Syllabus Medicamenteuze aanpak van majeure depressie. Project Onafhankelijke Artsenbezoekers vzw Farmaka asbl

Transcriptie

1 Syllabus Medicamenteuze aanpak van majeure depressie vzw Farmaka asbl

2 Inhoud 1 Inleiding en kernboodschappen MAJEURE DEPRESSIE Definitie Epidemiologie en verloop Pathogenese Neurobiologie Studie-eindpunten bij de evaluatie van de behandeling MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VAN MAJEURE DEPRESSIE Klassen van antidepressiva Werkzaamheid van antidepressiva bij majeure depressie Plaatsbepaling van antidepressiva bij majeure depresie Vergelijking tussen antidepressiva onderling De keuze van het antidepressivum in de praktijk Andere medicatie gebruikt bij depressie Antipsychotica Benzodiazepines Agomelatine HERVALPREVENTIE EN THERAPIERESISTENTE DEPRESSIE Opvolgbeleid door de huisarts Depressieve episode Afsluiten van de behandeling Nazorg, hervalpreventie en de overgang naar chronische depressie Nazorg bij depressie Hervalpreventie Recidivering van de depressie MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VS NIET-MEDICAMENTEUZE BEHANDELING Psychotherapie vs. medicatie Monotherapie vs. combinatietherapie Ouderen Bijlage: Profiel van de verschillende antidepressiva Bibliografie vzw Farmaka asbl 1

3 1 Inleiding en kernboodschappen Voor het samenstellen van deze syllabus over de medicamenteuze aanpak van majeure depressie werd in eerste instantie vertrokken van de Domus Medica richtlijn over depressie (Heyrman et al., 2008) en het eerste opvolgrapport (Declercq et al., 2009). Daarnaast werd het hoofdstuk depressie in het WZC-formularium doorgenomen (WZC-Formularium, 2011). Wanneer in de Domus Medica richtlijn de evidentie gedateerd was of ontbrak, werden andere evidence-based bronnen geraadpleegd, m.n. Clinical Evidence, de Cochrane database, Minerva, health technology assessments, en meta-analyses verschenen in toptijdschriften (Lancet, BMJ). Bijzondere aandacht ging hierbij naar het placebo-effect van antidepressiva, het probleem van publicatiebias, en de plaats van de nieuwere antidepressiva, thema s waaraan de vakliteratuur veel aandacht besteedt en waarover enige controverse bestaat. Indien nodig werden oorspronkelijke publicaties die besproken werden in de geraadpleegde bronnen, geraadpleegd voor bijkomende informatie over de studiepopulatie, de onderzochte interventies en de gerapporteerde uitkomsten. Kernboodschappen - Enkel bij ernstige majeure depressie worden in de eerste lijn antidepressiva aanbevolen. Redenen: Er is publicatiebias waardoor het effect van antidepressiva wordt overschat (zie syllabus punt ) Studies tonen aan dat het effect van medicamenteuze therapie bij milde/matige depressie klinisch niet relevant is (zie syllabus punt ) Het verschil met placebo is groter bij ernstige majeure depressie dan bij milde en matige majeure depressie (zie syllabus punt ) - Voor de behandeling van majeure depressie zijn TCA s en SSRI s even werkzaam (zie syllabus punt ) o Keuze op basis van profiel van patient (zie syllabus punt 3.2.3) o Te vermijden ongewenste effecten: SSRI s worden over het algemeen iets beter verdragen dan TCA s; SSRI s en TCA s verschillen onderling in de aard van de ongewenste effecten (zie syllabus punt ) o Medicamenteuze interacties (zie syllabus punt 3.2.3) o Volgens de evidentie zijn er geen verschillen tussen TCA s onderling op het vlak van werkzaamheid of ongewenste effecten (zie syllabus punt ) o Tot nog toe is er in de eerste lijn geen bewezen meerwaarde van escitalopram t.o.v. andere SSRI s (zie syllabus punt ). o Indien bij een oudere patiënt een SSRI meest aangewezen is, zijn citalopram en sertraline aanvaardbare keuzes wegens hun geringe kans op interacties. Fluoxetine vzw Farmaka asbl 2

4 wordt afgeraden vanwege de zeer lange halfwaardetijd. Indien een TCA meest aangewezen is, is nortriptyline het voorkeursproduct omwille van het geringe aantal anticholinerge bijwerkingen. Hanteer steeds het start low, go slow principe bij ouderen en volg het optreden van mogelijke ongewenste effecten nauwkeurig op. (zie syllabus punt 3.2.3) - Nieuwere antidepressiva (2 e groep) bieden geen meerwaarde t.o.v. SSRI s (zie syllabus punt ). - Indien een antidepressivum opgestart wordt, dient dit gedurende minstens 6 maanden te worden doorgegeven na remissie, om de kans op herval te beperken (zie syllabus punt ). Bij patiënten met residuele klachten na deze zes maanden, bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie en bij ouderen is een langere periode van behandeling aangewezen, bvb. 9 tot 12 maanden (zie syllabus punt ). - Medicatie + psychotherapie voor ernstige majeure depressie (in beraad) 1 1 In Clinical Evidence en NICE wordt op basis van systematische reviews gesteld dat de combinatie beter is dan enkel medicatie, maar hierbij wordt geen onderscheid gemaakt naar ernst van depressie. De redenering in de Domus Medica richtlijn is om steeds te starten met niet-medicamenteuze therapie en in geval van ernstige depressie niet enkel medicatie te geven maar gelijktijdig te verwijzen voor niet-medicamenteuze therapie. In de update van de richtlijn wordt opgemerkt dat Over de precieze klinische relevantie van het toevoegen van een niet-medicamenteus luik aan een medicamenteuze aanpak bij ernstige depressies is de literatuur niet eenduidig vzw Farmaka asbl 3

5 2 MAJEURE DEPRESSIE 2.1 Definitie Volgens de DSM-IV-R is de diagnose van depressie gebaseerd op 9 symptomen(wzc-formularium, 2011). De 2 belangrijkste symptomen zijn: sombere stemming en verlies van interesse of plezier in dagelijkse activiteiten en dit bijna iedere dag gedurende het grootste deel van de dag. Andere diagnostische criteria zijn: verandering in lichaamsgewicht, slaapproblemen, psychomotorische problemen, vermoeidheid, verlies van zelfwaardering, concentratiestoornissen en zelfmoordgedachten (zie Tabel 1 op p. 6). Men spreekt van een mineure depressie of subsyndromale depressie indien slechts 2 tot 4 symptomen aanwezig zijn, samen met stoornissen in het functioneren. Om te spreken van een depressieve stoornis of een depressie in strikte zin ( majeure depressie ) moeten minstens 5 symptomen gedurende minstens 2 weken aanwezig zijn, waaronder sombere stemming of verlies van interesse. Een majeure depressie wordt in de DSM-IV onderverdeeld in licht, matig of ernstig volgens de ernst van de symptomen en de weerslag op het functioneren: lichte tot matige majeure depressie= vijf symptomen en waarbij de persoon nog redelijk beroepsmatig en relationeel kan functioneren, matige majeure depressie wordt enkel omschreven als symptomen of beperkingen in het functioneren tussen licht en ernstig, ernstige majeure depressie= meer symptomen dan nodig zijn om de diagnose te stellen (dus meer dan vijf) en die ernstig interfereren met het sociale en relationele functioneren. Binnen de ernstige majeure depressie kan nog een onderscheid gemaakt worden tussen ernstig met en ernstig zonder psychotische kenmerken. In de Domus Medica richtlijn verwijst de term depressie naar de brede waaier van als depressief gekenmerkte stemmingsstoornissen, zoals deze bij de huisarts worden aangeboden (Heyrman et al., 2008). Depressie wordt hierbij beschouwd als een syndroom, als een verstoring van de stemming met een intensiteit en/of duur die niet meer als normaal wordt ingeschat. Er worden naar ernst en prognose drie graden onderscheiden: lichte depressie (cfr. mineure, subliminale, subtreshold depressie), matige depressie (cfr. milde tot matige majeure depressie), ernstige depressie (cfr. ernstige majeure depressie). Milde en matige majeure depressie (volgens de indeling van de DSM-IV) worden in de Domus Medica richtlijn onder de noemer matige depressie geplaatst, omdat er geen diagnostische of therapeutische verschillen zijn tussen beide categorieën. Het diagnostisch proces in de Domus Medica richtlijn verloopt in verschillende stappen. Bij een vermoeden van depressie stelt de huisarts in een eerste stap twee gerichte vragen: vzw Farmaka asbl 4

