Dientamoeba fragilis, vooral bij kinderen pathogeen?

Transcriptie

1 Dientamoeba fragilis, vooral bij kinderen pathogeen? Dientamoeba fragilis, mostly pathogenous in children? Auteurs Trefwoorden Key words O.F.B. Stumpel, J.J.M. Tolboom, A. Warris, P.J.A. Beckers en J.M.Th. Draaisma behandeling, buikpijn, diarree, Dientamoeba fragilis, kinderen abdominal pain, children, diarrhea, Dientamoeba fragilis, treatment Samenvatting Dientamoeba fragilis is een darmparasiet die frequent aangetoond wordt in de feces. Deze parasiet bevindt zich in de crypten van het colon. Er is geen duidelijkheid over mogelijke pathofysiologische veranderingen die door Dientamoeba fragilis veroorzaakt worden. Opvallend is dat deze parasiet vooral op de kinderleeftijd klachten lijkt te veroorzaken, met name buikpijn en diarree, terwijl bij volwassenen vaker asymptomatisch dragerschap wordt gezien. Antiparasitaire behandeling geeft goede resultaten (vermindering van de bij % van de behandelde kinderen), maar ook bij kinderen die niet behandeld worden, nemen de klachten in een behoorlijk deel (45%) van de gevallen af. Een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie is nodig om het effect van therapie te onderzoeken. (Tijdschr Infect 2006;1:155-9) Summary Dientamoeba fragilis is a frequently found intestinal parasite. This parasite can be seen in colonic crypts of infected subjects. It is still subject to debate whether the parasite causes pathophysiological changes. Infected children often complain of abdominal pain and diarrhea, while adults are mostly asymptomatic carriers of Dientamoeba fragilis. Antiparasitic treatment is effective in children (relief of symptoms in % of treated children), although spontaneous regression of symptoms occur in a substantial number of non-treated children (45%). A randomized controlled clinical trial is needed to study the role of antiparasitic therapy. Inleiding Sinds de eerste beschrijving van de parasiet Dientamoeba fragilis in 1918, verschillen de meningen over de pathogeniteit van dit organisme voortdurend. Lange tijd werd verondersteld dat deze parasiet onschadelijk is voor de mens. In het standaardwerk Medical Parasitology in plates van Piekarski uit 1962 wordt de parasiet slechts eenmaal genoemd in een rijtje van nietpathogene amoeben. 1 In de derde editie van dit boek uit 1989 wordt een hele paragraaf gewijd aan D. fragilis. 2 De taxonomische classificatie van D. fragilis is inmiddels gewijzigd van een amoebe naar een flagellaat. Hoewel D. fragilis nog steeds wordt benoemd als nietpathogeen, wordt de parasiet door meerdere auteurs momenteel als potentieel pathogeen beschouwd. Er zijn in toenemende mate aanwijzingen dat D. fragilis geassocieerd is met klachten als diarree, buikpijn, flatulentie en gebrek aan eetlust bij zowel kinderen als volwassenen. 3 Het is nog niet duidelijk of er binnen de soort D. fragilis genetische variatie bestaat, die een verklaring kan zijn voor het verschil in pathogeniteit en het optreden van klachten en ziekteverschijnselen. 3 De mate van genetische diversiteit van D. fragilis lijkt beperkt te zijn, in tegenstelling tot die van Giardia lamblia, een erkende darmpathogeen die al decennia lang het onderwerp van studie is

2 Tabel 1. Prevalentie van D. fragilis bij patiënten met klachten van een gastro-enteritis (per leeftijdsgroep). Deze tabel is een bewerking van een tabel uit referentie 13. Leeftijd Aantal patiënten/aantal controles Prevalentie bij patiënten (%) Prevalentie bij controlegroep (%) alle leeftijden 857/574 10,3 14,6 <1 jaar 32/17 6,1 5,9 1-4 jaar 136/69 11,0 7, jaar 96/58 19,8 13, jaar 170/72 8,3 18, jaar 313/244 8,9 17,4 >59 jaar 102/102 9,8 13,7 Het blijft onduidelijk hoe te handelen indien D. fragilis in de feces wordt aangetoond. Het doel van dit artikel is om op basis van de thans beschikbare gegevens tot een rationeel advies te komen. Pathofysiologie Toen Jepps en Dobell in 1918 een nieuwe parasiet beschreven, deelden ze hem op basis van uiterlijke kenmerken in bij de amoeben. Meestal zijn er twee nuclei te zien en om die reden werd gekozen voor de naam Dientamoeba. Verder viel op dat de parasiet buiten het lichaam zeer snel te gronde gaat; vandaar de toevoeging fragilis. 