Maternale serumscreening op Down-syndroom en neuralebuisdefecten

Transcriptie

1 9 Tully JL, Friedland GH, Baldini LM, Goldmann DA. Complications of intravenous therapy with steel needles and Teflon catheters. A comparative study. Am J Med 1981;70: Scalley RD, Van CS, Cochran RS. The impact of an i.v. team on the occurence of intravenous-related phlebitis. A 30-month study. J Intraven Nurs 1992;15: Khawaja HT, Campbell MJ, Weaver PC. Effect of transdermal glyceryl trinitrate on the survival of peripheral intravenous infusions: a double-blind prospective clinical study. Br J Surg 1988;75: Wright A, Hecker J. Infusion failure caused by phlebitis and extravasation. Clin Pharm 1991;10: Wright A, Hecker JF, Lewis GBH. Use of transdermal glyceryl trinitrate to reduce failure of intravenous infusion due to phlebitis and extravasation. Lancet 1985;ii: Roberts GW, Holmes MD, Staugas REM, Day RA, Finlay CF, Pitcher A. Peripheral intravenous line survival and phlebitis prevention in patients receiving intravenous antibiotics: heparin/hydrocortisone versus in-line filters. Ann Pharmacother 1994;28: Roongpisuthipong C, Puchaiwatananon O, Songchitsomboon S, Kanjanapanjapol S. Hydrocortisone, heparin, and peripheral intravenous infusion. Nutrition 1994;10: Aanvaard op 6 oktober 1997 Maternale serumscreening op Down-syndroom en neuralebuisdefecten m.van rijn, g.c.m.l.christiaens, y.t.van der schouw, a.m.hagenaars, j.m.de pater en g.h.a.visser Trisomie 21 leidt tot het Down-syndroom (DS) en komt voor bij 1,2-1,3 per 1000 pasgeborenen. De kans op het krijgen van een kind met DS neemt toe met de leeftijd van de zwangere; 30% van de kinderen met DS wordt geboren uit vrouwen van 36 jaar en ouder. In Nederland hebben vrouwen die bij een zwangerschapsduur van 18 weken minimaal 36 jaar zijn toegang tot invasieve prenatale diagnostiek (vlokkentest of vruchtwaterpunctie). Het aantal vrouwen met deze leeftijdsindicatie stijgt jaarlijks en is in ons land de afgelopen 10 jaar vrijwel verdubbeld tot ongeveer 9% van alle zwangeren. Ongeveer 60% van hen maakt gebruik van de mogelijkheid tot invasieve diagnostiek. 1 Neuralebuisdefecten (NBD s) ontstaan als gevolg van een onvolledige fusie van de neurale wallen in de 3e en 4e week van de zwangerschap. Afhankelijk van de plaats van het sluitingsdefect ontstaat een anencefalie, spina bifida of encefalocele. De prevalentie van NBD s in Nederland is ongeveer 1,3 per 1000 pasgeborenen. Van de kinderen met een NBD wordt 95% geboren uit ouders die niet eerder een kind met deze afwijking kregen. De etiologie van NBD s is multifactorieel en onder andere afhankelijk van geografische, etnische of raciale factoren, pariteit en socio-economische status. Maternale risicofactoren zijn onder meer het gebruik van anti-epileptica (foliumzuurantagonisten), slecht gereguleerde van insuline afhankelijke diabetes en foliumzuurdeficiëntie. Er lijkt geen verband te bestaan tussen maternale leeftijd en de kans op het krijgen van een kind met een NBD. Academisch Ziekenhuis, afd. Obstetrie en Gynaecologie, Postbus , 3508 GA Utrecht. M.van Rijn, arts-onderzoeker; mw.dr.g.c.m.l.christiaens en prof.dr. G.H.A.Visser, gynaecologen. Universiteit Utrecht, Julius Centrum voor Patiëntgebonden Onderzoek, Utrecht. Mw.dr.ir.Y.T.van der Schouw, klinisch epidemioloog. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Laboratorium voor Infectieziektendiagnostiek en Screening, Bilthoven. Mw.drs.A.M.Hagenaars, biochemicus. Klinisch Genetisch Centrum Utrecht. Mw.drs.J.M.de Pater, cytogeneticus. Correspondentieadres: M.van Rijn. samenvatting Doel. Evaluatie van een screeningsprogramma voor Downsyndroom (DS) en neuralebuisdefecten (NBD s) bij het ongeboren kind. Opzet. Longitudinaal. Plaats. Academisch Ziekenhuis Utrecht, afdeling Obstetrie en Gynaecologie. Methode. Tussen 1 maart 1991 en 1 maart 1996 werd bij 6362 vrouwen tussen de 15e en 21e zwangerschapsweek serumscreening op DS en (of) NBD s verricht door middel van bepaling van de concentraties α-foetoproteïne, ongeconjugeerd oestriol en humaan choriongonadotrofine in maternaal serum. Ook de leeftijd van de moeder werd in het onderzoek betrokken. De uitkomst van ieder individueel onderzoek was een berekend risico op DS en (of) een NBD bij het ongeboren kind. Resultaten. Van de 12 eenlingzwangerschappen van een foetus met DS werden er 9 opgespoord. Hiervoor werd aan 573 vrouwen die volgens de serumscreening een toegenomen kans hadden op een kind met de afwijking een vruchtwaterpunctie aangeboden; bij 471 vrouwen werd deze ook verricht. Van de 4 foetussen met DS in een tweelingzwangerschap werden er 3 gevonden. De enige foetus met een open spina bifida werd eveneens opgespoord met serumscreening. Het aantal