Alfafoetoproteïnebepaling in vruchtwater voor de detectie van neuralebuisdefecten: beperkte meerwaarde boven de 20-wekenecho; retrospectief onderzoek*

Transcriptie

1 oorspronkelijke stukken Alfafoetoproteïnebepaling in vruchtwater voor de detectie van neuralebuisdefecten: beperkte meerwaarde boven de 20-wekenecho; retrospectief onderzoek* A.J.A.Kooper, A.P.T.Smits, A.B.Feuth, I.van der Burgt, H.A.Zondervan, R.W.P.Quartero, P.F.Boekkooi, R.J.P.Rijnders, J.W.T.Creemers en C.M.G.Thomas Doel. Vaststellen van de diagnostische meerwaarde van de standaard-alfafoetoproteïne()-bepaling in vruchtwater voor het opsporen van neuralebuisdefecten (NBD s), vergeleken met de 20-wekenecho. Opzet. Retrospectief. Methode. Wij verrichtten retrospectief onderzoek naar -concentraties in vruchtwater bij 7981 vrouwen, dat was afgenomen voor karyotypering en -bepaling. Een -waarde > 2,5 de mediaan ( multiple of the median ; MoM) werd daarbij als afwijkend beschouwd. Op basis van de indicatie voor invasieve prenatale diagnostiek definieerden wij 4 onderzoeksgroepen: groep I (n = 6179) met een maternale leeftijdsindicatie, groep II (n = 258) met een verhoogd risico op een kind met een NBD, groep III (n = 55) met een NBD bij de foetus, vastgesteld met echoscopie, en groep IV (n = 1489) met alle overige indicaties. Resultaten. In groep I maten wij bij 18 (0,3%) zwangeren een verhoogde -waarde in het vruchtwater; daarbij was er in 2 gevallen sprake van een NBD. In groep II werd 2 maal (0,8%) een verhoogde waarde vastgesteld; beide zwangerschappen gingen gepaard met een NBD. In de groepen III en IV maten wij respectievelijk 44 (80%) en 223 (15,0%) keer een verhoogde -waarde. Conclusie. Het routinematig bepalen van in vruchtwater op leeftijdsindicatie heeft weinig toegevoegde waarde voor het vaststellen van een NBD naast de 20-wekenecho. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152: Jaarlijks worden in Nederland circa 230 kinderen geboren met een geïsoleerd defect van de neurale buis (NBD). Van hen blijven er 152 in leven. Deze gegevens zijn gebaseerd op een geboorteprevalentie van 1,2 per 1000 geborenen met afwijkingen van het centrale zenuwstelsel. 1 Men onderscheidt * Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in Prenatal Diagnosis (2007; 27:29-33) met als titel Fetal anomaly scan potentially will replace routine AF assays for the detection of neural tube defects. Afgedrukt met toestemming. Universitair Medisch Centrum St Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Afd. Antropogenetica: mw.ing.a.j.a.kooper, senior analist en onderzoeker; hr.dr. A. P. T. Smits, klinisch cytogeneticus; mw.dr.i.van der Burgt, klinisch gene ticus. Afd. Epidemiologie en Biostatistiek: hr.drs.a.b.feuth, biostatisticus. Afd. Verloskunde en Gynaecologie: hr.drs.j.w.t.creemers, gynaecoloog. Afd. Chemische Endocrinologie: hr.dr.c.m.g.thomas, biochemicus (tevens: afd. Verloskunde en Gynaecologie). Ziekenhuis Rijnstate, afd. Verloskunde en Gynaecologie, Arnhem. Hr.dr.H.A.Zondervan, gynaecoloog. Medisch Spectrum Twente, afd. Verloskunde en Gynaecologie, Enschede. Hr.dr.R.W.P.Quartero, gynaecoloog. St. Elisabeth Ziekenhuis, afd. Verloskunde en Gynaecologie, Tilburg. Hr.dr.P.F.Boekkooi, gynaecoloog. Jeroen Bosch Ziekenhuis, afd. Verloskunde en Gynaecologie, s-hertogenbosch. Hr.dr.R.J.P.Rijnders, gynaecoloog. Correspondentieadres: mw.ing.a.j.a.kooper (a.kooper@antrg.umcn.nl). 