6 Vraag 1: Ben je de voorbije twee weken frequent gehinderd door depressieve gevoelens of hopeloosheid? Vraag 2: Ben je de voorbije twee weken frequent gehinderd door weinig interesse of plezier in de dingen die je deed? De sensitiviteit van de tweevragenmethode is 97%, de specificiteit is 67%. Voor vroege herkenning is vooral het niet missen van depressie, dus een hoge sensitiviteit belangrijk. Vals positieven dienen door verder bevraging uitgefilterd te worden. Daarom volgen nog meer stappen. Bij twijfel kan het aangewezen zijn uitdrukkelijk een derde gerichte vraag te stellen om de specificiteit te verbeteren, namelijk of de patiënt hiervoor hulp zou wensen. Voor de differentiaaldiagnostiek worden vier bijkomende vragen gesteld: Vraag 1: Zijn er ernstige en/of levensbedreigende behandelbare psychiatrische aandoeningen? Hierbij moet gedacht worden aan bipolaire stoornissen, psychose, suïciderisico. Vraag 2: Zijn er andere, behandelbare onderliggende problemen die zich met depressieve klachten kunnen aandienen? Hierbij wordt aan somatische aandoeningen gedacht: hypothyreoïdie, ziekte van Parkinson, ongewenste effecten van medicatie, drugsmisbruik. Vraag 3: Zijn er behandelbare problemen die met depressieve klachten of depressie gepaard gaan, maar eerder een eigen aangepaste therapeutische benadering nodig hebben? (rouw, overspanning, angststoornissen, persoonlijkheidsstoornissen, en beginnende dementie) Vraag 4: Zijn er uitlokkende factoren of gekende risicofactoren die het vermoeden van een depressie kunnen versterken? (gekende kwetsbaarheid, gekende moeilijkheden in de omgang met stress in het verleden, en beperkte weerbaarheid) Bij een aantal patiënten zal voor de huisarts de diagnose van een depressieve stoornis dankzij het differentieel diagnostisch proces duidelijk zijn. Bij onzekerheid loopt men de symptomenlijst af, zoals dit gebruikelijk is in de psychiatrische diagnostiek die stoelt op de DSM-IV-R (zie Tabel 1). Men dient er rekening mee te houden dat bij ouderen de symptomatologie minder uitgesproken kan zijn en dat alle ouderen een zekere verlieservaring tonen. Huisartsen beschouwen soms onterecht een depressieve stoornis als normaal voor de oudere leeftijd. Anderzijds presenteren depressieve symptomen zich in deze leeftijdsgroep meer onder de vorm van somatische klachten zoals misselijkheid, draaiduizeligheid enz. (Charney et al., 2003). vzw Farmaka asbl 5

7 Tabel 1: Klachten en geassocieerde vragen die kenmerkend zijn voor een depressieve stoornis volgens DSM-IV-R (Heyrman et al., 2008) Symptomen Voorgestelde vragen DSM-IV-R diagnostische criteria Hoe was je globale stemming de laatste Depressieve stemming het tijd? Depressieve stemming grootste deel van de dag bijna elke Hoe dikwijls was het slecht? Hoelang dag de laatste twee weken. duurde dit? Anhedonie Slaapproblemen Verandering in eetlust of gewichtsverlies Verminderde energie Verhoogde of verminderde psychomotorische activiteit Verminderde concentratie Gevoelens van schuld of waardeloosheid Bezig zijn met suïcide Verlies je interesse in je gewone activiteit? Heb je nog plezier in dingen die je gewoonlijk plezier gaven? Hoe is je slaapkwaliteit? Hoe is deze in vergelijking met je gewone slaappatroon? Is je eetlust of je gewicht veranderd? Heb je vermindering van je energie opgemerkt? Ben je rusteloos, heb je moeite om stil te zitten? Ben je gemakkelijk geïrriteerd? Ben je trager geworden, alsof je alles vertraagd doet of blijft hangen? Heb je moeilijkheden om je te concentreren? Neem je moeilijker beslissingen dan vroeger? Voel je je schuldig of verwijt je jezelf bepaalde zaken? Vind je het leven soms niet waard geleefd te worden, zodat je denkt dat je beter dood kan zijn? Soms denken mensen met depressie meer aan doodgaan. Herken je deze gedachten? Duidelijk verminderde interesse of plezier in bijna alle activiteiten het grootste deel van de dag bijna elke dag. Slapeloosheid of slaperigheid gedurende bijna elke dag. Bijna dagelijks optredende verstoring van de eetlust of niet bewust gekozen gewichtsverlies of gewichtstoename ( 5% van het lichaamsgewicht in een maand tijd). Moeheid of energieverlies bijna dagelijks. Psychomotorische agitatie of lusteloosheid bijna dagelijks. Verminderde concentratie, moeilijk nadenken of beslissingen nemen, of besluiteloosheid bijna dagelijks. Gevoelens van waardeloosheid of overdreven schuldgevoelens bijna dagelijks. Herhaalde gedachten aan de dood of aan zelfmoord. Met chronische depressie wordt bedoeld we dat de patiënt typische symptomen van depressie blijft vertonen over een periode van ten minste twee jaar. Deze categorie omvat ook de zogenaamde dysthymie, een chronische vorm met mildere symptomatologie. De term recidiverende depressie wordt gebruikt vanaf een tweede depressie-episode. Een therapieresistente depressie wordt in de Domus Medica richtlijn gedefinieerd als geen respons op een eerste, voldoende lang en in adequate dosis gegeven antidepressivum. In de studies wordt pas gesproken van een therapieresistente depressie wanneer twee opeenvolgende behandelingen met een verschillend antidepressivum gefaald hebben. vzw Farmaka asbl 6