zwangeren met een leeftijdsindicatie voor invasieve prenatale diagnostiek steeg tijdens de onderzoeksperiode van 9% naar 25% van de gescreende groep vrouwen. Van de 1118 vrouwen 36 jaar zagen 913 (82%) af van invasieve diagnostiek, tegenover een landelijk percentage van circa 40. Conclusie. De resultaten van het Utrechtse serumscreeningsprogramma kwamen overeen met die in de nationale en internationale literatuur. Serumscreening heeft een plaats in het onderzoeksaanbod aan zwangeren met een leeftijdsindicatie voor invasieve prenatale diagnostiek en leidt bij deze groep zwangeren tot een afname van invasieve diagnostiek. Sinds 1990 bestaat in een aantal Nederlandse ziekenhuizen voor vrouwen van alle leeftijden, ongeacht hun voorgeschiedenis, de mogelijkheid om de kans op het krijgen van een kind met DS en (of) met een NBD te laten bepalen met behulp van maternale serumscreening. De eerste resultaten van maternale serumscreening in Nederland bij 2580 patiënten werden door een Ned Tijdschr Geneeskd februari;142(8) 409

2 Groningse groep onderzoekers in 1993 in dit tijdschrift gepubliceerd. 2 Deze maternale serumscreening is voortgekomen uit de screening op NBD s via de bepaling van de concentratie α-foetoproteïne (AFP) in het maternale serum; deze screening werd vanaf het begin van de jaren zeventig in het Verenigd Koninkrijk toegepast. 3 Bij toeval werd in 1983 ontdekt dat bij vrouwen die zwanger waren van een foetus met trisomie 18 bij serumscreening op NBD s vaak zeer lage AFP-waarden werden gevonden. Dit leidde in 1984 tot de eerste rapportages over een lage serum-afp-concentratie bij vrouwen zwanger van een foetus met trisomie 18 of Daarna volgden publicaties over een hoge concentratie humaan choriongonadotrofine (hcg) en een lage concentratie ongeconjugeerd oestriol (ue 3 ) in maternaal serum bij foetaal DS. 6-8 Door combinatie van deze 3 markers ( tripeltest ) en de maternale leeftijd construeerden Wald et al. een methode om de kans op de geboorte van een kind met DS te berekenen in het 2e trimester van de zwangerschap. In een prospectief onderzoek stelden zij vast dat deze serumscreening een sensitiviteit heeft van 61%, bij 5% fout-positieve uitslagen, wanneer wordt uitgegaan van een afkappunt (het laagste berekende risico op foetaal DS dat als afwijkend wordt beschouwd) van 1: De sindsdien gerapporteerde sensitiviteit varieert van 34% tot 88% en is afhankelijk van het gekozen afkappunt en de leeftijdsopbouw van de onderzochte populatie In dit artikel beschrijven wij de resultaten van het serumscreeningsprogramma voor DS en NBD s in Utrecht tussen 1 maart 1991 en 1 maart 1996; wij besteden bijzondere aandacht aan de invloed van verschuivingen in maternale leeftijd op de sensitiviteit en op het aantal vrouwen met een positieve screeningsuitslag ( screening-positieve patiënten). patiënten en methoden Van 1 maart 1991 tot 1 maart 1996 werd bij 6362 vrouwen tussen de 15e en 21e zwangerschapsweek bloed afgenomen voor serumscreening. Patiënten waren zowel uit het Academisch Ziekenhuis Utrecht (AZU) afkomstig (50%) als uit de eerste en tweede lijn van de regio Midden-Nederland. Aan alle zwangeren die vóór de 16e week van de zwangerschap in het AZU onder prenatale zorg kwamen, werd serumscreening aangeboden. Circa 60% van hen maakte van dit aanbod gebruik. Patiënten die elders onder controle waren, werden door hun begeleiders verwezen, veelal op hun eigen verzoek. Alle vrouwen werden in de periode voorafgaand aan de bloedafname zowel mondeling als schriftelijk omtrent de screening voorgelicht. Aan vrouwen van 36 jaar en ouder werd bovendien voorlichting gegeven over vlokkentest en vruchtwaterpunctie. Vóór de screening werd de zwangerschapsduur altijd echoscopisch bevestigd. De AFP-, ue 3 - en hcg-concentraties in maternaal serum werden bepaald op het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu te Bilthoven. De kans op het krijgen van een kind met DS of met een NBD werd berekend met behulp van het computerprogramma αlpha (Logical Medical Systems, Londen, Verenigd Koninkrijk). De gevonden serumconcentraties van AFP, ue 3 en hcg werden uitgedrukt als een veelvoud van de in een referentiegroep gevonden mediane concentratie bij een bepaalde zwangerschapsduur ( multiple of the median (MoM)). De berekende kans is een combinatie van de aannemelijkheidsquotiënten ( likelihood -ratio s) van de concentraties en het leeftijdsrisico. Een uitslag werd als screening-positief voor DS beschouwd wanneer de kans op het rond de uitgerekende datum geboren worden van een kind met DS 1:250 of groter was. Screening-positief voor NBD s waren de patiënten bij wie de serum-afp-concentratie minimaal 2,5 MoM was (voor tweelingzwangerschappen: 4,5 MoM). Een