Evolutie van het bacteriële gevoeligheidspatroon van Escherichia coli tussen 1996 en 2006

Transcriptie

1 Ongecompliceerde urineweginfecties Evolutie van het bacteriële gevoeligheidspatroon van Escherichia coli tussen 1996 en 2006 D. De Backer, T. Christiaens, S. Heytens, A. De Sutter, E. Stobberingh, G. Verschraegen DOEL Huisartsen steunen voor de behandeling van cystitis dikwijls op de gevoeligheidsgegevens van urinestalen die worden onderzocht in regionale microbiologische laboratoria. Deze gegevens zijn niet representatief voor ongecompliceerde urineweginfecties. Om aangepaste aanbevelingen te kunnen geven werden de distributie- en gevoeligheidspatronen van uropathogenen in ongecompliceerde urineweginfecties bij vrouwen vergeleken met deze die we tien jaar eerder vonden tijdens ons onderzoek naar uropathogenen in een eerstelijnssetting. Methode Aan 66 huisartsen uit de regio Gent werd gevraagd gedurende één jaar bij elke volwassen vrouw met klachten die suggestief waren voor cystitis, een dipslide te inoculeren met midstreamurine. De dipslides werden onderzocht in een centraal microbiologisch laboratorium: de pathogenen werden geteld, geïdentificeerd en hun gevoeligheid werd bepaald. Resultaten Wij verzamelden 300 stalen waarvan 187 (62,3%) een positieve cultuur van 105 cfu/ml opleverden. In de leeftijdscategorie van 18 tot 54 jaar was Escherichia coli de meest frequent geïsoleerde uropathogeen (77,5%), gevolgd door Staphylococcus saprophyticus (13,5%) en Proteus spp. (2,7%). Er waren geen statistisch significante verschillen met de data van In 2006 was de gevoeligheid van E. coli voor nitrofurantoïne 100%, voor quinolones 100%, voor ampicilline 62,8% en voor cotrimoxazol 86%, tegenover respectievelijk 99,3%, 99,3%, 73,2% en 83,3% in 1996 (geen statistisch significante verschillen). Besluit Een systematische controle in de huisartsenpraktijk van uropathogenen bij vrouwelijke patiënten met ongecompliceerde urineweginfecties kon geen significant verschil aantonen in de distributie van uropathogenen, noch in de antimicrobiële gevoeligheid, over een periode van tien jaar. Dit artikel is een bewerkte vertaling van: De Backer D, Christiaens T, Heytens S, De Sutter A, Stobberingh E, Verschraegen G. Evolution of bacterial susceptibility pattern of Escherichia coli in uncomplicated urinary tract infections in a country with high antibiotic consumption: a comparison of two surveys with a 10 year interval. J Antimicrob Chemother 2008;62: De publicatie gebeurt met toestemming van de auteurs en de uitgever. D. De Backer en S. Heytens, Vakgroep Huisartsgeneeskunde en Eerstelijnsgezondheidszorg, Universiteit Gent; T. Christiaens en A. De Sutter, Vakgroep Huisartsgeneeskunde en Eerstelijnsgezondheidszorg; Vakgroep Farmacologie - Heymans Instituut, Universiteit Gent; E. Stobberingh, Departement Medische Microbiologie, Universiteit Maastricht; G. Verschraegen, Vakgroep Klinische biologie, microbiologie en immunologie, Universiteit Gent. De Backer D, Christiaens T, Heytens S, De Sutter A, Stobberingh E, Verschraegen G. Ongecompliceerde urineweginfecties. Evolutie van het bacteriële gevoeligheidspatroon van Escherichia coli tussen 1996 en Huisarts Nu 2009;38: Huisarts Nu september 2009; 38(7) 281