8 De syllabus beperkt zich tot majeure depressie ( matige tot ernstige depressie volgens de indeling in de Domus Medica richtlijn) inclusief recidiverende depressie. Behandeling van mineure depressie (dit is de lichte depressie volgens de indeling in de Domus Medica richtlijn) en van dysthymie vallen buiten het bestek van de syllabus. 2.2 Epidemiologie en verloop In de Gezondheidsenquête van het WIV2 wordt de aanwezigheid van depressie nagegaan bij de Belgische bevolking vanaf 15 jaar(van der Heyden, 2008). De gezondheidsenquête laat echter niet toe een diagnose van depressie te stellen. De prevalentie van depressieve problemen volgens de score op de Symptom Checklist 90 Revised (SCL-90_R) bedraagt 9%. Vrouwen hebben vaker depressieve problemen dan mannen (13% vs. 6%) en de prevalentie neemt toe met de leeftijd (5% bij de 15 tot 24 jarigen, 14% bij ouderen vanaf 65 jaar). Uit de mondelinge bevraging blijkt een jaarprevalentie van 6% voor zelfgerapporteerde depressie die minstens twee weken aanhield in het voorbije jaar. Ook hier ligt de prevalentie hoger bij vrouwen dan bij mannen (8% vs. 4%) en varieert ze in functie van de leeftijd (2% bij jongeren van jaar, 8% in de leeftijdscategorie van jaar, tussen 6 en 7% na deze leeftijd). Zelfgerapporteerde depressie komt minder voor in het Vlaams Gewest (5%) dan in Brussel en het Waals Gewest (7%), en het verschil is significant na correctie voor leeftijd en geslacht. In 88% van deze gevallen werd de depressie behandeld door een gezondheidswerker, 82% nam geneesmiddelen en 41% heeft psychotherapie gevolgd. Volgens een epidemiologische studie waarbij gebruik gemaakt werd van formele diagnostische criteria (DSM-IV), bedroeg de lifetime prevalentie van depressie in 2001 bij Belgische volwassenen 13,6% en de jaarprevalentie 4,6%(Bruffaerts et al., 2004). Recentere cijfers op basis van DSM-criteria werden niet gevonden. Over de incidentie van depressie in de huisartsenpraktijk zijn cijfers beschikbaar van 172 peilpraktijken in België, die representatief zijn voor de Belgische huisartspraktijken wat betreft leeftijd en geslacht van de patiëntenpopulatie. Depressie werd gedefinieerd als een stemmingsstoornis met een aanhoudende depressieve stemming of verlies aan plezier of interesse, en dit bijna dagelijks voor het grootste deel van de dag, gedurende tenminste twee weken. In 2008 was de incidentie 11 per (7.19 per voor mannen en 14.4 per voor vrouwen). Van alle door de huisarts gediagnosticeerde depressies was 31% mild, 50% matig en 19% ernstig. 95% van de patiënten voldeed aan de twee kernsymptomen van depressie en 67% had minstens 5 symptomen volgens de DSM-IV criteria. Een antidepressivum werd voorgeschreven bij 58% van de patiënten met milde depressie, bij 49 % met matige depressie zonder voorafgaande depressieepisode, en bij 81% met ernstige depressie (Boffin et al., 2012). Een depressie-episode duurt gemiddeld zes tot acht maanden (Prodigy, 2010). Het percentage recidieven van (mineure of majeure) depressie binnen een periode van vijf tot tien jaar varieert tussen 26 en 47% in de algemene bevolking en tussen 35 en 40% in de eerste lijn. Na een tweede 2 vzw Farmaka asbl 7

9 episode neemt het risico op een recidief toe tot 70% en na een derde episode tot 90%. Bij tenminste 10% van de gevallen mondt een depressieve episode uit in een chronische depressie (Prodigy, 2010). Voor jongvolwassenen en oudere leeftijdsgroepen lijkt de prognose ongunstiger (van Weel- Baumgarten et al., 2001) (Prodigy, 2010)(WZC-Formularium, 2011). In een systematische review van prospectieve cohort studies bij ouderen werd een verband vastgesteld tussen depressie en een verhoogde mortaliteit (15 studies, pooled OR=1,73, 95% BI 1,53 tot 1,95) (Cipriani et al., 2011). 2.3 Pathogenese Neurobiologie Pathogenesis o The pathogenesis of major depression appears to involve three broad sets of risk factors, including internalizing factors (genetics, neuroticism, low self-esteem, earlyonset anxiety disorder, past history of major depression), externalizing factors (genetics, substance misuse, conduct disorder), and adversity (eg, trauma and parental loss). Social factors and psychologic factors may also contribute to the etiology of depression. o Genes probably contribute vulnerability toward depression that requires additional non-genetic factors to produce the disorder. Multiple genetic studies have not yielded robust, replicable findings identifying specific genes linked to risk of developing major depression. Genetic factors may influence response to antidepressants. o Depression can occur secondary to many other medical illnesses. Neurobiology Multiple lines of evidence demonstrate altered brain structure and function in depression. However, it is not clear whether observed changes are etiologic and lead to depression, or whether they are the consequence of depression. o o Neurotransmitters Depression involves abnormal functioning of many neurotransmitters, including monoamines (serotonin, norepinephrine, and dopamine), gammaaminobutyric acid (GABA), glutamate. Early theoretical models postulated that depression is due to diminished neurotransmission of monoamines, particularly serotonin and norepinephrine. It now appears that more complex dynamics, including intracellular cascades triggered by the monoamines, are involved in the onset of depression and the response to antidepressant medications. Other neurotransmitters and neuromodulators play a role in depression. These include endocannabinoids and the CB1 receptor, brain-derived neurotrophic factor (BDNF), acetylcholine, protein p11, and substance P. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis vzw Farmaka asbl 8

10 o o o o o Cellular alterations Neurocircuits Anatomic changes Brain activity Sleep and circadian rhythms Krishnan 2012, Unipolar depression in adults: Epidemiology, pathogenesis, and neurobiology, UpToDate Studie-eindpunten bij de evaluatie van de behandeling In de meeste studies wordt als eindpunt een depressiescore op een continue schaal gebruikt, die de ernst van de symptomen weergeeft in een populatie van patiënten bij wie de diagnose depressie reeds gesteld werd volgens diagnostische criteria (meestal op basis van de DSM-IV). Het gebruik van de termen geen, onvoldoende, partiële en volledige respons of remissie is afgeleid uit studies waarin gebruik gemaakt wordt van scores die patiënten met depressie behalen op een vragenlijst. De uitkomst respons wordt gewoonlijk gedefinieerd als tenminste 50% reductie op de schaalscore; remissie wordt gedefinieerd op basis van een vooraf bepaald afkappunt waaronder men moet scoren. vzw Farmaka asbl 9