serum-afp-concentratie van 2,5 MoM correspondeert met een kans op een NBD-zwangerschap tussen 1:220 en 1:250. Wanneer de serumscreening werd uitgevoerd na een vlokkentest, werd alleen het NBD-risico berekend. Uitslagen werden telefonisch meegedeeld tussen 4 en 11 dagen na de bloedafname. Aan screeningpositieve patiënten werd vervolgonderzoek (vruchtwaterpunctie en (of) echoscopie) in overweging gegeven. Dit kon desgewenst reeds de volgende dag plaatsvinden. Follow-upgegevens werden verkregen met een tijdens het consult uitgereikt postpartumformulier of via de ontslagbrief vanuit het AZU. Wanneer van patiënten geen follow-upgegevens werden ontvangen, werd de verwijzer om informatie verzocht. Analyse. Het aantal verwachte zwangerschappen van een foetus met DS werd uitgerekend door voor ieder leeftijdsjaar het aantal zwangeren te vermenigvuldigen met het leeftijdsspecifieke 2e-trimesterrisico op foetaal DS. 13 Bij het berekenen van de sensitiviteit werd gecorrigeerd voor sterfte van foetussen met DS vanaf 19 complete zwangerschapsweken. Gegevens met betrek king tot tweelingzwangerschappen werden apart geanalyseerd. Aan vrouwen die zwanger waren van meer dan 2 kinderen werd geen serumscreening aangeboden. resultaten In totaal werden 6362 vrouwen onderzocht; 5933 eenling- en 159 tweelingzwangerschappen werden onderzocht op DS en NBD en 268 eenling- en 2 tweelingzwangerschappen op alleen NBD. De gemiddelde leeftijd nam toe van 29,6 jaar in het 1e onderzoeksjaar tot 32,6 jaar in het 5e jaar. Het aandeel vrouwen van 36 jaar en ouder verdrievoudigde in de onderzoeksperiode (van 9,0% in het 1e jaar tot 25,1% in het 5e jaar) (figuur 1). Van 5285 van de 6362 zwangerschappen (83,1%) was de afloop bekend. De resultaten zijn samengevat in de tabellen 1 tot en met 3. (Aangezien de tabellen deels alleen de zwangerschappen met bekende follow-up betreffen, wijken de daarin vermelde cijfers hier en daar van de volgende tekst af.) Screening op Down-syndroom Eenlingzwangerschappen. Het aantal vrouwen dat screening-positief was voor DS bedroeg 573 (9,7%) (zie tabel 1). Dit percentage steeg fors met de maternale leeftijd. Van de 573 screening-positieve zwangeren maakten 471 (82,2%) gebruik van de mogelijkheid een vruchtwaterpunctie te laten verrichten. Dit percentage daalde 410 Ned Tijdschr Geneeskd februari;142(8)

3 % van aantal patiënten per jaar leeftijd (in jaren) figuur 1. Het aantal vrouwen uit verschillende leeftijdsgroepen als percentage van het aantal dat deelnam aan maternale serumscreening om kinderen met Down-syndroom of een neuralebuisdefect op te sporen (leeftijd op het moment van bloedafname): situatie in het 1e jaar van het onderzoek (dunne lijn; n = 1042) en in het 5e jaar (dikke lijn; n = 1388). met het toenemen van de maternale leeftijd. Bij 8 screening-positieve eenlingzwangerschappen bleek bij vruchtwateronderzoek dat de foetus DS had (zie tabel 2); al deze zwangerschappen werden afgebroken. Eén patiënte met een berekend risico van 1:65 liet geen vruchtwaterpunctie verrichten en beviel rond de uitgerekende datum van een dochter met DS. Er werden ons 3 kinderen met DS gemeld bij screening-negatieve zwangeren. De sensitiviteit van de hier beschreven serumscreening was 9/12 = 75% (95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI): 43-95). De specificiteit was 88,9% (95%-BI: 88-90). Gemiddeld werd 64 maal een vruchtwaterpunctie aangeboden om 1 foetus met DS op te sporen; deze ratio verschilde sterk per leeftijdsgroep. Behoudens de 8 gevallen van DS werd bij vruchtwaterpunctie 1 maal een trisomie 13 gevonden (bij een zwangerschap met een DS-risico van 1:65) en 1 maal een 45,X/46,XY-karyotype (bij een zwangerschap met een DS-risico van 1:140). Tweelingzwangerschappen. Van de 159 vrouwen waren 6 screening-positief voor DS (3,8%); deze 6 vrouwen lieten allen een vruchtwaterpunctie verrichten. Bij 1 screening-positieve patiënte werd na vruchtwaterpunctie 1 foetus met trisomie 21 en 1 foetus met een normaal karyotype gevonden; bij een andere screening-positieve zwangerschap bleken beide foetussen DS te hebben. Bij 1 screening-negatieve zwangerschap werd naar aanleiding van afwijkingen bij echoscopisch onderzoek (atrioventriculair septumdefect) een vruchtwaterpunctie verricht, waarbij bleek dat 1 van de foetussen trisomie 21 had. Screening op neuralebuisdefecten Alle patiënten die onderzocht werden op foetaal DS werden eveneens gescreend op een foetaal NBD. Het omgekeerde was niet het geval; 270 vrouwen werden alleen onderzocht op een foetaal NBD, hetzij omdat eerder een vlokkentest was verricht (n = 179), hetzij uit eigen keuze (n = 91). Eenlingzwangerschappen. Van de 6201 onderzochte vrouwen waren 103 (1,7%) screening-positief voor NBD s; 39 (37,9%) van hen lieten een vruchtwaterpunc- TABEL 1. Serumscreening op Down-syndroom (DS) bij eenlingzwangerschappen: resultaten per leeftijdsgroep alle zwangerschappen maternale leeftijd ten tijde van bloedafname (in jaren) < * totaal aantal zwangerschappen waarvan follow-up bekend (%) 1704 (83,2) 1482 (83,5) 991 (83,3) 427 (79,7) 224 (78,6) 86 (86,0) 4914 (82,8) aantal screening-positieven (%) 80 (3,9) 129 (7,3) 152 (12,8) 102 (19,0) 72 (25,3) 38 (38,0) 573 (9,7) waarvan follow-up bekend (%) 76 (95,0) 128 (99,2) 148 (97,4) 99 (97,1) 65 (90,3) 36 (94,7) 552 (96,3) aantal vruchtwaterpuncties naar aanleiding van screening als percentage van leeftijdsgroep 3,1 6,5 11,3 16,0 16,5 25,0 7,9 als percentage van aantal screening-positieven in groep 80,0 89,1 88,2 84,3 65,3 65,8 82,2 alleen zwangerschappen waarvan follow-up bekend was aantal zwangerschappen van een kind met DS verwacht in werkelijkheid waarvan screening-positief prevalentie DS (%) in leeftijdsgroep 0,1 0,4 0,5 0,9 2,3 0,2 in groep screening-positieven 2,0 2,0 3,0 5,6 1,6 *Indien de vrouw bij 18 weken zwangerschapsduur jonger was dan 36 werd zij bij de groep jaar geteld. Een uitslag werd als screening-positief voor DS beschouwd wanneer de kans op het rond de uitgerekende datum geboren worden van een kind met DS 1:250 of groter was. Berekend op basis van het leeftijdsrisico bij 18 weken zwangerschapsduur. Ned Tijdschr Geneeskd februari;142(8) 411

4 TABEL 2. Serumscreening op Down-syndroom (DS) en neuralebuisdefecten (NBD s): resultaten van 5285 zwangerschappen met bekende follow-up aantal (%) vrouwen met tweeling- zwangerschap eenlingzwangerschap screening op DS n = 4914 n = 154 leeftijd 36 jaar bij 18 weken AD 737 (15,0) 18 (11,7) screening-positief voor DS* 552 (11,2) 6 (3,9) tevens screening-positief voor NBD s 7/552 (1,3) 0/6 (0) leeftijd 36 jaar bij 18 weken AD 200/737 (27,1) 1/18 (5,6) vruchtwaterpunctie gedaan 471/552 (85,3) 6/6 (100) zwangerschappen met foetaal DS 9/552 (1,6) 2/6 (33,3) screening-negatief voor DS 4362 (88,8) 148 (96,1) leeftijd 36 jaar bij 18 weken AD 537/4362 (12,3) 17/148 (11,5) zwangerschappen met foetaal DS 3/4362 (0,1) 1/148 (0,7) screening op NBD s n = 5129 n = 156 eerder in zwangerschap vlokkentest 148 (2,9) 2 (1,3) screening-positief voor NBD s 100 (1,9) 7 (4,5) vruchtwaterpunctie gedaan 39/100 (39,0) 3/7 (42,9) zwangerschappen met een foetaal NBD 1/100 (1,0) 0 screening-negatief voor NBD s 5029 (98,1) 149 (95,5) zwangerschappen met een foetaal NBD 0/5029 (0,0) 0/149 (0,0) AD = amenorroeduur. *Een uitslag werd als screening-positief voor DS beschouwd wanneer de kans op het rond de uitgerekende datum geboren worden van een kind met DS 1:250 of groter was. Een uitslag werd als screening-positief voor NBD s beschouwd wanneer de concentratie α-foetoproteïne 2,5 maal de in de referentiegroep gevonden mediane concentratie was; dit komt overeen met een kans op een foetaal NBD 1:220-1:250. Waarvan 1 zwangerschap met 2 DS-foetussen. tie verrichten en bij de anderen werd alleen echoscopie verricht. Eén foetus met een spina bifida werd gevonden bij een patiënte met een serum-afp-concentratie van 3,96 MoM en een berekend NBD-risico van 1:15. Voorzover gemeld (n = 5129) kwam er in de groep screening-negatieve vrouwen geen spina bifida voor (zie tabel 2). Een 47,XYY-karyotype werd gevonden na vruchtwaterpunctie bij een vrouw (patiënt A) met een berekend NBD-risico van 1:80 (serum-afp-concentratie: 2,92) (zie tabel 3). Tweelingzwangerschappen. Van de 161 vrouwen waren 7 screening-positief voor NBD s (4,3%). Van deze 7 vrouwen lieten 3 een vruchtwaterpunctie verrichten. Er werd geen kind met een NBD gemeld (zie tabel 2). Vruchtwaterpunctie na serumscreening bij vrouwen met een leeftijdsindicatie Eenlingzwangerschappen. De eerdergenoemde verdrievoudiging van het aantal vrouwen met een leeftijdsindicatie leidde tot een 3 maal zo groot absoluut aantal screening-positieve zwangeren (van 57 (5,8%) in het 1e jaar naar 165 (12,6%) in het 5e jaar). Van de 921 op foetaal DS onderzochte vrouwen met een leeftijdsindicatie hadden 212 (23,0%) een risico op een kind met DS van 1:250 of hoger (screening-positief); voor 158 (74,5%) van deze vrouwen was dit reden om een vruchtwaterpunctie te laten verrichten. In de groep screening-positieve zwangeren zonder leeftijdsindicatie koos 86,7% (313/361) voor een vruchtwaterpunctie. In figuur 2 is te zien dat vrouwen met een leeftijdsindicatie vaker afzagen van een vruchtwaterpunctie dan vrouwen zonder leeftijdsindicatie wanneer het berekende risico tussen 1:150 en 1:250 lag. Dit leeftijdseffect blijkt ook uit tabel 1. Van de 1096 op een foetaal NBD onderzochte vrouwen met een leeftijdsindicatie waren er 19 (1,7%) screening-positief; bij 