5 Vele decennia later kon met elektronenmicroscopie de werkelijke plaats van D. fragilis in het taxonomische spectrum worden bepaald. Hoewel het organisme geen flagellen heeft, behoort het toch tot de flagellaten. 6 De trofozoïeten zijn tussen 5 en 15 μm groot en wisselend van vorm. In 50-60% van de parasieten zijn twee nuclei zichtbaar. 7 De parasiet kan bij de gastheer gevonden worden in de crypten van het gehele colonslijmvlies. Er is geen duidelijkheid over mogelijke pathofysiologische en histologische veranderingen in de darm van geïnfecteerde personen. Mogelijk is sprake van irritatie en fibrose van de subserosa, maar hiervoor is geen overtuigend bewijs beschikbaar. 3 Dat D. fragilis buiten het lichaam slechts korte tijd overleeft, komt doordat de parasiet geen cystestadium heeft, in tegenstelling tot de meeste darmprotozoa. Door het ontbreken van dit cystestadium is het zeer de vraag of er sprake kan zijn van een effectieve fecaal-orale transmissie. Dobell slaagde er niet in om na het innemen van een cultuur met duizenden actieve parasieten ook maar 1 keer D. fragilis aan te tonen in zijn eigen ontlasting. Ook lukte het hem niet om primaten op deze manier te infecteren. Hierop veronderstelde hij dat de transmissie mogelijk via een vector verloopt. 5 Verschillende auteurs suggereerden vervolgens dat de eieren van Enterobius vermicularis (Oxyuris) de vector zouden zijn. 3 Er zijn aanwijzingen die deze hypothese ondersteunen, zoals een 9- tot 20-maal grotere associatie tussen een infectie met D. fragilis en E. vermicularis dan men zou verwachten, maar het is de vraag of met deze transmissiemodus alle gevallen van infectie verklaard kunnen worden. 8 Diagnostiek Vanwege het ontbreken van een cystestadium was het lange tijd erg moeilijk D. fragilis te diagnosticeren. Er kon alleen gewerkt worden met verse ontlasting. Door de ontwikkeling van nieuwe diagnostische methoden en betere fixatietechnieken in de laatste 10 tot 20 jaar, kan D. fragilis steeds vaker opgespoord worden. Momenteel wordt gebruik gemaakt van de triple-fecestest. Voor deze methode dient op 3 opeenvolgende dagen een fecesmonster te worden verzameld. Op dag 1 en 3 wordt dit monster gefixeerd in een potje dat is gevuld met sodium acetate acetic acid formalin (SAF). Hierdoor blijven de parasieten intact en kunnen ze na lange tijd nog microscopisch worden aangetoond. Het niet-gepreserveerde monster van dag 2 wordt geconcentreerd en onderzocht op cysten, eieren en sporen. 9 Epidemiologie De gerapporteerde prevalentie is sterk wisselend met een variatie van 0,9-50% bij personen in instellingen. 10,11 Onderzoekers uit Toronto rapporteerden een prevalentie van 8% onder v o l. 1 n r t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n

3 Tabel 2. Overzicht van studies naar het effect van de behandeling bij kinderen met een D. fragilis-infectie. Auteurs Jaar Studieopzet Studiegroep N Behandeling Parasitologisch resultaat Preiss et al retrospectief kinderen met D. fragilis en persisterende Girginkardesler 2003 retrospectief kinderen (3-15 et al. 16 jaar) met D. fragilis 91 metronidazol negatieve 70% 18 secnidazol negatieve 100% Klinisch resultaat 70% 88,9% 11,1% Bosman et al retrospectief kinderen (3-10 jaar) met D. fragilis en persisterende Stumpel et al. (niet gepubliceerd) 2006 retrospectief kinderen (2-14 jaar) met D. fragilis en metronidazol of tinidazol geen negatieve 77% negatieve 50% 43 clioquinol of nitro-imidazolpreparaat 82% 60,9% 46,3% kinderen in een kinderdagverblijf. 12 Een in 2001 gepubliceerd onderzoek van het RIVM naar de etiologie van gastro-enteritis in de huisartsenpraktijk toonde een prevalentie van 19,8% bij kinderen tussen 5 en 14 jaar met klachten van gastro-enteritis. In een controlegroep van kinderen met dezelfde leeftijd werd een prevalentie gezien van 13,6% (zie Tabel 1). 13 Het was opvallend dat D. fragilis bij de kinderen tot 14 jaar vaker voorkwam bij kinderen met klachten van gastro-enteritis dan in de controlegroep. Bij de oudere patiënten werd D. fragilis juist vaker gevonden in de controlegroep zonder klachten (8,9% versus 17,4%). 13 Uit een zeer recente studie is gebleken dat D. fragilis (6,3%) en G. lamblia (7,1%) de meest voorkomende verwekkers van parasitologische gastro-intestinale aandoeningen zijn bij 448 poliklinische patiënten (leeftijd 1-90 jaar). 