11 Vaak gebruikte vragenlijsten in de studies zijn: - Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D of HDRS): De HDRS is de meest gebruikte schaal in onderzoek. Met deze schaal wordt de ernst van een depressie gescoord door middel van een semi-gestructureerd interview. De schaal bevat 17, 21 of 24 items. Voor de 17-item lijst (maximale score 50) hanteert men de volgende afkappunten: score 7 = geen depressie; score 8 = residuele symptomen van depressie ( Op basis van de score kan ook een indeling in ernst gemaakt worden. Een vaak voorkomende indeling is: 0-7 = geen depressie; 8-13 = milde depressie, = matige depressie; = ernstige depressie; 23 = zeer ernstige depressie ( Andere bronnen stellen dat pas bij een score vanaf 30 gesproken kan worden van ernstige depressie(mcallister-williams, 2008) Bij de HDRS ligt de nadruk op de somatische symptomen, wat maakt dat deze lijst niet ideaal is voor de beoordeling van ouderen(cipriani et al., 2011). - Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS): Hiermee wordt de ernst van de depressie gescoord door middel van een semi-gestructureerd interview met 10 items (maximale score 60 punten). Een afkappunt van 10 wordt als het equivalent beschouwd van het afkappunt van 7 voor de HDRS (score 7)(Zimmerman et al., 2004). - Beck Depression Inventory (BDI) : De BDI is een zelfbeoordelingsvragenlijst. Meestal wordt de versie gebruikt met 21 items (score 0-3, maximale score 63), die vooral de cognitieve (en niet de affectieve of somatische) aspecten van depressie benadrukken ( Een score tussen 10 en 20 wordt lichte depressie genoemd; 21 tot 30 matige depressie; 31 tot 40 diepe en 41 tot 63 zeer ernstige depressie (Heyrman et al., 2008). - Geriatric Depression Scale (GDS): Dit is een screeningsschaal voor depressie specifiek ontwikkeld voor ouderen. De vragenlijst wordt door ouderen zelf ingevuld. Er zijn verschillende versies. Bij de 30-item versie wordt een afkappunt van 10 aangehouden om depressieve klachten te detecteren. Een score van 10 tot 19 komt overeen met milde depressie, met ernstige depressie ( Voor de Hamilton Depression Rating Scale of de Beck Depression Inventory wordt een scoreverschil van 3 punten t.o.v. placebo (2 punten bij therapieresistente depressie) beschouwd als klinisch relevant (RIZIV, 2006). Voor de andere schalen is geen definitie van een klinisch relevant verschil voorhanden. vzw Farmaka asbl 10

12 3 MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VAN MAJEURE DEPRESSIE 3.1 Klassen van antidepressiva In het Gecommentarieerd Geneesmiddelen Repertorium ( worden antidepressiva ingedeeld als volgt: Tricyclische en aanverwante antidepressiva Op basis van structuur en werkingsmechanisme worden deze stoffen veelal ingedeeld in twee groepen. De stoffen van de eerste groep hebben een tricyclische structuur, deze van de tweede groep niet altijd. Op enkele uitzonderingen na remmen stoffen van de eerste en tweede groep in variabele mate de heropname van zowel norepinefrine (noradrenaline) als serotonine; reboxetine is echter een zuivere noradrenaline-heropnameremmer. Voor sommige middelen kunnen andere mechanismen dan heropnameremming van deze amines, zeker gedeeltelijk, verantwoordelijk zijn voor het effect. Eerste groep (TCA of tricyclische antidepressiva) Amitriptyline Clomipramine Dosulepine Doxepine Imipramine Nortriptyline Tweede groep (aanverwante antidepressiva) Bupropion Duloxetine Maprotiline Mianserine Mirtazapine Reboxetine Trazodon Venlafaxine Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI) Het werkingsmechanisme van SSRI s is gebaseerd op inhibitie van de heropname van serotonine. In België zijn de volgende SSRI beschikbaar: citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine en sertraline Sint-Janskruid (Hypericum Perforatum) Als werkingsmechanisme van Sint-Janskruid wordt inhibitie van de heropname van serotonine gesuggereerd Mono-amino-oxidase-inhibitoren (MAO-inhibitoren) Fenelzine is een irreversibele, niet-selectieve inhibitor van de iso-enzymen MAO-A en MAO-B; het inhibeert ook andere enzymen. Moclobemide is een reversibele en selectieve remmer van MAO-A Lithiumzouten De lithiumzouten worden geklasseerd bij de antidepressiva, maar kunnen beter als stemmingsregulerende middelen worden omschreven. Lithium wordt gebruikt bij de behandeling vzw Farmaka asbl 11

13 van bipolaire stoornissen, zowel voor de behandeling van acute episoden als ter preventie van recidieven. Bipolaire stoornissen vallen buiten het bestek van de syllabus Agomelatine Agomelatine is een agonist van de melatoninereceptoren, geregistreerd voor de behandeling van majeure depressieve episodes bij de volwassene. 3.2 Werkzaamheid van antidepressiva bij majeure depressie Plaatsbepaling van antidepressiva bij majeure depresie Door de toenemende evidentie van publicatiebias is het moeilijk om in de eerste lijn een juiste inschatting te maken van het te verwachten effect van antidepressieve medicatie in het algemeen en van SSRI s in het bijzonder. Uit recente publicaties blijkt dat het effect van deze medicatie overschat is én dat het grootste effect te verwachten valt in de groep van patiënten met een ernstige majeure depressie(heyrman et al., 2008) Publicatiebias Een groot probleem bij de plaatsbepaling van antidepressiva voor majeure depressie is de evidentie voor publicatiebias, die meer en meer aan het licht komt. Turner et al. vergeleken het effect van SSRI s in alle studies (74 studies met patiënten) die opgenomen waren in de FDA database tussen 1987 en 2004 met de 51 studies die effectief gepubliceerd werden. Bijna 1 op drie studies (met patiënten) bleek nooit gepubliceerd. Alle studies waarin het resultaat positief was, werden op één na ook effectief gepubliceerd. Van alle studies die volgens de FDA geen of twijfelachtige verbetering aantoonden, werden er 3 gepubliceerd, 22 werden niet gepubliceerd en 11 werden te positief voorgesteld (zie Tabel 1). Met andere woorden 94% van alle gepubliceerde studies mondde uit in een positief effect van de onderzochte antidepressiva, terwijl van alle uitgevoerde studies slechts de helft (51%) als positief beoordeeld werd door de FDA. Het is niet te achterhalen waaraan de vastgestelde publicatiebias toe te schrijven is. Ligt het aan het onvermogen van auteurs en hun sponsors om hun manuscript in te dienen, of aan de beslissingen van de uitgevers om niet te publiceren, of aan beide? Selectieve publicatie van resultaten uit klinische studies kan niettemin nadelige gevolgen hebben voor onderzoekers, gezondheidswerkers en patiënten (Declercq et al., 2009). vzw Farmaka asbl 12

14 Tabel 2: Effect van de FDA beslissingen op publicatie (Turner et al., 2008) Een recentere meta-analyse van studies met reboxetine die verscheen in de BMJ stelt hetzelfde probleem vast (Eyding et al., 2010). Over reboxetine zijn dertien publicaties gevonden van 10 studies bij in totaal patiënten. Daar tegenover staan niet-gepubliceerde data van patiënten. M.a.w. 74% van het bestaande materiaal is niet gepubliceerd. Voor de placebo-gecontroleerde gegevens loopt dit zelfs op tot 86%. In vergelijking met de volledige analyse (gepubliceerde en nietgepubliceerde data) toont de analyse van uitsluitend gepubliceerde data een overschatting van het effect met 99 tot 115% voor de placebo-gecontroleerde studies, en van 19 tot 23% voor de vergelijkende studies met SSRI s. Meer details over de meta-analyse worden gegeven in punt Beperkt effect Kortetermijnstudies (meestal zes weken) tonen een respons rate van 50 tot 60% voor antidepressiva ten opzichte van 25 tot 30% voor placebo. Het absoluut verschil in effect tussen placebo en antidepressiva neemt toe met de ernstgraad van de depressie, maar blijft zelfs voor patiënten met ernstige majeure depressie relatief klein. De meta-analyse van Kirsch et al. (zie Tabel 3) includeerde data van alle studies die bij de FDA waren aangemeld (ook de uiteindelijk niet gepubliceerde artikels) en opgezet werden door de producenten vzw Farmaka asbl 13