5 van hen werd een vruchtwaterpunctie uitgevoerd, 2 van deze 5 vrouwen hadden eerder in de zwangerschap al een vlokkentest gehad. Van de vrouwen met een voor DS én NBD goede uitslag lieten 33 (4,8%) desondanks een vruchtwaterpunctie uitvoeren. Tweelingzwangerschappen. Er waren 22 tweelingzwangerschappen waarbij de vrouw een leeftijdsindicatie voor invasieve prenatale diagnostiek had. Eén vrouw had een verhoogd risico op een foetus met DS en liet een vruchtwaterpunctie verrichten, een andere vrouw had een verhoogd risico op een foetus met een NBD en liet een echoscopisch onderzoek verrichten. Twee screening-negatieve vrouwen opteerden alsnog voor een vruchtwaterpunctie. Uiteindelijk zagen 913 (81,7%) van de 1118 zwangeren (van een- en tweelingen) die daar op grond van hun leeftijd voor in aanmerking kwamen, van invasieve diagnostiek af. beschouwing Van de door ons beschreven serumscreening op DS bij eenlingzwangerschappen was de sensitiviteit 75% en de positief voorspellende waarde 1,6% (95%-BI: 0,8-3,1). Van de zwangerschappen waarbij het kind geen DS had, was circa 90% terecht screening-negatief (specificiteit). Gezien de lage prevalentie van DS (circa 1:500 in de hier beschreven populatie) was dit percentage nagenoeg gelijk aan het percentage screening-negatieve vrouwen (eveneens circa 90%). Het percentage screening-positieve vrouwen in onze onderzoeksgroep was relatief hoog in vergelijking met de percentages in de meeste andere onderzoeken. Dit is het gevolg van de hogere gemiddelde leeftijd van onze groep. 27 Wanneer screening vanaf de leeftijd van 35 jaar apart werd bekeken, bleek zowel het percentage screening-positieve vrouwen als de sensitiviteit vergelijkbaar met de uitkomsten van eerdere onderzoeken over analoge leeftijdsgroepen In veel onderzoeken wordt bij het berekenen van de sensitiviteit geen rekening gehouden met de spontane intra-uteriene sterfte van DS-foetussen in het 2e en 3e trimester. Twee onderzoeken noemen hiervoor percentages van respectievelijk 23 en 31. Wordt rekening gehouden met 31% spontane abortus na 19 weken zwangerschapsduur bij foetaal DS, dan be- 412 Ned Tijdschr Geneeskd februari;142(8)

5 TABEL 3. Kenmerken van zwangerschappen waarbij het kind een numerieke chromosoomafwijking of neuralebuisdefect had patiënten met leeftijd maternale serumscreening (in jaren) berekende kans op uitslag van test* uitslag vruchtwater- uitkomst DS of NBD punctie eenlingen A 18 NBD 1:80 positief 47,XYY kind met geringe dysmorfieën B 27 DS 1:65 positief 47,XX,+13 zwangerschap afgebroken C 30 DS 1:300 negatief niet verricht levendgeborene met DS D 31 DS 1:260 negatief niet verricht levendgeborene met DS E 34 DS 1:900 negatief niet verricht levendgeborene met DS F 34 DS 1:8 positief DS zwangerschap afgebroken G 35 DS 1:140 positief 45,X[6]/46,XY[24] levend geboren jongetje H 35 DS 1:13 positief DS zwangerschap afgebroken J 36 DS 1:5 positief DS zwangerschap afgebroken K 36 DS 1:35 positief DS zwangerschap afgebroken L 37 DS 1:160 positief DS zwangerschap afgebroken M 38 DS 1:65 positief niet verricht levendgeborene met DS N 38 DS 1:2 positief DS zwangerschap afgebroken O 40 DS 1:2 positief DS zwangerschap afgebroken P 41 DS 1:11 positief DS zwangerschap afgebroken Q 30 NBD 1:15 positief open spina bifida zwangerschap afgebroken; open spina bifida tweelingen R 35 DS 1:190 positief DS selectieve foeticide S 36 DS 1:1100 negatief DS 2 levendgeborenen van wie 1 met DS T 36 DS 1:12 positief DS zwangerschap afgebroken; 2 kinderen met DS DS = Down-syndroom; NBD = neuralebuisdefect; 47,XX,+13 = trisomie 13; 45,X[6]/46,XY[24] = bij chromosoomonderzoek werd bij 6 van de 32 onderzochte cellen een 45,X-karyotype gevonden; karyotypering van het kind verricht na de geboorte: 46,XY[32]. *Een uitslag werd als screening-positief voor NBD s beschouwd wanneer de concentratie α-foetoproteïne 2,5 maal de in de referentiegroep gevonden mediane concentratie was; dit komt overeen met een kans op een foetaal NBD 1:220-1:250. Een uitslag werd als screening-positief voor DS beschouwd wanneer de kans op het rond de uitgerekende datum geboren worden van een kind met DS 1:250 of groter was. tekent dit dat de 3 geboren kinderen met DS 69% van het werkelijke aantal foetussen met DS in de groep screening-negatieve zwangerschappen vertegenwoordigden. Bij een zwangerschapsduur van 19 weken zouden dan 4 (3 + 1) zwangerschappen van een foetus met DS screening-negatief zijn. De sensitiviteit wordt dan vruchtwaterpuncties (in %) :2-50 1: : * * 1: : berekend risico figuur 2. Het percentage vrouwen met (grijs) of zonder (lichtgrijs) leeftijdsindicatie voor invasieve prenatale diagnostiek dat zwanger was van 1 kind en een berekend risico op een kind met Down-syndroom had van 1:250 of groter. De asterisken geven aan waar er een statistisch significant verschil was (p < 0,05) in het aantal vrouwen dat koos voor een vruchtwaterpunctie tussen beide leeftijdsgroepen. 