2 Inleiding Ongecompliceerde urineweginfecties bij gezonde vrouwen komen frequent voor in de huisartsenpraktijk: hun incidentie is 50/1000/jaar 1. De diagnose is gewoonlijk gebaseerd op het kenmerkende verhaal van dysurie, pollakisurie en sterke mictiedrang, dikwijls gecombineerd met een urinesediment of dipsticktest 2. De empirische keuze van de antimicrobiële therapie gebeurt gewoonlijk op basis van gevoeligheidsdata die door de regionale microbiologische laboratoria worden verstrekt. Omdat stalen van ongecompliceerde urineweginfecties maar zelden voor cultuur worden ingestuurd 3, hebben deze gegevens echter meestal betrekking op gecompliceerde urineweginfecties. De laboratoriumgegevens over distributie van uropathogenen en hun gevoeligheid komen niet overeen met de situatie bij ongecompliceerde urineweginfecties, die meestal voorkomen bij jonge en overigens gezonde vrouwen 4. Om tegemoet te komen aan dit probleem en huisartsen aanbevelingen te kunnen verschaffen gebaseerd op data van ongecompliceerde urineweginfecties, deed onze vakgroep in de regio Gent in 1996 een systematische controle op uropathogenen bij elke vrouw die klaagde over dysurie 4. De gegevens uit dit onderzoek werden gebruikt om de Belgische aanbevelingen te ontwikkelen voor de diagnose en de therapie van cystitis in de eerste lijn 5. Vooral omdat het aantal voorschriften voor antibiotica in België tot de hoogste in Europa behoort (zie figuur), vonden wij het belangrijk om tien jaar later mogelijke veranderingen in het resistentie- en distributiepatroon van de uropathogenen na te gaan 6. Het gebruik van quinolones voor ambulante patiënten ligt ook erg hoog, zowel voor cystitis als voor infecties van de luchtwegen 7. Daarom herhaalden wij de systematische controle op de uropathogenen in dezelfde Belgische regio, zodat Kernpunten De laboratoriumgegevens over de distributie van uropathogenen en hun gevoeligheid komen niet overeen met de situatie bij ongecompliceerde urineweginfecties, die meestal voorkomen bij jonge en overigens gezonde vrouwen. Richtlijnen voor de praktijk zijn hier nodig. In onze twee onderzoeken verricht in twee sterk gelijkende populaties uit dezelfde regio, bleef de gevoeligheid van Escherichia coli plus de algemene gevoeligheid voor cotrimoxazol, quinolones en nitrofurantoïne zeer hoog en quasi onveranderd over een periode van tien jaar. Nitrofurantoïne en trimethoprim blijven de eerstelijnsgeneesmiddelen voor de behandeling van ongecompliceerde urineweginfecties. wij het huidige distributie- en gevoeligheidspatroon van deze uropathogenen in ongecompliceerde urineweginfecties bij vrouwen konden vergelijken met deze van tien jaar ervoor. Materiaal en methodes Deelnemende huisartsen en patiënten Vierenzestig praktijken (97 huisartsen) uit de regio Gent werden gevraagd deel te nemen. Alle opleidingspraktijken voor de Universiteit Gent en in de regio Gent gesitueerd, werden aangeschreven. Dat waren dezelfde praktijken als de praktijken die we in 1996 hadden gecontacteerd. Wie niet antwoordde, kreeg een nieuwe vraag per telefoon en bij nietdeelname werd de reden hiervoor gevraagd. Achtentwintig praktijken (66 huisartsen) wilden deelnemen. In groepspraktijken participeerden alle huisartsen. De karakteristieken van beide onderzoeken staan in tabel 1. Figuur: Totaal antibioticaverbruik in 25 Europese landen in DDD/1000 inwoners/dag Andere Sulfamiden (JO1E) Tetracyclines (JO1A) Quinolones (JO1M) Macroliden (JO1F) Cefalosporines (JO1D) Penicillines (JO1C) 0 Griekenland Frankrijk Luxemburg Portugal Slovakije Italië België Kroatië Polen Spanje Ierland IJsland Israël Finland Slovenië Hongarije Tsjechië Noorwegen Verenigd Koninkrijk Zweden Duitsland Denemarken Oostenrijk Estland Nederland Cefalosporines betreffen monobactams en carbapenems; macroliden betreffen lincosamides en streptogramines; sulfamiden betreffen trimethoprim; andere gaan over JO1B, JO1G, JO1R en JO1X. Voor IJsland werden de totale data gebruikt, voor Polen deze uit Een gekleurde versie van deze figuur kunt u vinden als Supplementary Data op JAC Online ( 282 Huisarts Nu september 2009; 38(7)