3 typen NBD: spina bifida, encefalocele en anencefalie. Spina bifida kan gepaard gaan met ontbrekende huid (spina bifida aperta) ofwel met huid bedekte, maar niet gesloten ruggenwervels (spina bifida occulta). Bij 90% van de spinabifidapatiënten gaat het om een spina bifida aperta. De oorzaak van het geïsoleerde NBD is multifactorieel. Bekend is dat er een verhoogd risico bestaat bij zwangere vrouwen die eerder een kind hebben gehad met een NBD, 2 die lijden aan insulineafhankelijke diabetes mellitus 3 4 of die anti-epileptica gebruiken, zoals valproïnezuur. 5 Ook een chromosoomafwijking kan leiden tot een NBD. 6 In Nederland vinden jaarlijks circa 7000 vruchtwaterpuncties plaats. Hierbij meet men standaard alfafoetoproteïne () in het vruchtwater om een NBD op te sporen, ook als er geen verhoogd risico is op een NBD. 7 In de eerste plaats gebeurt dat omdat men een NBD beschouwt als een ernstige aangeboren afwijking die vaak leidt tot een verzoek van de zwangere om de zwangerschap af te breken. 7 Een andere overweging is dat het met risico verkregen vruchtwater zo effectief mogelijk voor diagnostische doeleinden moet worden aangewend. Bovendien is een -bepaling relatief eenvoudig en goedkoop. In de mogelijkheden om NBD vroegtijdig op te sporen is de laatste tijd in verschillende opzichten verandering gekomen. Zo is de kwaliteit van de ultrageluidsdiagnostiek sterk 1876 Ned Tijdschr Geneeskd augustus;152(34)

2 verbeterd nu standaard een 20-wekenecho, ofwel structureel echoscopisch onderzoek naar foetale afwijkingen (met name NBD), aan alle zwangere vrouwen wordt aangeboden als onderdeel van het prenatale screeningsprogramma. De 20-wekenecho wordt gemaakt tussen de 18e tot de 22e week van de zwangerschap, volgens modelprotocol 3 van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG). 8 Doel is het beoordelen van de groei en de anatomische kenmerken van het kind. De sensitiviteit bij de 20-wekenecho voor anencefalie is nagenoeg 100%. In geval van spina bifida is er een stijgend percentage, door training van echoscopisten en strenge kwaliteitsborging. De recentste gegevens vermelden een sensitiviteit voor spina bifida van 93% en voor encefalocele van 94%. 9 Nu met de 20-wekenecho onderzoek naar NBD voor iedere zwangere mogelijk is, kan de vraag worden gesteld wat een standaard--bepaling toevoegt aan het opsporen van NBD. Wij verrichtten daarom een retrospectief onderzoek bij zwangere vrouwen die een vruchtwaterpunctie hadden ondergaan. Wij groepeerden de vruchtwatermonsters op basis van de indicatie voor invasieve prenatale diagnostiek, waarbij wij ook zo veel mogelijk het karyotype, de foetale echoscopische en de postnatale klinische bevindingen van de foetus betrokken. patiënten en methoden Het onderzoek betrof de gegevens van zwangere vrouwen die in de periode werden verwezen voor prenatale diagnostiek door huisarts, verloskundige of gynaecoloog. De vruchtwatermonsters werden verkregen via de poliklinieken voor prenatale diagnostiek in Nijmegen, Arnhem, Tilburg en Enschede binnen het samenwerkingsverband Netwerk Prenatale Diagnostiek Nijmegen. Het afgenomen vruchtwater (circa 20 ml) was opgesplitst in celhoudend vruchtwater ten behoeve van het chromosomenonderzoek en 2 ml celvrij vruchtwater voor de -bepaling bij de af deling Chemische Endocrinologie van het Universitair Medisch Centrum St Radboud te Nijmegen. De -waarden waren gemeten met behulp van een random access analyser, type AXSYM, van Abbott Laboratories Diagnostics Division (Chicago, VS). De hoeveelheid werd uitgedrukt in μg/l. In een ongestoorde zwangerschap zal in het 2e trimester de concentratie met ongeveer 10% per week afnemen. Referentiewaarden werden verkregen door per zwangerschapsweek bij niet-afwijkende zwangerschappen de -waarden te meten en deze weer te geven als een veelvoud van de mediane waarde van de betreffende zwangerschapsweek ( multiple of the median ; MoM). Met deze mediane waarden kon de bovengrens van de normale range per zwangerschapsweek worden vastgesteld. Een vruchtwatermonster met een -waarde B 2,5 MoM voor de duur van de zwangerschap werd als normaal beschouwd. Van een verhoogde -waarde werd gesproken bij. Onderzoeksgroepen naar indicatie voor prenatale diagnostiek. Wij definieerden retrospectief 4 onderzoeksgroepen, elk per indicatie voor prenatale invasieve diagnostiek. De figuur geeft hiervan het stroomdiagram. De groepen bevatten alle zwangerschappen, ongeacht de uitkomst van de karyotypering. Groep I: zwangere vrouwen met een maternale leeftijdsindicatie voor prenatale diagnostiek (leeftijd C 36 jaar), zonder een verhoogd risico op NBD (n = 6179). De referentiestandaard bij een niet-afwijkende -waarde was het door de ouders post partum ingevulde follow-upformulier over de gezondheid van hun pasgeborene. Bij een verhoogde -waarde was een ultrageluidsonderzoek type II (UG type II) de referentiestandaard. Dit onderzoek volgt bij een vermoeden van een echoscopische afwijking na een gemeten verhoogde -waarde. Groep II, zwangere vrouwen met een indicatie voor invasieve diagnostiek vanwege een a priori verhoogd risico op een kind met NBD. Het ging om vrouwen met diabetes mellitus (n = 54), anti-epilepticagebruiksters (n = 63) en vrouwen met NBD in de familie (n = 141). De referentiestandaard werd bij een niet-afwijkende -waarde gevormd door de bevindingen van een ultrageluidsonderzoek type I (UG type I), waarbij vooraf bekend was dat er een verhoogd risico bestond op een NBD. Bij een verhoogde -waarde was de uitkomst van een UG type II de referentiestandaard. Dit type ultrageluidsonderzoek volgt bij een vermoeden op een echoscopische afwijking na een gemeten verhoogde waarde. De mediane leeftijd van de zwangere vrouwen die anti-epileptica gebruikten, was 33 jaar (uitersten: 23-44), voor de vrouwen met NBD in de familie 37 jaar (uitersten: 22-45) en voor de vrouwen met diabetes mellitus 33 jaar (uitersten: 24-43). Groep III: zwangere vrouwen bij wie tijdens de zwangerschap echoscopisch een NBD werd vastgesteld (n = 55) en van wie de -waarden bekend waren. Geïncludeerd werden alleen zwangeren met een zwangerschapstermijn < 28 weken, omdat alleen in deze periode betrouwbaar te meten is. De mediane leeftijd van deze groep zwangeren was 32 jaar (uitersten: 19-39). De vruchtwaterpunctie was bij hen primair verricht om een chromosomale afwijking uit te sluiten. Groep IV: zwangere vrouwen voor wie alle overige indicaties bestonden voor invasieve prenatale diagnostiek (n = 1489). Geïncludeerd werden alle patiënten die niet in de groepen I-III vielen, zoals vrouwen met echoscopische afwijkingen, intra-uteriene vruchtdood en patiënten met een andere reden voor een vruchtwaterpunctie, bijvoorbeeld bij een verhoogd risico op basis van 1e-trimesterscreening of een mozaïcisme in de eerder uitgevoerde vlokkentest. Ned Tijdschr Geneeskd augustus;152(34) 1877