14 Bij slechts 20-54% van de geïnfecteerde mensen werden waargenomen. Symptomen Asymptomatisch dragerschap is, zoals gezegd, mogelijk, maar D. fragilis lijkt toch verantwoordelijk te kunnen zijn voor het ontstaan van klachten. Buikpijn is met name beschreven als symptoom. In een retrospectief onderzoek bij 43 kinderen van 3-10 jaar die voor een infectie met D. fragilis werden behandeld, werd buikpijn door 74% van de patiënten gerapporteerd. Bij 41% werd een veranderd ontlastingspatroon gezien. 15 In een retrospectieve studie in het UMC St Radboud bij 68 kinderen (leeftijd 2-14 jaar) was buikpijn eveneens het meest waargenomen symptoom (79,4% van de patiënten). Verder werden klachten van vermoeidheid (32,4%), diarree (30,9%), misselijkheid (27,9%), anorexie (22,1%) en obstipatie (10,3%) regelmatig gemeld (Stumpel et al. 2006; niet gepubliceerd). Ook andere auteurs vonden deze bij geïnfecteerde kinderen Therapie Hoewel het dus niet geheel duidelijk is óf en hoe vaak een D. fragilis-infectie klachten veroorzaakt, wordt deze in de praktijk regelmatig behandeld. Er zijn echter geen gerandomiseerde studies verricht naar de effectiviteit van deze behandelingen. Middelen die gebruikt kunnen worden zijn de nitro-imidazolen zoals metronidazol, tinidazol of secnidazol, clioquinol of paromomycine Deze middelen zijn in Nederland niet alle beschikbaar. Secnidazol is 157

4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Bij kinderen met hardnekkige buik(pijn)klachten dient parasitologisch onderzoek van de feces uitgevoerd te worden met de triple-fecestest of een analoge methode. 2. Indien met parasitologisch onderzoek Dientamoeba fragilis aangetoond wordt, kan een behandeling met een nitro-imidazol (metronidazol) of clioquinol overwogen worden. niet beschikbaar, clioquinol dient door de apotheek apart bereid te worden en paromomycine kan alleen met een bewustzijnsverklaring door de arts worden voorgeschreven. Verschillende studies laten zien dat de klachten van veel patiënten na behandeling minder worden of verdwijnen. In Tabel 2 op pagina 157 is een overzicht van deze studies gegeven. Preiss et al. behandelden 91 kinderen met een D. fragilis-infectie en persisterende met metronidazol. Bij 70% van deze kinderen verdwenen zowel de parasiet als de klachten. 18 Bosman et al. vonden dat bij 82% van de 33 kinderen die met clioquinol, metronidazol of tinidazol werden behandeld en waarbij D. fragilis werd uitgeroeid, de klachten sterk afnamen of verdwenen. Bij de 10 kinderen waarbij de behandeling niet had geleid tot eradicatie van D. fragilis, waren slechts bij 20% de klachten verminderd of verdwenen. De auteurs meenden dat deze gegevens zeer suggestief zijn voor het bestaan van een verband tussen het verminderen van de klachten en het uitroeien van de parasiet. 15 Girginkardesler et al. behandelden 18 kinderen met secnidazol. Bij 88,9% van de kinderen verdwenen de klinische, bij de overige 11,1% namen de klachten af. 16 Naast de genoemde studies zijn er nog een aantal ziektebeschrijvingen en kleinere studies die positieve effecten van de behandeling rapporteren. 19 De studie die in het UMC St Radboud werd uitgevoerd is het enige onderzoek waarin de resultaten van de behandeling (verminderen of verdwijnen van de klachten) worden vergeleken met een controlegroep die niet behandeld werd, omdat de behandelend arts op dat moment D. fragilis niet als pathogeen beschouwde. Zowel tinidazol (eenmalige dosis van 50 mg/kg, maximaal 2 g) als metronidazol (50 mg/kg/24 uur in 2 doses gedurende 7 dagen) werd gebruikt. De keuze van het middel hing af van de voorkeur van de behandelaar. Aangezien 4 van de 68 kinderen niet werden teruggezien voor controle, konden de resultaten van de behandeling beoordeeld worden bij 64 kinderen. Bij 60,9% van de behandelde patiënten verminderden of verdwenen de. In de niet-behandelde controlegroep gebeurde dit bij 46,3%. Er kon geen significant positief effect van de behandeling worden aangetoond (Stumpel et al. 2006; niet gepubliceerd). Vandenberg et al. beschreven dat bij 78,9% van de behandelde patiënten (1-90 jaar) de klachten verdwenen. Bij 71% van de niet-behandelde patiënten verdwenen de klachten ook. Zij suggereerden dat het verdwijnen van de klachten bij deze patiënten zou kunnen wijzen op een self-limiting character of the infection. 14 Het beeld van wisselende is een zeer bekend fenomeen op de kinderleeftijd. 