3 De geografische spreiding en de rekruteringsmethodes waren dezelfde als in De huisartsen werden verzocht alle vrouwelijke patiënten van 18 jaar en ouder te includeren, die klachten hadden van dysurie, sterke mictiedrang, pollakisurie of een combinatie van deze symptomen. De exclusiecriteria waren symptomen van of voorbestemmende factoren voor gecompliceerde urineweginfecties (zwangerschap, symptomen die langer duurden dan 7 dagen, lichaamstemperatuur boven 38 C, gekende urologische of nefrologische problemen, diabetes mellitus en andere immuniteitsonderdukkende aandoeningen) en uitgesproken gynaecologische klachten (abnormale vaginale afscheiding, irritatie van de labia, intermitterend vaginaal bloedverlies en vaginale jeuk). De inclusieperiode liep van november 2004 tot maart Urinecollectie- en verwerking De urinestalen werden in de praktijk afgenomen, nadat de patiënten instructies hadden gekregen over de midstreamtechniek. Een dipslide (Uriline, BioMrieux. Plainview, NY, USA) werd dan onmiddellijk volgens de richtlijnen van de fabrikant geïnoculeerd en naar het laboratorium voor Bacteriologie en Virologie in het Universitair Ziekenhuis van de Gentse Universiteit gezonden voor incubatie en verdere analyse. De huisartsen vulden een vragenlijst in over het antibioticagebruik en doorgemaakte ongecompliceerde urineweginfecties van de patiënte gedurende de laatste twaalf maanden. Van alle deelnemende vrouwen werd een informed consent verkregen nadat mondelinge en schriftelijke informatie over de studie was gegeven. Het onderzoek kreeg een gunstig advies van het Ethisch Comité van het Universitair Ziekenhuis Gent en het goedkeuringsnummer OG017. Verwerking van de dipslides De dipslides werden in de vers geloosde urine gedompeld, gedurende één nacht op 35 C geïncubeerd en uiteindelijk na nog eens 24 uur incubatie weggegooid indien negatief. De positieve dipslides werden naar het laboratorium gestuurd voor cultuur en nadere identificatie van de micro-organismen. Voor deze identificatie werden standaard laboratoriumtechnieken gebruikt 8, plus API-strips voor gramnegatieve bacillen (biomérieux, Frankrijk). Indien twee stammen werden geïdentificeerd, werd het relatieve aantal van elke soort semikwantitatief gerapporteerd. Gevoeligheid voor antibiotica werd volgens de CLSI-richtlijnen getest met de Kirby-Bauer-diskdiffusiemethode 9,10. Voor gramnegatieve bacillen werden ampicilline, trimethoprim/sulfamethoxazol, cefuroxim, gentamicine, temocilline, ofloxacine, nitrofurantoïne, fosfomycine, amoxicilline-clavulaanzuur en trimethoprim getest. Voor Pseudomonas aeruginosa werden ceftazidim, gentamycine, tobramycine, amikacine, ciprofloxacine, piperacilline-tazobactam en meropenem getest. Voor stafylokokken werden nitrofurantoïne, ampicilline, cefoxitine, vancomycine, ofloxacine, gentamycine, rifampicine, erythromycine en clindamycine getest, en voor Tabel 1: Karakteristieken van de onderzoeken van 1996 en 2006 (subgroep vergelijkbaar met 1996) Duur van het onderzoek 19 maanden 17 maanden Aantal stalen n=279 n=166 Percentage positieve stalen 59,0% 65,0% Verhouding E. coli 78,5% 77,5% enterokokken en streptokokken ampicilline, nitrofurantoïne, vancomycine, tetracycline, ofloxacine, erythromycine en gentamycine. De resistentie van stafylokokken, enterokokken en streptokokken voor vancomycine werd ook geëvalueerd door middel van een vancomycinescreeningstest 9. Voor significante bacteriurie werd het Kasscriterium