15 van antidepressiva die werden geregistreerd tussen 1987 en Niet enkel de statistische significantie maar ook de klinische relevantie van het effect werd nagegaan, volgens de criteria van NICE 3. Bij matige tot ernstige majeure depressie werd geen klinisch relevante winst vastgesteld van de onderzochte antidepressiva tegenover placebo. Alleen bij de zeer ernstige vormen (score > 23 op de 17-item versie van de HDRS) kon een klinisch relevante winst t.o.v. placebo worden aangetoond. Geen enkele geïncludeerde studie duurde langer dan acht weken. Het gebrek aan langetermijnstudies staat in contrast met het feit dat voor deze aandoening de medicatie minstens zes maanden moet toegediend worden(de Meyere, 2008). Tabel 3: Meta-analyse Kirsch et al (Kirsch et al., 2008) Design Populatie Interventie N/n Duur Eindpunten Resultaten Meta-analyse van RCT s Score op HDRS volwassenen met depressie (vnl. ambulante patiënten; 2 studies bij inpatients ) Antidepressiva* 35/ w (meestal 6 w) Gem. daling HDRS 9,6 punten met antidepressiva vs. 7,8 punten met placebo, gem. verschil =1,80; ES=0,32 (statistisch significant maar niet klinisch relevant volgens criteria NICE) Legende: * 5 met fluoxetine, 6 met venlafaxine, 8 met nefazodon en 16 met paroxetine; HDRS= Hamilton Depression Rating Scale; ES= effect size 3 In het rapport voor de consensusconferentie werden de criteria voor klinische relevantie die gehanteerd werden door NICE vermeld (RIZIV, 2006) : To assess clinical significance where a statistically significant summary was obtained the following rules of thumb were adopted: was considered clinically significant: o Relative Risk (RR) 0.80 o Standardised Mean Difference (SMD) ~0.5 (a medium effect size (Cohen, 1988)) or higher o Weighted Mean Difference (WMD) of at least 3 points (2 points for treatment resistant depression) for both BDI and HRSD vzw Farmaka asbl 14

16 Ter verduidelijking hieronder nog de figuur uit de meta-analyse van Kirsch. Hierin is ook duidelijk te zien dat alle studies behalve 1 uitgevoerd werden bij patiënten met zeer ernstige depressie (score vanaf 23). Een recentere meta-analyse die gebruik maakte van een andere dataset (studies uitgevoerd tussen 1980 en 2009, ruwe data i.p.v. gemiddelden, bredere range van ernstgraden) kwam tot vergelijkbare resultaten(fournier et al., 2010; Kirsch, 2010)(zie Tabel 4 vzw Farmaka asbl 15

17 Tabel 4). Hoewel de verschillen tussen het antidepressivum en placebo toenamen in functie van de ernst bij aanvang van de behandeling, voldeden ze niet aan het criterium van klinische relevantie volgens de National Institute for Clinical Excellence (minstens 3 punten winst op de HDRS of een effect size van tenminste 0,50). Alleen bij patiënten met een basisscore van 25 of meer werd dit criterium bereikt. Over deze meta-analyse zijn enkele kritische commentaren gepubliceerd, o.a. m.b.t. de gekozen uitkomst en analysetechnieken. In antwoord hierop hebben Fournier et al. de gegevens opnieuw geanalyseerd volgens andere methoden en voor de uitkomsten respons en remissie. Deze bevestigen de eerdere vaststelling dat het verschil tussen het antidepressivum en placebo toeneemt met de ernst van de depressie, met enkel een statistisch significant verschil voor de zeer ernstige majeure depressies (zie Tabel 4) (DeRubeis et al., 2010). vzw Farmaka asbl 16

18 Tabel 4 Meta-analyse Fournier et al (Fournier et al., 2010)(DeRubeis et al., 2010) Design Populatie Interventie N/n Duur Eindpunten Resultaten Meta-analyse van RCT s Antidepressiva** vs. placebo 6/ w score op HDRS Ambulante volwassenen met depressie * (range HDSR score 10-39) Mild-to-moderate depression (HDRS 18): ES=0,11 (-0,18 tot 0,41) Severe depression (HDRS 19-22): ES=0,17 (-0,08 tot 0,43) Very severe depression (HDRS 23): ES=0,47 (0,22 tot 0,71) Respons Mild-to-moderate depression: 52% vs. 44% (NNT=15, p= 0.35) Severe depression (ns): 45% vs. 43% (NNT= 36,p= 0.67) Very severe depression: 53% vs. 33% (NNT= 5, p< 0.001) Remissie Mild-to-moderate depression: 45% vs. 44% (NNT= 99, p= 0.89) Severe depression: 34% vs. 27% (NNT= 15, p= 0.25) Very severe depression: 32% vs. 18% (NNT= 8, p= 0.01) Legende: * 5 studies bij majeure depressie, 1 studie bij mineure depressie; **3 studies met paroxetine, 3 studies met imipramine; HDRS= Hamilton Depression Rating Scale; ES= effect size; NNT= number needed to treat Een Cochrane review van placebo-gecontroleerde studies met antidepressiva in de eerste lijn rapporteerde een afzonderlijke analyse voor patiënten met de diagnose majeure depressie (Arroll et al., 2009). Er konden slechts vier studies geïncludeerd worden. De resultaten geven een statistisch significant effect van TCA s en SSRl s weer, maar de klinische relevantie is onduidelijk (zie Tabel 5). vzw Farmaka asbl 17

19 Tabel 5: Placebo-gecontroleerde studies met antidepressiva bij patiënten met majeure depressie in de eerste lijn (Arroll et al., 2009) Design Populatie Interventie N/n Duur Eindpunten Resultaten Meta-analyse van RCT s TCA vs. placebo 2/235 6w Symptoomscore Mean diff.= -1,37 (95% BI -2,52 tot -0,22) Volwassenen met majeure depressie in de eerste lijn Legende: RR= risk ratio SSRI vs. placebo 4/ w Respons 55% vs. 41% RR=1,29 (95% BI 1,13 tot 1,48) Voor reboxetine is in de BMJ een meta-analyse verschenen van alle dubbelblinde RCT s bij patiënten met majeure depressie, waarbij zowel gepubliceerde als niet-gepubliceerde data gebruikt werden (Eyding et al., 2010). De dosis reboxetine varieerde tussen 8 en 10 mg/d (1 studie 4 tot 8 mg) en de studieduur tussen 6 en 8 weken (1 studie 24 weken). De studies waren uitgevoerd bij opgenomen en ambulant behandelde patiënten. De resultaten zijn als volgt: - Reboxetine geeft niet meer remissie dan placebo (7 studies; OR=1,17; 95% BI 0,91 tot 1,51; p=0,216). - In de meta-analyse voor de uitkomst respons wordt 1 studie geëxcludeerd omdat ze aanleiding geeft tot heterogeniteit. De meta-analyse met de overige 7 studies toont net geen statistisch significante winst voor reboxetine vs. placebo (50,7% vs. 45,6%; OR=1,24; 95% BI 0,98 tot 1,56; p=0,071). - Reboxetine geeft meer uitval wegens ongewenste effecten dan placebo (OR=2,21; 95% BI 1,45 tot 3,37). - Een meta-analyse van de studies met uitsluitend ambulant behandelde patiënten kan geen significant betere respons aantonen in vergelijking met placebo (OR=1,05; 95% BI 0,73 tot 1,50; p=0,796). De negatieve resultaten voor reboxetine hebben Europese instanties ertoe aangezet om een nieuwe analyse uit te voeren (MHRHA, 2011). In de meta-analyse van de Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) van de UK en de Europese Pharmacovigilance Working Party werden alle beschikbare data over reboxetine geïncludeerd (4 placebo-gecontroleerde studies extra t.o.v. de meta-analyse van Eyding). Reboxetine is volgens deze meta-analyse werkzamer dan placebo voor de uitkomst respons (OR=1,47; 95% BI 1,10 tot 1,97, p=0,01). De klinische relevantie van het verschil kan in vraag gesteld worden: de absolute respons bedraagt 51,2% voor reboxetine vs. 43,6% voor placebo. In het MHRA rapport wordt geen analyse gedaan voor de uitkomst remissie. De analyse volgens ernst van depressie toont aan dat bij patiënten met milde tot matige majeure depressie, placebo zelfs een betere respons geeft dan reboxetine. Enkel bij patiënten met ernstige majeure depressie is reboxetine beter dan placebo. vzw Farmaka asbl 18