9/13 = 69% (95%-BI: 39-91). Het aantal van 13 DS-foetussen in onze onderzoeksgroep (9 screening-positief + 3 screening-negatief + 1 veronderstelde intra-uteriene sterfte) komt goed overeen met het aantal van 13 DSfoetussen dat op grond van de leeftijdsverdeling in onze onderzoeksgroep verwacht zou worden. Zoals op grond van de prevalentie en de wijze van risicoberekening te verwachten is, zijn de sensitiviteit en de voorspellende waarde van maternale serumscreening leeftijdsafhankelijk. Bij vrouwen van 36 jaar en ouder werden alle foetussen met DS opgespoord (95%-BI: ) en had 1 op de 33 (3,0%) screening-positieve vrouwen een kind met DS (95%-BI: 0,1-16). Bij vrouwen jonger dan 36 jaar was de sensitiviteit 50% (95%-BI: 12-88) en had 1 op de 116 (0,9%) screening-positieve vrouwen een kind met DS (95%-BI: 0,2-2,5). In de spaarzame publicaties over serumscreening op DS bij tweelingzwangerschappen wordt een sensitiviteit beschreven van ongeveer 50% (respectievelijk 73% voor eeneiige tweelingen en 43% voor twee-eiige twee lingen), ten koste van 5% fout-positieve moeders. De sensitiviteit voor kinderen met DS was in onze onderzoeksgroep 75% (95%-BI: 19-99) en het percentage screening-positieve zwangeren was 3,9% (95%-BI: 1,5-8,3). De in de literatuur beschreven sensitiviteit van maternale serumscreening voor open NBD s is bij vergelijkbare afkappunten 80%. 3 In ons onderzoek was er Ned Tijdschr Geneeskd februari;142(8) 413

6 slechts 1 NBD bij 5275 zwangerschappen. Deze lage prevalentie is waarschijnlijk het gevolg van het feit dat vóór de serumscreening routinematig echoscopisch onderzoek werd verricht. Dat bij slechts 37,9% van de vrouwen met een NBD-screening-positieve uitslag een vruchtwaterpunctie werd verricht, wordt verklaard uit het feit dat de diagnose NBD veelal echoscopisch gesteld kan worden. Serumscreening blijkt voor vrouwen van 36 jaar en ouder in toenemende mate een alternatief voor invasieve prenatale diagnostiek te zijn. In de periode die dit onderzoek besloeg, koos iets meer dan een kwart van de zwangeren met een leeftijdsindicatie die onder controle waren van de gynaecoloog en (of) de verloskundige van het AZU voor maternale serumscreening (gegevens niet gepresenteerd). In het laatste jaar van het onderzoek was duidelijk te zien dat vooral vrouwen van jaar deze keuze maakten (zie figuur 1). Blijkbaar was leeftijd alleen onvoldoende reden voor deze groep zwangeren om invasieve diagnostiek te laten doen en zocht men een extra argument om wel of niet deze diagnostiek te laten verrichten. Het vaker vóórkomen van zwangerschappen die tot stand kwamen na een fertiliteitsbehandeling is een andere verklaring voor het feit dat deze vrouwen eerder voor serumscreening kiezen dan voor invasieve diagnostiek. 12 Indien serumscreening een verhoogd risico op DS aangaf, liet 75% van de vrouwen met een leeftijdsindicatie een vruchtwaterpunctie verrichten. Dit is 10% minder dan het percentage screening-positieve zwangeren zonder leeftijdsindicatie. Vooral wanneer bij oudere zwangeren de resultaten van de serumscreening een risico aangaven dat gelijk was aan of iets gunstiger dan het leeftijdsspecifieke risico op DS, zagen zij eerder van invasieve diagnostiek af dan zwangeren zonder leeftijdsindicatie (zie figuur 2). Deze relatie tussen de leeftijd van de screening-positieve zwangere en de bereidheid om een vruchtwaterpunctie te ondergaan werd eveneens in andere onderzoeken gevonden. Uiteindelijk werd bij 82% van de zwangeren die daar op grond van hun leeftijd voor in aanmerking kwamen, geen invasieve prenatale diagnostiek verricht. conclusie De resultaten van het Utrechtse serumscreeningsprogramma kwamen overeen met die in de nationale en internationale literatuur. Serumscreening heeft een plaats in het onderzoeksaanbod aan zwangeren met een leeftijdsindicatie voor invasieve prenatale diagnostiek en leidt bij deze groep zwangeren tot een afname van invasieve diagnostiek. abstract Maternal serum screening for Down s syndrome and neural tube defects Objective. Evaluation of maternal serum screening for Down s syndrome (DS) and neural tube defects (NTDs). Design. Longitudinal study. Setting. Department of Obstetrics and Gynaecology, University Hospital Utrecht, the Netherlands. Method pregnant women underwent serum screening for DS and (or) NTD between the 15th and 21st weeks of pregnancy between March 1991 and March Screening was performed using α-foetoprotein, unconjugated oestriol, human chorionic gonadotrophin and maternal age. The result of each