3 totaalaantal -bepalingen in vruchtwater bij het Netwerk Prenatale Diagnostiek Nijmegen in (n = 7981) exclusiecriteria: alle indicaties voor een vruchtwaterpunctie anders dan: maternale leeftijd, diabetes mellitus, anti-epilepticagebruik, familiaire NBD, echoscopisch een NBD bij de foetus bij een zwangerschapsduur < 28 weken -bepalingen in vruchtwater (n = 6492) groep I: geen verhoogd risico op NBD; zwangerschapsduur weken (n = 6179) groep II: verhoogd risico op NBD; zwangerschapsduur weken (n = 258) groep III: echoscopisch NBD-gedetecteerd; zwangerschapsduur weken (n = 55) (n = 18) (n = 6161) anti-epilepticagebruik (n = 63) diabetes mellitus (n = 54) familiaire NBD (n = 141) (n = 44) (n = 11) post partum (n = 6161) (n = 1) (n = 62) (n = 54) (n = 1) (n = 140) een NBD (n = 2) (n = 16) een NBD (n =1) UG type I: (n = 62) UG type I: (n = 542) een NBD (n = 1) (n = 140) Stroomdiagram van een retrospectief onderzoek naar de waarde van de alfafoetoproteïne()-bepaling bij zwangeren, met de definiëring van de onderzoeksgroepen, de inclusiecriteria en de referentiestandaard. NBD = neuralebuisdefecten; MoM = veelvoud van de mediane waarde van de betreffende zwangerschapsweek ( multiple of the median ); UG = ultrageluid. Verkregen data. Als regel worden bij een zwangere vrouw die in aanmerking komt voor een vruchtwaterpunctie anamnestische gegevens verzameld over graviditeit en pariteit, leeftijd, amenorroeduur en indicatie. Deze gegevens maakten deel uit van dit onderzoek. Bij zwangerschappen met een verhoogde -waarde maakten wij gebruik van de ontslagbrief. Deze vermeldde follow-upgegevens over de zwangerschap en of er post partum aangeboren afwijkingen waren, waaronder NBD of een -gerelateerde aandoening. Bij patiënten met een niet-afwijkende -waarde gingen wij uit van het rapportageformulier, dat door patiënten post partum wordt geretourneerd. Het is onwaarschijnlijk dat, indien zich geheel onverwacht toch een NBD zou manifesteren, patiënte daarover niet zou terugrapporteren omdat de eerder verkregen uitslag van de -test NBD vrijwel zeker had uitgesloten. Verhoogde -waarden bij intra-uteriene vruchtdood werden beschouwd als foutpositief, omdat dan meestal verhoogde waarden worden gemeten. resultaten Bij de interpretatie van de onderzoeksresultaten gold als referentiemaat een pre of post partum geconstateerde NBD. In de tabel wordt een overzicht gegeven van de -waarden gevonden in de groepen I, II, III en IV. Groep I. In groep I werden in 6179 vruchtwatermonsters het foetale karyotype en het bepaald. In 6161 (99,7%) van de gevallen werd een normale -waarde (B 2,5 MoM) gemeten. De geretourneerde follow-upformulieren van deze zwangerschappen vermeldden. Bij 18 zwangeren (0,3%) werd een verhoogde -waarde (> 2,5 MoM) voor de betreffende zwangerschapsduur gemeten. Bij 2 van hen werd echoscopisch een open spina bifida aangetroffen, wat bij 1 aanleiding was voor een zwangerschapsafbreking; bij de andere werd later in de zwangerschap een intra-uteriene vruchtdood geconstateerd. Bij 8 van de overige 16 zwangeren was er, maar konden wij de verhoogde -waarde verklaren door -gerelateerde aandoeningen. Zo bleek er sprake te zijn van chromosomale af Ned Tijdschr Geneeskd augustus;152(34)