20 Ouderen In de update van NICE (NICE, 2009) worden de studies die hoofdzakelijk bij ouderen (60+) uitgevoerd zijn, afzonderlijk besproken. Vijftien studies gepubliceerd tussen 1985 en 2002 werden geïncludeerd. De meeste zijn uitgevoerd bij ambulant behandelde patiënten en de studieduur varieert tussen 5 en 8 weken. Er worden geen verschillen vastgesteld tussen de antidepressiva onderling op het vlak van symptoomvermindering. Op het vlak van ongewenste effecten wordt er enkel een verschil vastgesteld in het voordeel van mirtazapine: mirtazapine zou minder uitval geven wegens ongewenste effecten dan paroxetine (1 studie bij 254 patiënten, RR=0,57, 95% BI 0,34 tot 0,94). Clinical Evidence vermeldt een Cochrane review en twee bijkomende RCT s over het effect van antidepressiva bij ouderen met depressie (zie Tabel 6). De Cochrane review met een zoekdatum tot 2000 (Wilson et al., 2009) concludeert dat met TCA s en aanverwanten, alsook SSRI s (enkel fluoxetine werd onderzocht) en IMAO het aantal gevallen van herstel significant hoger ligt na 4 tot 20 weken behandeling in vergelijking met placebo. Ongewenste effecten worden niet gerapporteerd in deze review. De eerste bijkomende RCT vindt geen verschil tussen escitalopram en placebo voor de uitkomst respons volgens de MADRS na 12 weken. Het percentage uitvallers bedraagt resp. 11% en 6% (geen statistische test vermeld). De tweede bijkomende RCT vindt een hoger aantal ouderen met remissie (HAM-D score 7) na 10 weken met paroxetine in vertraagde vrijstelling bij een dagelijkse dosis van 25 mg maar niet bij 12,5 mg/d. De uitval bedroeg 8% met de dosis van 25 mg, 6% met de dosis van 12,5 mg en 7% met placebo (geen statistische test vermeld). vzw Farmaka asbl 19

21 Tabel 6: Effect van antidepressiva bij ouderen (Cipriani et al., 2011) Design Populatie Interventie N/n Duur Eindpunten Resultaten Metaanalyse van RCT s (zoekdatum 2000) Ouderen met depressie (55+) TCA s* vs. placebo 10/ w Not recovered OR= 0,32 (95% BI 0,21 tot 0,47) NNT=3,97 (95% BI 3,88 tot 4,05) Fluoxetine 20mg/d vs. placebo 2/ w Not recovered OR=0,51 (95% BI 0,36 tot 0,72) NNT=8,45 (95% BI 8,38 tot 8,53) IMAO vs. placebo 2/121 7w Not recovered OR=0,17 (95% BI 0,07 tot 0,39) NNT=3,14 (95% BI 2,99 tot 3,29) Ouderen met majeure depressie volgens diagnostische criteria Antidepressiva vs. placebo 8/ w Not recovered OR=0,44 (95% BI 0,34 tot 0,58) RCT Ouderen met depressie (60+) Escitalopram vs. placebo n=264 12w MADRS score Mean diff= -1,34 (95% BI -3,84 tot 1,15; p=0,29) RCT Ouderen met depressie (60+) Paroxetine CR vs. placebo N=525 10w remissie Paroxetine 25mg: 41% vs. 28% OR=1,83 (95% BI 1,17 tot 2,87) Paroxetine 12,5 mg: 31% vs. 28% (NS) Legende: *nortriptyline, imipramine, doxepine, viloxazine, lofepramine, trazodon; MADRS= Montgomery- Asberg Depression Rating Scale; CR=controlled release; OR= odds ratio; NNT= number needed to treat; NS= niet statistisch significant Depressie komt vaak voor bij ouderen met dementie, maar de relatie tussen depressie en dementie is complex en de diagnose is moeilijker te stellen in deze populatie. De huidige evidentie toont maar weinig ondersteuning voor het voorschrijven van antidepressiva. Een Cochrane review over het effect van antidepressiva bij ouderen met dementie (Bains et al., 2009) vindt 7 studies (n=1.140). Alle studies zijn uitgevoerd bij patiënten met de ziekte van Alzheimer en op 1 studie na werd de diagnose majeure depressie gesteld. Drie studies onderzoeken een TCA, 3 een SSRI en 1 een IMAO. Het gemiddeld verschil met placebo voor de verandering in HRSD-score (4 studies, n=128) bedraagt -0,93 (95% BI tot 1.41, niet significant). Op de Cornell Scale for Depression in Dementia wordt wel een significante winst gevonden (-6,7; 95% BI -11,50 tot -1,90). Het aantal ongewenste effecten ligt hoger in de groep die antidepressiva neemt dan in de placebogroep (OR=1,42, 95% BI 1,07 tot 1,89). vzw Farmaka asbl 20

22 Een methodologisch probleem van de beschikbare studies is dat vaak vragenlijsten gebruikt worden die niet ontworpen zijn voor gebruik bij demente ouderen. Daardoor kan de depressie onderschat worden. Vanwege het risico op ernstige ongewenste effecten van antidepressiva moeten artsen een terughoudend voorschrijfbeleid hanteren bij ouderen. Volgens een recente grootschalige cohortstudie bij ouderen (65+) met een nieuwe episode van depressie in de eerste lijn (570 huisartspraktijken in de UK), gaan alle klassen antidepressiva gepaard met een verhoogd risico van mortaliteit en ernstige ongewenste effecten (Coupland et al., 2011). Het hoogste risico van mortaliteit en ernstige ongewenste effecten wordt geobserveerd in de eerste maand van inname en na het stoppen van het antidepressivum. TCA s geven in tegenstelling tot de verwachting minder kans op ongewenste effecten dan SSRI s of andere antidepressiva. De algemene conclusie in een editorial over de studie (Hickie, 2011) luidt dat antidepressiva, in het bijzonder bij ouderen, moeten voorbehouden worden bij ernstige depressie of wanneer psychotherapie niet werkt. Indien toch een antidepressivum opgestart wordt, moet de patiënt tenminste wekelijks opgevolgd worden voor ongewenste effecten in de eerste maand van inname Vergelijking tussen antidepressiva onderling De conclusie in Clinical Evidence luidt als volgt: No one class or individual antidepressant has been shown to be more effective than the others in the short term, but adverse effects vary between classes. Een methodologisch probleem bij vergelijkende studies is dat de doseringen niet altijd onderling vergelijkbaar zijn, wat een vertekend beeld van de werkzaamheid kan geven. Een meta-analyse heeft vastgesteld dat in 37% van de gevallen (22/60 vergelijkingen) de dosis van het gesponsord product hoger ligt dan de dosis van het niet-gesponsord product (rekening houdend met dosering in de richtlijnen van de American Psychiatric Association) versus 5% van de gevallen (3/60 vergelijkingen) waarbij het niet-gesponsord product hoger gedoseerd is. Studies waarbij het gesponsord product hoger gedoseerd is dan het niet-gesponsorde product, tonen ook vaker remissie met het gesponsord product dan studies waar dit niet het geval is (OR=1,28; 95% BI 1,11 tot 1,47). De auteurs vragen dat uitgevers van tijdschriften en peer reviewers meer aandacht hebben voor doseringen in studies en dat onderzoekers argumenten geven voor hun keuze van een hogere dosis (Sinyor et al., 2012) TCA vs SSRI Zowel een klassiek tricyclisch antidepressivum (TCA) als een selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI) zijn verdedigbare eerstekeuzemedicijnen in de eerste lijn(heyrman et al., 2008). Tussen beide groepen van medicatie is er geen verschil in effect aangetoond bij ambulante patiënten. SSRI s worden over het algemeen wel iets beter verdragen dan TCA (zie Tabel 7). vzw Farmaka asbl 21