individual test was a calculated risk for delivering a child with DS and (or) NTD. Results. Nine out of 12 singleton pregnancies of a foetus with DS were detected. To this purpose, 573 women who, according to the serum screening had an increased risk of a child with the abnormality, were offered amniocentesis, which was performed in 471 of them. Two twin pregnancies with a total of 3 DS affected foetuses were also detected; one twin pregnancy of a DS foetus was screen-negative. The one case of spina bifida was screen-positive. The proportion of women eligible for invasive prenatal diagnosis because of maternal age increased from 9% to 25% in the course of the study. Of 1118 women aged 36 years 913 (82%) declined invasive investigation compared with 40% in the general population. Conclusion. The results of the maternal serum screening programme in Utrecht were comparable with other studies. Maternal serum screening is accepted as an alternative by women above 36 years, and allows to decrease the need for amniocentesis without a significant loss in detection rate. literatuur 1 Werkgroep Prenatale Diagnostiek van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) en de Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN). Jaarverslag Utrecht: NVOG/VKGN, Beekhuis JR, Mantingh A, Wolf BTHM de, Lith JMM van, Breed ASPM. Serumscreening van zwangeren op foetale neurale-buisdefecten èn Down-syndroom; eerste ervaringen in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 1993;137: Wald NJ, Cuckle H, Brock JH, Peto R, Polani RE, Woodford FP. Maternal serum-alpha-fetoprotein measurement in antenatal screening for anencephaly and spina bifida in early pregnancy. Report of UK collaborative study on alpha-fetoprotein in relation to neuraltube defects. Lancet 1977;i: Cuckle HS, Wald NJ, Lindenbaum RH. Maternal serum alpha-fetoprotein measurement: a screening test for Down syndrome. Lancet 1984;i: Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN, Johnson WE. An association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 1984;148: Bogart MH, Pandian MR, Jones OW. Abnormal maternal serum chorionic gonadotropin levels in pregnancies with fetal chromosome abnormalities. Prenat Diagn 1987;7: Canick JA, Knight GJ, Palomaki GE, Haddow JE, Cuckle HS, Wald NJ. Low second trimester maternal serum unconjugated oestriol in pregnancies with Down s syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1988; 95: Chard T, Lowings C, Kitau MJ. Alphafetoprotein and chorionic gonadotropin levels in relation to Down s syndrome. Lancet 1984; ii: Wald NJ, Cuckle HS, Densem JW, Nanchahal K, Royston P, Chard T, et al. Maternal serum screening for Down s syndrome in early pregnancy. BMJ 1988;297: Wald NJ, Kennard A, Densem JW, Cuckle HS, Chard T, Butler L. Antenatal maternal serum screening for Down s syndrome: results of a demonstration project. BMJ 1992;305: The Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). Report of the RCOG Working Party on biochemical markers and the detection of Down s syndrome. Londen: RCOG, Kornman LH, Beekhuis JR, Mantingh A, Morssink LP. Serumscreening op foetaal Down-syndroom bij zwangeren met een leeftijdsindicatie voor prenatale diagnostiek: minder amniocentesen. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139: Palomaki GE, Neveux LM, Haddow JE. Can reliable Down s syndrome detection rates be determined from prenatal screening intervention trials? J Med Screen 1996;3: Ned Tijdschr Geneeskd februari;142(8)

7 14 Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Williams J, Pulkkinen A, Canick JA, et al. Prenatal screening for Down s syndrome with use of maternal serum markers. N Engl J Med 1992;327: Wenstrom KD, Desai R, Owen J, DuBard MB, Boots L. Comparison of multiple-marker screening with amniocentesis for the detection of fetal aneuploidy in women > or = 35 years old. Am J Obstet Gynecol 1995;173: Burton BK, Prins GS, Verp MS. A prospective trial of prenatal screening for Down syndrome by means of maternal serum alphafetoprotein, human chorionic gonadotropin, and unconjugated estriol. Am J Obstet Gynecol 1993;169: Phillips OP, Elias S, Shulman LP, Andersen RN, Morgan CD, Simpson JL. Maternal serum screening for fetal Down syndrome in women less than 35 years of age using alpha-fetoprotein, hcg, and unconjugated estriol: a prospective 2-year study. Obstet Gynecol 1992;80(3 Pt 1): MacDonald ML, Wagner RM, Slotnick RN. Sensitivity and specificity of screening for Down syndrome with alpha-fetoprotein, hcg, unconjugated estriol, and maternal age. Obstet Gynecol 1991;77: Reynolds TM, Nix AB, Dunstan FD, Dawson AJ. Age-specific detection and false-positive rates: an aid to counseling in Down syndrome risk