gebruikt, met als afkapwaarde 10 5 cfu/ml urine. Als er Staphylococcus saprophyticus werd gevonden, werd elke reincultuur als positief beschouwd 11. Intermediair resistente stammen werden als resistent beschouwd. Statistiek Wij gebruikten het statistiekprogramma SPSS 12.0 voor Windows voor alle statistische analyses. Er werd een χ 2 -test uitgevoerd om de verschillen in gevoeligheid en spreiding tussen 1996 en 2006 te kunnen bepalen. Waar een χ 2 -test niet geschikt was, werd een Fisher exacte probabiliteitstest gebruikt. Een p-waarde van 0,05 werd als significant beschouwd. Voor het verschil werden betrouwbaarheidsintervallen berekend. Resultaten De distributie van uropathogenen en hun gevoeligheid Er werden 300 stalen verzameld. Acht stalen bevatten meer dan één stam. Tweeënzestig procent van de culturen was positief (10 5 cfu/ml of meer). Escherichia coli was het meest frequent geïsoleerde uropathogeen, gevolgd door Staphylococcus saprophyticus en Proteus spp. De gemiddelde leeftijd van de vrouwen was 39 jaar (spreiding jaar). Van 33 patiëntes was de leeftijd onbekend. Als we de gehele groep naar leeftijd verdeelden in twee subgroepen, met 50 jaar als afkappunt, zagen we een duidelijke shift in het distributiepatroon van de uropathogenen. In de oudere groep werd S. saprophyticus minder vaak geïsoleerd, maar was de prevalentie van Klebsielle pneumoniae en Proteus spp. hoger (zie tabel 2). E. coli (n=148) vertoonde een bijna totale gevoeligheid voor ofloxacine, nitrofurantoïne en fosfomycine (respectievelijk 99,5%, 99,5% en 98,5%), en lagere gevoeligheidswaarden voor trimethoprim en cotrimoxazol (85,5 en 86%). Gevoeligheid voor ampicilline was het laagst met 62%. De gevoeligheid van S. saprophyticus (n=20) voor ofloxacine, nitrofurantoïne en ampicilline was respectievelijk 100%, 95% en 60%. De afkapwaarde 10 3 cfu/ml had geen weerslag op de gevoeligheid van E. coli of op de distributie van de uropathogenen. Huisarts Nu september 2009; 38(7) 283

4 Vergelijking van de data tussen Honderdzesenzestig patiëntes beantwoordden aan dezelfde inclusie- en exclusiecriteria als deze van de populatie uit 1996, namelijk jonger dan 55 jaar, geen ongecompliceerde urineweginfecties in de voorbije drie maanden en geen recidiverende urineweginfecties in de voorgeschiedenis (drie of meer in het voorbije jaar). In deze subgroep waren 108 (65%) van de culturen positief. In 1996 waren er 164 van de 279 (59%) positief. De distributie van de uropathogenen was heel gelijklopend (zie tabel 3) en er waren geen verschillen in de gevoeligheid voor vier frequent gebruikte antimicrobiële middelen (zie tabel 4). In 1996 werden amoxiclav, trimethoprim en fosfomycine niet getest. Bespreking Geen verandering in gevoeligheid en resistentie In twee onderzoeken verricht in twee sterk gelijkende populaties uit dezelfde regio bleef de gevoeligheid van E. coli, plus de algemene gevoeligheid voor cotrimoxazol, quinolones en nitrofurantoïne zeer hoog en quasi onveranderd over een periode van tien jaar. Dit is een merkwaardige vaststelling, als we rekening houden met het zeer hoge aantal voorschriften in België voor antibiotica in het algemeen en quinolones in het bijzonder, zelfs voor ongecompliceerde urineweginfecties. Gegeven de gekende epidemiologische relatie tussen het gebruik van antimicrobiële middelen en resistentie zijn onze resultaten verrassend 12. Marothra-Kumar et al. toonden zelfs een causaal verband aan tussen blootstelling aan antibiotica en resistentie in de streptokokkenflora van de mondholte 13. Er zijn specifiek over uropathogenen een aantal alarmerende artikels