23 In een Cochrane review over ouderen met majeure depressie (1 studie bij reactieve depressie) werd evenmin een verschil in effect gevonden tussen TCA en SSRI bij een behandeling tussen 5 en 12 weken (Mottram et al., 2006). TCA geven meer uitval in het algemeen en wegens ongewenste effecten (zie Tabel 7). Tabel 7: vergelijking van TCA vs. SSRI (NICE, 2009) Design Populatie Interventie N/n Duur Eindpunt Resultaten Werkzaamheid Meta-analyse van RCT s (zoekdatum 2004) Ongewenste effecten Meta-analyse Van RCT s (zoekdatum 2004) in-& outpatients SSRI vs. TCA 49/4.073 NR Score HDRS of MADRS SMD=0,05 (95% BI -0,01 tot 0,12) Inpatients 15/970 SMD=0,12 (95%BI -0,01 tot 0,24) outpatients 24/2.304 SMD=0,02 (95% BI -0,07 tot 0,1) in-& outpatients SSRI vs. TCA 62/6.446 NR Uitval totaal 59/6.145 NR Uitval wegens OE 17/1.846 Aantal patiënten met OE RR=0,88 (95% BI 0,82 tot 0,93) RR=0,69* (95% BI 0,62 tot 0,77) RR=0,86 (95% BI 0,81 tot 0,9) (MacGillivray et al., 2003) Design Populatie Interventie N/n Duur Eindpunt Resultaten Werkzaamheid Meta-analyse van RCT s (zoekdatum 2002) volwassenen met depressie** in de eerstelijn SSRI vs TCA 6/2.295 NR Depressiescore (NNO) SMD=0,07 (95% BI -0,02 tot 0,15) Ongewenste effecten Meta-analyse van RCT s (zoekdatum 2002) Volwassenen met depressie** in de eerstelijn SSRI vs TCA 6/2.375 NR Uitval totaal 7/2.567 NR Uitval wegens OE 20,7% vs. 27,9% RR=0,78 (95% BI 0,68 tot 0,90) NNT=14 (10 tot 27) 11,6% vs. 17% RR=0,73 (95% BI 0,60 tot 0,88) NNT=18 (12 tot 33) vzw Farmaka asbl 22

24 (Mottram et al., 2006) Design Populatie Interventie N/n Duur Eindpunt Resultaten Werkzaamheid Meta-analyse van RCT s (zoekdatum 2003) Ongewenste effecten Meta-analyse van RCT s (zoekdatum 2003) Ouderen >55j met depressie (meestal majeure) Ouderen met depressie (meestal majeure) TCA vs. SSRI 7/ w TCA vs. SSRI 10/ w 8/ w recovery RR= 1,07 (95% BI 0,93 tot 1,24) Totale uitval Uitval wegens OE RR=1,24 (95% CI 1,05 tot 1,46) RR=1,27 (95% BI 0,73 tot 2,22) Legende: NR= niet gerapporteerd; NNO= niet nader omschreven; SMD= standardised mean difference; *klinisch relevant verschil volgens NICE criteria; **diagnose: heterogeneous, major depression, depression and anxiety ; OE= ongewenste effecten In Clinical Evidence wordt vermeld dat TCA s en SSRI s even effectief zijn maar verschillen in de aard van de ongewenste effecten: - met TCA s is er meer kans op droge mond, constipatie en duizeligheid dan met SSRI s; - SSRI s geven meer kans op misselijkheid, diarree, angst, agitatie, slapeloosheid, nervositeit, en hoofdpijn TCA onderling Volgens de auteurs van Clinical Evidence zijn er geen verschillen tussen TCA s onderling, noch op het vlak van werkzaamheid noch op het vlak van ongewenste effecten. Laag gedoseerde TCA s zijn even werkzaam als hoog gedoseerde maar leiden tot minder uitval wegens ongewenste effecten(cipriani et al., 2011) SSRI onderling Clinical Evidence concludeert: No one individual SSRI seems to be consistently more effective than all other SSRIs at improving symptoms in adults with depression. However, some SSRIs seem to be more effective than other SSRIs at improving symptoms when compared on an individual pairwise analysis (moderate quality evidence). Hierna wordt de evidentie waarop deze conclusie gebaseerd is, in detail onder de loep genomen. De belangrijkste publicatie waarop de auteurs van Clinical Evidence zich baseren voor hun uitspraken over de nieuwere antidepressiva, is een meta-analyse uit de Lancet (Cipriani et al., 2009). De eerste auteur van het hoofdstuk in Clinical Evidence is overigens ook eerste auteur van deze meta-analyse. De meta-analyse includeert 117 vergelijkende RCT s (n=25.928) over twaalf nieuwere antidepressiva (fluoxetine, sertraline, citalopram, escitalopram, fluvoxamine, paroxetine, duloxetine, venlafaxine, bupropion, minacipran, mirtazapine, reboxetine) in de acute behandelingsfase bij volwassenen met vzw Farmaka asbl 23

25 majeure depressie. Placebo-gecontroleerde studies zijn hierbij geëxcludeerd. Slechts 7 RCT s zijn uitgevoerd in de eerste lijn. Als uitkomstmaat voor effect wordt het aantal patiënten met respons gekozen, en als uitkomstmaat voor veiligheid het aantal patiënten dat uit de studie valt. De resultaten van direct en indirect vergelijkende studies worden samengevoegd in een zogenaamde multiple treatments meta-analysis techniek (MTM). Directe vergelijkingen tussen SSRI s voor de uitkomst respons na 6 tot 12 weken, geven de volgende statistisch significante verschillen: - Escitalopram > citalopram (5 studies, n=1.604; OR=1,47; 95% BI 1,15 tot 1,90) - Citalopram > paroxetine (1 studie, n=406, OR=1,54; 95% BI 1,04 tot 2,28) - Sertraline > fluoxetine (8 studies, n=1.352, OR= 1,42; 95% BI 1,13 tot 1,78) Voor de uitkomst uitval is er 1 statistisch significant verschil in de directe vergelijkingen: citalopram geeft minder uitval dan sertraline (NNH=15; 95% BI 9 tot 255). Volgens de MTM zijn de volgende producten meest werkzaam: mirtazapine, escitalopram, venlafaxine en sertraline. Escitalopram, sertraline, bupropion en citalopram worden beter verdragen dan de andere antidepressiva. Voor een overzicht van alle cijfers, zie Tabel 8 op de volgende bladzijden. vzw Farmaka asbl 24