4 wijkingen: trisomie 13 (n = 1), trisomie 21 (n = 1), trisomie 18 (n = 3), 1 eenzijdige foetale hydronefrose en 2 gemellizwangerschappen. Bij 1 van deze zwangerschappen was de gemeten -waarde van de 2e foetus niet-afwijkend en beide kinderen werden zonder klinische bijzonderheden geboren. In het andere geval was in beide vruchtwatermonsters de -waarde licht verhoogd en liet aanvullend echoscopisch onderzoek geen structurele afwijkingen zien. De 8 zwangerschappen met een onverklaarde verhoogde -waarde lieten na echoscopisch onderzoek in 6 gevallen geen afwijkingen zien. De follow-upgegevens van de resterende 2 zwangerschappen vermeldden in 1 geval een foetus met een klompvoetje (geboren en overleden na een zwangerschapsduur van 24 weken). De andere zwangerschap ging gepaard met een -waarde van 5,8 MoM. Tijdens deze zwangerschap bestonden er aanwijzingen voor placenta-insufficiëntie, maar de zwangerschapsuitkomst was nietafwijkend, dat wil zeggen dat het kind een niet-afwijkend geboortegewicht had. Groep II. In groep II, de zwangere vrouwen met een verhoogd risico op NBD, werd bij de anti-epilepticagebruiksters (n = 63) 1 verhoogde -waarde gemeten, evenals in de groep met familiaire NBD (n = 141). Op basis van echoscopisch onderzoek werd bij deze 2 zwangere vrouwen een NBD bij de foetus vastgesteld, wat voor de ouders reden was de zwangerschap af te breken. Bij de zwangere vrouwen met diabetes mellitus (n = 54) werden geen verhoogde waarden gemeten. Groep III. In groep III van zwangere vrouwen, bij wie gedurende de zwangerschap echoscopisch een foetale NBD werd vastgesteld, werd bij 44 van de 55 (80%) een verhoogde -waarde gemeten. Groep IV. In groep IV werden bij de 1489 overige vruchtwatermonsters het foetale karyotype en de -waarde bepaald. Bij 1266 zwangeren (85%) werd een niet-afwijkende -waarde (B 2,5 MoM) gemeten. Bij 223 (15%) zwangeren bleek de -waarde voor de betreffende zwangerschapsduur verhoogd (> 2,5 MoM). Bij 108 ging dit om zwangerschappen waarbij de foetus intra-uterien was overleden en bij 111 zwangerschappen was er een foetale echoscopische afwijking. In de resterende 4 zwangerschappen met een verhoogde -waarde liet de follow-up van de betreffende foetussen zien. In 2 gevallen was er een meerlingzwangerschap; bij de ene ging het om een drieling, waarvan 2 foetussen intra-uterien overleden bleken te zijn. In de tweede meerlingzwangerschap had de andere foetus In vruchtwater vastgestelde waarden van alfafoetoproteïne () in 4 retrospectieve groepen zwangeren, en de vastgestelde afwijkingen bij de vrucht aantal aantal zwangeren aantal zwangeren factor van de MoM-waarde onderzochte met met bij, zwangeren weergegeven als uitersten groep I* (99,7%) 18 (0,3%) aneuploïdie spina bifida 2 9,8-10,3 hydronefrose 1 7,0 gemellizwangerschap 2 3,1-3,4 onverklaarde verhoging 8 2,6-5,8 groep II (99,2%) 2 (0,8%) spina bifida 2 2 5,5-9,4 groep III (20,0%) 44 (80,0%) spina bifida ,9-17 encefalocele anencefalie groep IV (85,0%) 223 (15,0%) intra-uteriene vruchtdood 108 niet bepaald echoscopische afwijking 111 niet bepaald overige indicatie 4 2,6-10 MoM = veelvoud van de mediane -waarde in de betreffende zwangerschapsweek ( multiple of the median ); NBD = neuralebuisdefecten. *Groep I: zwangere vrouwen zonder een verhoogd risico op een kind met NBD (n = 6179). Groep II: zwangere vrouwen met een verhoogd risico op een kind met NBD; het ging om zwangeren met diabetes mellitus (n = 54), anti-epilepticagebruiksters (n = 63) en zwangeren bekend wegens NBD in de familie (n = 141). Groep III: zwangere vrouwen bij wie tijdens de zwangerschap echoscopisch een NBD was vastgesteld (n = 55) en van wie de -waarden bekend waren. Groep IV: zwangere vrouwen met overige indicaties voor vruchtwateronderzoek (n = 1489). Verhoogde -waarden werden als foutpositief beschouwd. Bij structurele afwijkingen, zoals buikwanddefecten, kunnen -waarden verhoogd zijn. Ned Tijdschr Geneeskd augustus;152(34) 1879