verschenen die stijgende resistentiecijfers aangaven Een recent case-controleonderzoek van Hillier et al. toont evidentie voor het feit dat blootstelling aan antibiotica een ernstige risicofactor is voor een urineweginfecties met resistente E. coli 17. Er kunnen verschillende verklaringen gegeven worden voor het feit dat onze resultaten geen veranderingen in de gevoeligheid aantonen. Ten eerste veroorzaken de korte behandelingen die voor cystitis worden gegeven, mogelijk weinig resistentie. Anderzijds zijn gezonde vrouwen mogelijk minder frequent Tabel 2: Distributie van de uropathogenen in positieve culturen in Alle leeftijden (n=193) Leeftijd jaar (n=127) Leeftijd jaar (n=49) E. coli , , ,5 S. Saprophyticus 20 10, ,8 3 6,1 Proteus spp. 8 4,1 2 1,6* 4 8,2* Klebsiella pneumoniae 7 3,6 1 0,8** 5 0,2** Andere gramnegatieven 6 3,1 6 4,7 0 0,0 Andere grampositieven 4 2,1 3 2,4 1 2,0 * Significant verschil (p=0,05) tussen de jongere en de oudere groep. ** Significant verschil (p 0,01) tussen de jongere en de oudere groep. Tabel 3: Distributie van de uropathogenen geïsoleerd in 1996 en (n=176) 2006 (n=111) E. coli , ,5 S. Saprophyticus 16 9, ,5 Proteus spp. 7 4,0 3 2,7 Klebsiella pneumoniae 0 0,0 1 0,9 Andere gramnegatieven 5 2,8 4 3,6 Andere grampositieven 8 4,5 2 1,8 Geen significante verschillen, p>0,05. blootgesteld geweest aan antibiotica, waardoor er een lager risico is op selectie van resistente kiemen. Dit is merkbaar in de vergelijking van de gevoeligheidsdata: hoewel er geen statistisch significant verschil is, vertonen de ampicillinedata een trend naar significantie door een toename van de resistentie met 10%. Dit mag ons niet verwonderen aangezien ampicilline in België veel wordt gebruikt tegen infecties van de bovenste luchtwegen. Meer systematische lokale controles Wat ook de verklaring voor de status quo in resistentie is, de nood aan systematische lokale controle is duidelijk. Zulke data kunnen dienen om aanbevelingen te geven aan huisartsen. Tabel 4: Gevoeligheid van E.coli en alle uropathogenen in 1996 en 2006 (subgroep vergelijkbaar met 1996). E. coli Alle uropathogenen (n=138) (n=86) Verschil P (n=176) (n=108) (95% BI) Verschil (95% BI) Nitrofurantoïne , ,0 0,5% (-3,5;4) 0,6 NS , ,4 2,5% (-4;7,5) 0,5 NS Cotrimoxazol , ,0 2,5% (-7,5;12) 0,6 NS NT NT NT NT - - Ofloxacine , ,0 0,5% (-3,5;4) 0,6 NS , ,0 1% (-2,5;4) 0,4 NS Ampicilline , ,8-10,5% (-23;1,9) 0,1 NS , ,1-9% (-20;2,5) 0,1 NS NS: geen statistisch significant verschil; NT: niet getest. P 284 Huisarts Nu september 2009; 38(7)

5 De vergelijking van onze data met deze van Mangin et al. illustreert dit ook 18. In hun onderzoek over ongecompliceerde urineweginfecties in Christchurch (Nieuw-Zeeland) vonden zij over een periode van twee jaar een duidelijke toename van de resistentie van E. coli tegenover trimethoprim, het lokaal aanbevolen antibioticum voor ongecompliceerde urineweginfecties. Zoals bij andere onderzoeken was E. coli het voornaamste uropathogeen in ons onderzoek, gevolgd door S. saprophyticus. Het percentage S. saprophyticus lag hoger dan in andere vergelijkbare onderzoeken De lage gemiddelde leeftijd (39 jaar), met 83% van de patiëntes jonger dan 55 jaar, in ons onderzoek kan daarvoor een verklaring zijn. S. saprophyticus is de voornaamste verwekker van ongecompliceerde urineweginfecties bij jonge, gezonde, seksueel actieve vrouwen 22. Het belangrijk aandeel S. saprophyticus toont daarom aan dat ons onderzoek handelt over de verwachte populatie van jonge, gezonde vrouwen, die vatbaar is voor ongecompliceerde urineweginfecties. De gevoeligheid van E. coli