;91(Suppl 3): Osselaer JC, Cazenave JP, Lambermont M, et al. An active haemovigilance programme characterizing the safety profile of 7437 platelet transfusions prepared with amotosalen photochemical treatment. Vox Sang 2008a;94: Osselaer JC, Doyen C, Defoin L, et al. Response to Transfusion of 6- and 7-Day-Old Platelet Components Prepared with INTERCEPT Pathogen Inactivation System [abstract]. Transfusion 2008b;48(Suppl 2):20A-21A. - Osselaer JC, Doyen C, Defoin L, et al. Universal adoption of pathogen inactivation of platelet components: impact on platelet and red blood cell component use. Transfusion 2009;49:in press. - Osselaer JC, Messe N, Hervig T, et al. A prospective observational cohort safety study of 5106 platelet transfusion with components prepared with photochemical pathogen inactivation treatment. Transfusion 2008c;48: Picker SM, Oustianskaia L, Schneider V, et al. Functional characteristics of apheresis-derived platelets treated with ultraviolet light combined with either amotosalen-hcl (S-59) or riboflavin (vitamin B2) for pathogen-reduction. Vox Sang 2009; 2009;97: Pineda A, McCullough J, Benjamin RJ, et al. Pathogen inactivation of platelets with a photochemical treatment with amotosalen HCl and ultraviolet light: process used in the SPRINT trial. Transfusion 2006;46: Sawyer L, Benach J, Bernard K, et al. Inactivation of emergent blood-borne pathogens in plasma and platelets [abstract]. Transfusion 2006a;46(Suppl 9):115A. - Sawyer L, Dupuis K, Sampson-Johannes A, et al. Inactivation of Chikungunya virus in plasma and platelets using Helinx Technology as utilized in the INTERCEPT blood system [abstract]. Vox Sang 2006b;91(Suppl 3):74. 10

11 - Sawyer L, Hanson C, Castro G, et al. Inactivation of parvovirus B19 in human platelet concentrates by treatment with amotosalen and ultraviolet A illumination. Transfusion 2007;47: Schlenke P, Lin L, Corash L, et al. Protection against TA-GvHD in blood transfusion: is gammairradiation the only answer? [abstract]. Bone Marrow Transplantation 2006;37(Suppl 1):S89. - Seghatchian J. Current opinions on the role of pathogen reduction technology in improving the viral safety of blood and derivatives. Transfus Apher Sci 2008;39: Seghatchian J, de Sousa G. Pathogen-reduction systems for blood components: the current position and future trends. Transfus Apher Sci 2006;35: Simonsen AC, Johansson PI, Conlan MG, et al. Transfusion of 7-day-old amotosalen photochemically treated buffy-coat platelets to patients with thrombocytopenia: a pilot study. Transfusion 2006;46: Slichter SJ, Raife TJ, Davis K et al. Platelets photochemically treated with amotosalen HCl and ultraviolet A light correct prolonged bleeding times in patients with thrombocytopenia. Transfusion 2006;46: Snyder E, Raife T, Lin L, et al. Recovery and life span of 111 indium-radiolabled platelets treated with pathogen inactivation with amotosalen HCl (S-59) and ultraviolet A light. Transfusion 2004;44: Snyder E, McCullough J, Slichter S, et al. Clinical safety of platelets photochemically treated with amotosalen HCl and ultraviolet A light for pathogen inactivation: the SPRINT trial. Transfusion 2005;45: Solheim BG. Pathogen reduction of blood components. Transfus Apher Sci 2008;39: Solheim BG, Cid J, Osselaer JC. Pathogen reduction technologies. In: Lonzano M, Contrera M, Blajchman M, editors. Global perspectives in transfusion medicine. Bethesda (MD): AABB Press; p Solheim BG, Seghatchian J. The six questions of pathogen reduction technology: An overview of current opinions. Transfus Apher Sci 2008;39: TESSI. Therapeutic efficacy and safety of stored Intercept platelets. Baxter R&D Europe: Project 451-P-A-NIV. Nov Sept Tynngård N, Johansson BM, Lindhal TL, et al. Effects of INTERCEPT inactivation on platelet function as analysed by free oscillation rheometry. Transfus Apher Sci 2008;38: Van Haute I, Benoit Y, Bordon V, et al. Therapeutic Efficacy and Safety of Transfusion of Pathogen-Inactivated Platelets to Pediatric Patients [abstract]. Vox Sang. 2006;91(Suppl 3): van Rhenen DJ, Gulliksson H, Pamphilon D, et al. S-59 (Helinx ) photochemically treated platelets are safe and effective for support of thrombocytopenia: results of the EuroSPRITE Phase 3 trial [abstract]. Blood. 2000;96(Suppl 1):819a. - van Rhenen D, Gulliksson H, Cazenave JP, et al. Transfusion of pooled buffy coat platelet components prepared with photochemical pathogen inactivation treatment: the Euro SPRITE trial. Blood 2003;101: Wagner S, Skripchenko A, Myrup A, et al. Evaluation of in vitro storage properties of prestorage pooled whole blood derived platelets suspended in 100 percent plasma and treated with amotosalen and long-wavelength ultraviolet light. Transfusion 2009;49: Webert KE, Csetri CM, Hannon J, et al. Proceedings of a consensus conference: pathogen inactivation making decisions about new technologies. Transfus Med Rev 2008;22: Witt V, Stiegler G, Höcker P, et al. Pathogen Inactivated Platelet Concentrates in Children [abstract]. Transfus Med Hemother 2008;35(Suppl 1): SAMENSTELLING VAN DE WERKGROEP Al de deskundigen hebben op persoonlijke titel aan de werkgroep deelgenomen. De namen van de deskundigen van de HGR worden met een asterisk * aangeduid. De volgende deskundigen hebben hun medewerking verleend bij het opstellen van het advies: BAELE Philippe (anesthesiologie UCL); 11

12 BONTEZ Walter DE BACKER Daniel DE PAEP Rudi* FERRANT Augustinus* LATINNE Dominique* MATHYS Esther MUYLLE Ludo* THOMAS Isabelle* TOUNGOUZ Michel* (bloed, cellen en weefsels FAGG); (intensieve zorgen ULB); (intensieve zorgen UZA); (klinische hematologie UCL); (hematologische biologie UCL); (bloed en bloedderivaten, virologie WIV); (bloed, cellen en weefsels UA; UZA; FAGG); (TSE, virologie WIV); (immunologie, hematologie, transfusie ULB). De volgende personen werden gehoord: DENEYS Véronique* LAMBERMONT Micheline* PEERLINCK Kathelijne VANDEKERCKHOVE Bart* (transfusie Service du Sang, Croix-Rouge de Belgique; UCL); (transfusie Service du Sang, Croix-Rouge de Belgique; ULB); (stollings- en bloedvatenziekten KUL); (klinische biologie, celtherapie UGent). Het voorzitterschap werd verzekerd door de heer Augustin FERRANT en het wetenschappelijk secretariaat door de heer Roland HÜBNER. 12