5 een anencefalie en een spina bifida. In beide meerlingzwangerschappen leek het te gaan om diffusie van het tussen de beide amnionholten, waardoor de -waarde in het vruchtwater van het gezonde kind verhoogd was. Bij de overige 2 zwangerschappen bleek er geen verklaring voor de licht verhoogde -waarden. In beide gevallen werden gezonde kinderen geboren. Sensitiviteit en voorspellende waarden. De sensitiviteit van de -bepaling voor het vaststellen van een NBD was in groep I, II en III respectievelijk 100% (95%-BI: ), 100% (95%-BI: ) en 80% (95%-BI: 67-90). Positief en negatief voorspellende waarden waren respectievelijk 11,1% (95%-BI: 1-35) en 100% (95%-BI: ) voor groep I, 100% (95%-BI: ) en 100% (95%-BI: ) voor groep II en 100% (95%-BI: ) en 0% (95%-BI: 0-29) voor groep III. beschouwing In Nederland wordt jaarlijks bij circa 6000 vruchtwateronderzoeken met een maternale leeftijdsindicatie, behalve het karyotype ook de -waarde bepaald. 7 Een verband tussen maternale leeftijd en het risico van een kind met NBD is niet bekend. De manier waarop ons onderzoek is opgezet, heeft in dat opzicht dan ook geen beperkingen voor de generaliseerbaarheid van de onderzoeksresultaten. Uit ons onderzoek blijkt dat bij een maternale leeftijdsindicatie alleen de incidentie van NBD 2:6000 (0,03%) is (groep I). Landelijk gezien gaat het om 2 open NBD s per jaar. Met de 20-wekenecho zouden deze NBD s ook kunnen worden gedetecteerd, omdat algemeen wordt aangenomen dat in Nederland voor het opsporen van NBD de sensitiviteit van de 20-wekenecho minimaal 90% bedraagt. In dit licht bezien zijn voor het opsporen van 2 gemiste open NBD s met de 20-wekenecho tenminste (= 2 10/(0,03/100)) -bepalingen nodig. Dit zou de voortzetting van het huidige aantal -bepalingen gedurende een periode van tenminste 10 jaar (60.000/6000) vergen. Vermeldenswaard hierbij is dat de -bepaling bij deze groep een viervoud aan foutpositieve onverklaarde -uitslagen oplevert. Dit is ongewenst, omdat de klinische betekenis daarvan niet kan worden vastgesteld en de zwangere dus in onzekerheid blijft over de zwangerschapsuitkomst. Bij zwangere vrouwen met een verhoogd risico op een kind met een NBD (groep II) was de frequentiedetectie van NBD 1 op de circa 130 -bepalingen. Deze zwangere vrouwen ondergaan een geavanceerd ultrageluidsonderzoek (UG type I) voor gericht onderzoek naar foetale NBD. Doordat de -bepaling standaard is bepaald in het vruchtwater van deze patiënten, is de uitvoering van het ultrageluidsonderzoek niet zonder voorkennis van deze uitslag uitgevoerd. Hierdoor zal de sensitiviteit van het echoscopisch onderzoek snel tot 100% toenemen, zeker als aanvullende diagnostiek wordt verricht bij een onduidelijk echoscopisch beeld. Gezien de lage detectiegraad voor NBD in deze groep is het discutabel om zwangere vrouwen een vruchtwaterpunctie aan te bieden, omdat zij blootgesteld worden aan het iatrogeen risico door de punctie. Ook blijkt dat een nietafwijkende -uitslag een NBD niet uitsluit, want 11 van de 55 bekende foetale NBD s hadden een niet-afwijkende waarde (B 2,5 MoM). De -bepaling had een sensitiviteit van ongeveer 80% en dit is in overeenstemming met eerder verkregen onderzoeksresultaten voor het opsporen van alle vormen van NBD. 10 Bij een afkapwaarde van > 2,5 MoM kan 95% van de open NBD s worden opgespoord. 