voor ampicilline, trimethoprim, ciprofloxacine en nitrofurantoïne in ons onderzoek was zeer vergelijkbaar met deze in andere landen 19,20,23. Wij gebruikten in ons onderzoek een afkapwaarde van 10 5 cfu/ ml. Diverse waarden werden voorgesteld of gebruikt in verschillende richtlijnen en artikels 24,25. Voor dit onderzoek verkozen wij het 10 5 cfu/ml-criterium omwille van de vergelijkbaarheid met het vorige onderzoek. Sterktes en beperkingen van de studie Voor zover wij weten, is dit de eerste studie die prospectief de resultaten van bacteriologische culturen van patiënten met ongecompliceerde urineweginfecties met een interval van tien jaar met elkaar vergelijkt. De gegevens van urinestalen die gewoonlijk in een huisartspraktijksetting niet zouden zijn gekweekt, werden verzameld. Het onderzoek werd uitgevoerd in twee gelijkende populaties in dezelfde regio en voor een groot deel in dezelfde praktijken. Dit is één van de sterktes van de vergelijking en verleent de studie een grote validiteit. Dat het onderzoek werd uitgevoerd in een geografisch afgegrensde regio maakt de resultaten mogelijk minder geschikt voor generalisatie. Dat een relatief beperkt aantal patiëntes werd geïncludeerd kan als het tweede zwakke punt van de studie worden gezien. Gedurende het jaar dat de studie liep, werd duidelijk dat het aantal stalen kleiner was dan op epidemiologische gronden kon worden verwacht. De voornaamste reden voor niet-inclusie die de huisartsen vermeldden, was tijdsdruk. Omdat de studie geen bijkomende inspanning vergde van de patiënte, buiten het leveren van een urinestaal, interfereerde dit echter niet met de normale praktijkvoering. Het lijkt ons daarom weinig waarschijnlijk dat de selectie zou zijn gebeurd volgens de karakteristieken van de patiëntes. De strenge selectiecriteria lieten bovendien geen ruimte voor extra selectie. De extra werkbelasting was voor aangezochte huisartsen ook een reden om niet deel te nemen aan de studie. Dit verklaart waarom slechts 68% van de huisartsen deelnam. Nitrofurantoïne en trimethoprim blijven de eerstelijnsgeneesmiddelen voor de behandeling van ongecompliceerde urineweginfecties. Hoewel de gevoeligheid voor trimethoprim niet werd getest bij S. saprophyticus, gebruikten wij de data voor E. coli als een indicator voor het empirische gebruik van trimethoprim. Besluit Ondanks het overvloedige gebruik van antibiotica in België was er over een periode van tien jaar geen verandering in de antibioticagevoeligheid van E. coli bij vrouwen met klachten van ongecompliceerde urineweginfecties. Er was daarom geen reden om de lokale aanbevelingen voor de behandeling van urineweginfecties met nitrofurantoïne en trimethoprim aan te passen: zij blijven de eerstekeusproducten. Literatuur 1 Trienekens TAM, Stobberingh EE, Winkens RAG, et al. Different lengths of treatment with cotrimoxazole for acute uncomplicated urinary tract infections in women. Br Med J 1989;299: Christiaens T, De Backer D, Burgers J, et al. Guidelines, evidence, and cultural factors. Scand J Prim Health Care 2004;22: Hillier S, Bell J, Heginbothom M, et al. When do general practitioners request urine specimens for microbiology analysis? The applicability of antibiotic resistance surveillance based on routinely collected data. J Antimicrob Chemother 2006;58: Christiaens T, Heytens S, Verschraegen G, et al. Which bacteria are found in Belgian women with uncomplicated urinary tract infections in primary health care, and what is their susceptibility pattern anno 95-96? Acta Clin Belg 1998;53: Christiaens T, Callewaert L, De Sutter A, et al. Aanbevelingen