26 Tabel 8: overzichtstabel werkzaamheid en veiligheid nieuwere antidepressiva(cipriani et al., 2011) [Geef tekst op]

27 [Geef tekst op]

28 De auteurs concluderen op basis van een rangschikking dat escitalopram en sertraline de beste keuze zijn op het vlak van werkzaamheid en ongewenste effecten. Voor een volledig overzicht van de odds ratio s voor alle 12 antidepressiva zie Figuur 1. Figuur 1. Efficacy and acceptability of the 12 antidepressants Drugs are reported in alphabetical order. Results are the ORs in the column-defining treatment compared with the ORs in the row-defining treatment. For efficacy, ORs higher than 1 favour the column-defining treatment (ie, the first in alphabetical order). For acceptability, ORs lower than 1 favour the first drug in alphabetical order. To obtain ORs for comparisons in the opposite direction, reciprocals should be taken (eg, the OR for FLU compared with CIT is 1/1 10=0 91). Significant results are in bold and underscored. BUP=bupropion. CIT=citalopram. DUL=duloxetine. ESC=escitalopram. FLU=fluoxetine. FVX=fluvoxamine. MIL=milnacipran. MIR=mirtazapine. PAR=paroxetine. REB=reboxetine. SER=sertraline. VEN=venlafaxine. MTM=multipletreatments meta-analysis. OR=Odds ratio. CI=credibility interval. De auteurs vinden geen aanwijzingen voor sponsorship bias (i.c. of het gevonden effect verandert naargelang de studie gesponsord is door de firma van het onderzochte product of door de concurrent), maar rapporteren geen concrete data. Een andere analyse brengt statistische incoherentie aan het licht voor 3 van de 70 vergelijkingen tussen de directe en indirecte evidentie voor de uitkomst respons: - Paroxetine-citalopram-escitalopram - Fluvoxamine-venlafaxine-mirtazapine - Sertraline-fluoxetine-bupropion Voor 3 van de 63 vergelijkingen wordt eveneens statistische incoherentie gevonden voor de uitkomst uitval: vzw Farmaka asbl 27

29 - Sertraline-citalopram-escitalopram - Fluvoxamine-venlafaxine-mirtazapine - Sertraline-citalopram-fluoxetine Volgens de auteurs zijn deze bevindingen te verklaren door toeval, bij het uitvoeren van 133 statistische testen kan men namelijk 6 significant afwijkende bevindingen verwachten op basis van toeval. Er wordt ook opgemerkt dat het aantal studies voor de onderlinge vergelijkingen klein waren. De incoherente resultaten worden wel vastgesteld voor de producten die er volgens de MTM als de beste uitkomen op het vlak van werkzaamheid en ongewenste effecten, met name sertraline en escitalopram. Cipriani et al. wijzen in de discussie van hun publicatie op enkele tekortkomingen van hun studie: - We did not investigate important outcomes, such as side-effects, toxic effects, discontinuation symptoms, and social functioning - Findings from this analysis apply only to acute-phase treatment (8 weeks) of depression. Clinicians need to know whether (and to what extent) treatments work within a clinicially reasonable period. Op de publicatie van Cipriani et al. zijn een aantal kritische reacties verschenen in de Lancet. De belangrijkste methodologische bedenkingen zijn de volgende (Jefferson & al., 2009): - De meta-analyse maakte geen gebruik van data uit andere bronnen dan de industrie, zoals de data van de Amerikaanse FDA. De auteurs vroegen wel informatie op van 15 nietgepubliceerde studies bij de sponsors (gedetecteerd via hun websites), maar rapporteerden in hun artikel niet in hoeverre hun vraag naar de gegevens beantwoord werd. - Voor de studies waarin verschillende dosissen onderzocht werden, werden slechts voor 1 dosis de gegevens opgenomen. Dit kan beschouwd worden als een vorm van bias. - De bevindingen zijn niet zonder meer generaliseerbaar naar de eerste lijn, gezien het voornamelijk studies uit de tweede lijn betreft. - Niet enkel de respons moet geanalyseerd worden, maar ook de score op een depressieschaal, vooraleer men conclusies over verschillen tussen producten kan trekken. - Het gebruik van relatieve risico s is meer aangewezen bij vaak voorkomende event rates (respons) dan odds ratio s die in dat geval een hogere waarde geven. Met de odds ratio s kan het klinisch belang van het gevonden effect overschat worden. - De tekortkomingen van indirecte vergelijkingen worden genegeerd in deze meta-analyse. (nvdr: Voor sommige vergelijkingen zijn er zelfs geen direct vergelijkende studies beschikbaar, zodat de relatieve werkzaamheid van de vergeleken producten uitsluitend gebaseerd is op indirecte vergelijkingen met andere producten. Voorbeelden zijn de vergelijkingen tussen escitalopram enerzijds en mirtazapine, reboxetine en fluvoxamine anderzijds, zie Figuur 2). - De uitkomst totale uitval is niet geschikt als proxy voor veiligheid en is dus niet de beste parameter als men de voor- en nadelen van medicatie moet afwegen. vzw Farmaka asbl 28

30 Figuur 2. Network of eligible comparisons for the multiple-treatment meta-analysis for efficacy (response rate)the width of the lines is proportional to the number of trials comparing each pair of treatments, and the size of each node is proportional to the number of randomised participants (sample size). The network of eligible comparisons for acceptability (dropout rate) analysis is similar. Een recentere meta-analyse (einddatum search augustus 2011) die dezelfde analysemethode toepast als Cipriani et al, maar hierbij ook gebruik maakt van placebo-gecontroleerde en niet-gepubliceerde data, komt in tegenstelling tot Cipriani et al. tot de conclusie dat er geen wezenlijke verschillen in werkzaamheid zijn tussen de nieuwere antidepressiva bij volwassenen met majeure depressie (Gartlehner et al., 2011). In deze meta-analyse komen RCT s van tenminste 6 weken in aanmerking voor de uitkomst effect; voor de uitkomst veiligheid worden ook observationele studies (bij minstens patiënten en met een opvolgingsduur van tenminste 12 weken) opgenomen. De auteurs hebben zowel bij farmaceutische bedrijven als bij overheidsinstellingen (FDA, EMEA, clinicaltrials.gov, ) gezocht naar data van niet-gepubliceerde studies. Ook placebo-gecontroleerde studies zijn geïncludeerd. Studies bij ouderen komen niet in aanmerking voor de analyse vanwege teveel heterogeniteit. Er is geen aanwijzing voor publicatiebias in de direct vergelijkende studies. De directe vergelijkingen tussen SSRI geven de volgende statistisch significante verschillen voor de uitkomst respons: - Escitalopram > citalopram (6 studies, n= 1.802): OR= 1,49 (95% BI 1,07 tot 2,01) - Sertraline > fluoxetine (4 studies, n=960): OR= 1,42 (95% BI 1,08 tot 1,85) vzw Farmaka asbl 29