11 Verhoogde -waarden houden niet alleen verband met NBD s, maar ook met andere -gerelateerde aandoeningen, zoals nieraandoeningen. Het wordt dan niet of minder geresorbeerd door de foetale nieren, waardoor de concentratie ervan in het vruchtwater toeneemt. Daarnaast kunnen bij aandoeningen waarbij foetaal weefsel in direct contact staat met het vruchtwater (in geval van buikwanddefecten bijvoorbeeld), of bij een intra-uteriene vruchtdood, verhoogde -waarden worden gemeten. Extra gecompliceerd is de interpretatie van een verhoogde -waarde bij twee- of meerlingzwangerschappen, omdat foetale eiwitten kunnen diffunderen tussen de foetussen en tot foutpositieve of foutnegatieve uitslagen kunnen leiden. 12 Nu routinematig de 20-wekenecho aangeboden wordt aan alle zwangere vrouwen, mag men aannemen dat meer gevallen van NBD zullen worden opgespoord. 13 De detectiegraad van een NBD door middel van ultrageluidsonderzoek is namelijk hoog, mede vanwege de NVOG-kwaliteitsnorm voor echoscopisten, en ook omdat met ultrageluidsonderzoek ook gesloten NBD s zullen worden gedetecteerd. In de afgelopen 10 jaar zijn de 20-wekenecho en daarmee de screening op NBD in de meeste westerse landen een vast onderdeel geworden van de verloskundige hulp. Door voldoende echoscopisten op te leiden hoopt men in Nederland een inhaalslag te maken. Hoewel de 20-wekenecho in termen van screening op structurele afwijkingen, waaronder NBD s, een veelbelovende methode is, kent deze ook beperkingen. Zo zijn congenitale nefrose en huiddefecten als aplasia cutis congenita (1:3000) en epidermolysis bullosa (1:50.000) waarbij een verhoogde -uitslag gevonden wordt, niet of moeilijk detecteerbaar. 14 De prevalentie van beide ziektebeelden is echter laag. In gevallen waarin de zwangere behoort tot een risicogroep voor deze aandoeningen, blijft een -bepaling geïndiceerd. Een nadeel van de 20-wekenecho is dat deze in de zwangerschap op een later tijdstip wordt verricht dan de bepaling. Met name zwangere vrouwen met een verhoogd ri sico op NBD kunnen dit als belastend ervaren. Maar men moet hier bedenken dat het obstetrisch beleid niet uitsluitend wordt bepaald door een afwijkende -waarde. Bij 1880 Ned Tijdschr Geneeskd augustus;152(34)

6 vrouwen met een verhoogde waarde is bevestiging van de diagnose met ultrageluidsonderzoek gewenst en daarmee gaat het tijdsvoordeel van de -bepaling uiteindelijk voor een deel verloren. Een belangrijk voordeel van de 20-wekenecho, in vergelijking met de -bepaling, is dat foutpositieve uitslagen van de -bepaling worden vermeden, waardoor nodeloze ongerustheid bij de ouders wordt voorkomen. conclusie Binnen het Netwerk Prenatale Diagnostiek Nijmegen concluderen wij dat de routine--bepaling slechts marginaal bijdraagt aan het opsporen van NBD en dat, in het licht van de invoering van de 20-wekenecho, een heroverweging van het nut van routinematig bepalen van bij invasieve diagnostiek, met name bij maternale leeftijdsindicatie, wenselijk is. Prof.dr.A.Geurts van Kessel, klinisch cytogeneticus, gaf commentaar op het manuscript. 6 Milunsky A. Genetic disorders and the fetus: diagnosis, prevention, and treatment. 5th ed. Baltimore: Johns Hopkins University Press; p Werkgroep Prenatale Diagnostiek en Therapie (WPDT). Jaarverslag Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Verloskunde en Gynaecologie; Modelprotocol 3. Structureel echoscopisch onderzoek (SEO). Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie; Norem CT, Schoen EJ, Walton DL, Krieger RC, O Keefe J, To TT, et al. Routine ultrasonography compared with maternal serum alphafetoprotein for neural tube defect screening. Obstet Gynecol. 2005; 106: Prenatale screening (2). Downsyndroom, neuralebuisdefecten. Publicatienr 2004/06. Den Haag: Gezondheidsraad; Milunsky A. Prenatal detection of neural tube defects. VI. Experience with pregnancies. JAMA. 1980;244: Johnson VP, Vidgoff J, Wilson N, Madison D. Alpha-fetoprotein and acetylcholinesterase in twins discordant for neural tube defect. Prenat Diagn. 1989;9: Vos JMI, Offringa M, Bilardo CM, Lijmer JG, Barth PG. Sensitieve én specifieke screening ter detectie van spina bifida door echografie in het tweede trimester; systematische review en meta-analyse. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144: Mandruzzato GP, Fischer-Tamaro L, de Seta F, d Ottavio G, Rustico MA, Conoscenti G, et al. Does amniotic fluid alpha-fetoprotein have diagnostic or prognostic value at the time of second midtrimester genetic amniocentesis? Fetal Diagn Ther. 2002;17: Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 18 januari 2008 Literatuur 1 Anthony S, Dorrepaal CA, Zijlstra AG, Walle HEK de, Verheij JBGM, Ouden AL den. Aangeboren afwijkingen in Nederland: gebaseerd op de landelijke verloskunde en neonatologie-registraties. TNO-rapport Leiden: TNO; Frey L, Hauser WA. Epidemiology of neural tube defects. Epilepsia. 2003;44: Langer O, Conway DL. Level of glycemia and perinatal outcome in pregestational diabetes. J Matern Fetal Med. 2000;9: Loeken MR. Current perspectives on the causes of neural tube defects resulting from diabetic pregnancy. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2005;135C: Ornoy A. Neuroteratogens in man: an overview with special emphasis on the teratogenicity of antiepileptic drugs in pregnancy. Reprod Toxicol. 2006;22: Abstract Alpha-foetoprotein assessment in amniotic fluid for the detection of neural tube defects: limited added value beyond week 20 ultrasound; retrospective study Objective. To evaluate the diagnostic additional value of routine alphafoetoprotein () assessment in amniotic fluid for the detection of neural tube defects (NTDs), compared with week 20 ultrasonographic examination. Design. Retrospective. Method. We retrospectively determined concentrations in amniotic fluid obtained from 7981 women who had undergone amniocentesis for karyotyping and assessment. An concentration greater than 2.5 times the median was considered abnormal. Women were categorised into 4 groups based on the indication for invasive prenatal diagnostic assessment: advanced maternal age (group I; n = 6179), increased risk of foetal NTDs (group II; n = 258), ultrasonographically confirmed foetal NTDs (group III; n = 55) or other indications (group IV; n = 1489). Results. In group I, 18 of 6179 samples had increased levels (0.3%), 2 of which were associated with NTDs. In group II, 2 of 258 samples had increased levels (0.8%); both were associated with NTDs. Increased levels were found in 44 of 55 samples from group III (80%), and 223 of 1489 samples from group IV (15.0%). Conclusion. Routine assessment of in amniotic fluid based on advanced maternal age provides little additional value in the detection of NTDs beyond that of week 20 ultrasound. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152: Ned Tijdschr Geneeskd augustus;152(34) 1881