screening. Obstet Gynecol 1993;81: Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Cunningham GC, Lustig LS, Boyd PA. Reducing the need for amniocentesis in women 35 years of age or older with serum markers for screening. N Engl J Med 1994;330: Piggott M, Wilkinson P, Bennett J. Implementation of an antenatal serum screening programme for Down s syndrome in two districts (Brighton and Eastbourne). The Brighton and Eastbourne Down s Syndrome Screening Group. J Med Screen 1994;1: Mancini G, Perona M, Dall Amico D, Bollati C, Albano F, Mazzone R, et al. Screening for fetal Down s syndrome with maternal serum markers an experience in Italy. Prenat Diagn 1991;11: Cheng EY, Luthy DA, Zebelman AM, Williams MA, Lieppman RE, Hickok DE. A prospective evaluation of a second-trimester screening test for fetal Down syndrome using maternal serum alphafetoprotein, hcg, and unconjugated estriol. Obstet Gynecol 1993; 81: Mooney RA, Peterson CJ, French CA, Saller jr DN, Arvan DA. Effectiveness of combining maternal serum alpha-fetoprotein and hcg in a second-trimester screening program for Down syndrome. Obstet Gynecol 1994;84: Kellner LH, Weiss RR, Weiner Z, Neuer M, Martin GM, Schulman H, et al. The advantages of using triple-marker screening for chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 1995;172: Hook EB, Mutton DE, Ide R, Alberman E, Bobrow M. The natural history of Down syndrome conceptuses diagnosed prenatally that are not electively terminated. Am J Hum Genet 1995;57: Wildhagen MF, Christiaens GCML, Habbema JDF. Serumscreening bij zwangeren voor Down-syndroom en open neurale-buisdefecten; toetsing aan de Gezondheidsraad-criteria voor genetische screening. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140: Cuckle HS, Wald NJ. Screening for Down s syndrome. In: Lilford RJ, editor. Prenatal diagnosis and prognosis. Londen: Butterworth, 1990: Neveux LM, Palomaki GE, Knight GJ, Haddow JE. Multiple marker screening for Down syndrome in twin pregnancies. Prenat Diagn 1996;16: Wald N, Cuckle H, Wu TS, George L. Maternal serum unconjugated oestriol and human chorionic gonadotrophin levels in twin pregnancies: implications for screening for Down s syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1991;98: Aanvaard op 23 september 1997 Bijwerkingen van geneesmiddelen Steatosis hepatis tijdens behandeling met zidovudine en lamivudine bij een met HIV geïnfecteerde patiënt h.j.m.ter hofstede, p.p.koopmans en u.j.g.m.van haelst Vanaf het begin van de aidsepidemie, met als veroorzaker het HIV, zoekt men naar geneesmiddelen die de replicatie van dit retrovirus zouden kunnen remmen. Eén groep van geneesmiddelen, de nucleoside-analoga, grijpt aan op de remming van het enzym reverse -transcriptase, dat nodig is bij een van de eerste stappen van virusdeling in de CD4 + -T-lymfocyten van de mens. 1 2 Zidovudine en lamivudine zijn beide reverse-transcriptaseremmers die gebruikt worden als antiretrovirale geneesmiddelen bij HIV-geïnfecteerden. Aanvankelijk werden deze middelen als monotherapie gebruikt, maar momenteel worden ze vooral in combinatie gebruikt. Dit geeft een stijging van het aantal CD4 + -T-cellen en een daling van de aanwezige hoeveelheid HIV-RNA. 3-5 De meest voorkomende bijwerkingen van zidovudine Academisch Ziekenhuis, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Afd. Algemeen Inwendige Geneeskunde: mw.h.j.m.ter Hofstede, assistent-geneeskundige; dr.p.p.koopmans, internist. Afd. Pathologie: prof.dr.u.j.g.m.van Haelst, patholoog. Correspondentieadres: mw.h.j.m.ter Hofstede. samenvatting Bij een 33-jarige HIV-geïnfecteerde patiënt ontstond na 10 maanden antiretrovirale therapie met zidovudine en lamivudine stijging van de serumtransaminaseactiviteit. Bij histologisch onderzoek van een leverbiopt werd een ernstige graad van steatosis hepatis vastgesteld, waarvoor geen andere oorzaken werden gevonden. Bij het staken van alleen de zidovudine werden de transaminasenwaarden niet normaal, maar wel nadat beide middelen waren gestaakt. Bij een poging tot rechallenge met lamivudine stegen ze echter weer. Bij deze patiënt werd de steatosis hepatis toegeschreven aan de antiretrovirale therapie, waarbij er een synergistisch effect was van lamivudine op een bijwerking van zidovudine. Bij patiënt ontstond nadat was overgegaan op het gebruik van de proteaseremmer indinavir en 2 andere nucleoside-analoga, zalcitabine en stavudine, eveneens na 10 maanden steatosis hepatis. zijn: anemie, granulocytopenie, misselijkheid, hoofdpijn en spierpijn. Minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn leverfunctiestoornissen en steatosis hepatis. Van lamivudine is bekend dat het moeheid, hoofdpijn, misse- Ned Tijdschr Geneeskd februari;142(8) 415