voor goede praktijkvoering. cystitis bij de vrouw. Huisarts Nu 2000;29: Ferech M, Coenen S, Malhotra-Kumar S, et al. European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): outpatient antibiotic use in Europe. J Antimicrob Chemother 2006;58: [vertaald in Huisarts Nu 2006;35: ] 7 Ferech M, Coenen S, Malhotra-Kumar S et al. European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): outpatient quinolone use in Europe. J Antimicrob Chemother 2006;58: [vertaald in Huisarts Nu 2007;36: ] 8 Murray PR, Baron EJ, Jorgerson JH et al. Manual of Clinical Microbiology, 8th edn. Washington: ASM Press, Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Seventeenth Informational Supplement M100-S17. CLSI, Wayne, PA, USA, Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Ninth Edition: Approved Standard M2-A9. CLSI, Wayne, PA, USA, Baerheim AL. Urinary tract infections in women. Aspects of pathogenesis and diagnosis. [proefschrift] University of Bergen, Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, et al. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study. Lancet 2005;365: Malhotra-Kumar S, Lammens C, Coenen S et al. Effect of azithromycin and clarithromycin therapy on pharyngeal carriage of macrolide-resistant streptococci in healthy volunteers: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2007;369: Goettsch W, Van Pelt W, Nagelkerke N, et al. Increasing resistance to fluoroquinolones in Escherichia coli from urinary tract infections in The Netherlands. J Antimicrob Chemother 2000;46: Gupta K, Scholes D, Stamm WE. Increasing prevalence of antimicrobial resistance among uropathogens causing acute uncomplicated cystitis in women. J Am Med Assoc 1999;281: Garau J, Xercavins M, Rodriguez-Carballeira M, et al. Emergence and dissemination of quinolone-resistant Escherichia coli in the community. Antimicrob Agents Chemother 1999;43: Huisarts Nu september 2009; 38(7) 285

6 17 Hillier S, Roberts Z, Dunstan F, et al. Prior antibiotics and risk of antibiotic-resistant community-acquired urinary tract infection: a case-control study. J Antimicrob Chemother 2007;60: Mangin D, Toop L, Chambers S, et al. Increased rates of trimethoprim resistance in uncomplicated urinary tract infection: cause for concern? NZ Med J 2005;118:U Nys S, Van Merode T, Bartelds A, et al. Urinary tract infections in general practice patients: diagnostic tests versus bacteriological culture. J Antimicrob Chemother 2006;57: Grude N, Tveten Y, Jenkins A, et al. Uncomplicated urinary tract infections. Bacterial findings and efficacy of empirical antibacterial treatment. Scand J Prim Health Care 2005;23: Ferry S, Holm S, Stenlund H, et al. The natural course of uncomplicated lower urinary tract infection in women illustrated by a randomized placebo controlled study. Scand J Infect Dis 2004;36: Raz R, Colodner R, Kulin CM. Who are you - Staphylococcus saprophyticus? Clin Infect Dis 2005;40: Jureen R, Digranes A, Bærheim A. Urinary tract pathogens in uncomplicated urinary tract infections in women in Norway. Tidsskr Nor Lægeforen 2003;123: Kass EH, Finland M. Asymptomatic infections of the urinary tract. Trans Am Assoc Phys 1956;69: Stamm WE, Counts GW, Running KR, et al. Diagnosis of coliform infection in acutely dysuric women. N Engl J Med 1982;307: Dankwoord Wij bedanken alle deelnemende huisartsen voor hun gewaardeerde inspanningen. Het onderzoek werd gefinancierd door een GSK-toelage van de BVIKM/SBIMC (Belgische Vereniging voor Infectiologie en Microbiologie) toegestaan aan D.D.B. Er zijn geen belangenconflicten gemeld. 286 Huisarts Nu september 2009; 38(7)