20 Mogelijk is D. fragilis een toevallige voorbijganger, die op zichzelf geen klachten veroorzaakt. Bovendien is het uiteraard zeer goed mogelijk dat met het gebruik van antibiotica zoals metronidazol niet alleen D. fragilis aangepakt wordt, maar ook andere (mogelijk onbekende) parasieten en bacteriën. Conclusie D. fragilis is een veel voorkomende veroorzaker van parasitaire darminfecties. Uit epidemiologisch onderzoek in Nederland blijkt dat deze parasiet vooral op jonge leeftijd (<14 jaar) klachten veroorzaakt, terwijl oudere personen na een infectie veelal asymptomatische drager zijn. Duidelijk is dat deze bevinding door epidemiologisch onderzoek in landen die vergelijkbaar zijn met Nederland zal moeten worden bevestigd. Bij kinderen met gastro-intestinale klachten gaat antiparasitaire behandeling van D. fragilis gepaard met goede resultaten, wat suggereert dat deze parasiet een pathogeen is. Hierbij moet worden aangemerkt dat ook bij niet-behandelde patiënten de bij bijna de helft van de kinderen ver- 158 v o l. 1 n r t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n

5 dwijnen of verminderen. Het is dus de vraag of het waargenomen effect van de behandeling niet voor een deel verklaard kan worden door het natuurlijke beloop van de infectie. Op grond van het thans beschikbare bewijs is het niet mogelijk een weloverwogen keuze te maken om een kind met een D. fragilisinfectie al dan niet te behandelen. Bevindingen van een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie zullen hier uitkomst kunnen bieden. Het moge duidelijk zijn dat deze studie bij voorkeur een multicentrumopzet dient te hebben. Referenties 1. Piekarski G. Medical Parasitology in plates. Leverkusen, Germany: Bayer AG; Piekarski G. Medical Parasitology. Berlin, Germany: Springer-Verlag; Johnson EH, Windsor JJ, Clark CG. Emerging from obscurity: biological, clinical, and diagnostic aspects of Dientamoeba fragilis. Clin Microbiol Rev 2004;17: Peek R, Reedeker FR, Van Gool T. Direct amplification and genotyping of Dientamoeba fragilis from human stool specimens. J Clin Microbiol 2004;42: Jepps MW, Dobell C. Dientamoeba fragilis, a new intestinal amoeba from man. Parasitology 1918;10: Camp RR, Mattern CF, Honigberg BM. Study of Dientamoeba fragilis. Jepps & Dobell. I. Electronmicroscopic observations of the binucleate stages. II. Taxonomic position and revision of the genus. J Protozool 1974;21: Mank TG. Intestinal protozoa and diarrhoea in general practise. Thesis. Amsterdam: Vrije Universiteit; Butler WP. Dientamoeba fragilis. An unusual intestinal pathogen. Dig Dis Sci 1996;41: Van Gool T, Weijts R, Lommerse E, Mank TG. Triple Faeces Test: an effective tool for detection of intestinal parasites in routine clinical practice. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003;22: Stark D, Beebe N, Marriott D, Ellis J, Harkness J. Prospective study of the prevalence, genotyping, and clinical relevance of Dientamoeba fragilis infections in an Australian population. J Clin Microbiol 2005;43: Millet VE, Spencer MJ, Chapin MR, Garcia LS, Yatabe JH, Stewart ME. Intestinal protozoan infection in a semicommunal group. Am J Trop Med Hyg 1983;32: Keystone JS, Yang J, Grisdale D, Harrington M, Pillon L, Andreychuk R. Intestinal parasites in metropolitan Toronto daycare centres. Can Med Assoc J 1984;131: De Wit MA, Koopmans MP, Kortbeek LM, Van Leeuwen NJ, Vinje J, Van Duynhoven YT. Etiology of gastroenteritis in sentinel general practices in The Netherlands. Clin Infect Dis 2001;33: Vandenberg O, Peek R, Souayah H, Dediste A, Buset M, Scheen R, et al. Clinical and microbiological features of dientamoebiasis in patients suspected of suffering from a parasitic gastrointestinal illness: a comparison of Dientamoeba fragilis and Giardia Lamblia infections. Int J Infect Dis 2006;10: Bosman DK, Benninga MA, Van de Berg P, Kooijman GC, Van Gool T. Dientamoeba fragilis: een mogelijk belangrijke oorzaak van persisterende buikpijn bij kinderen. Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148: Girginkardesler N, Coskun S, Cuneyt Balcioglu I, Ertan P, Ok UZ. Dientamoeba fragilis, a neglected cause of diarrhea, successfully treated with secnidazole. Clin Microbiol Infect 2003;9: Norberg A, Nord CE, Evengard B. Dientamoeba fragilis- -a protozoal infection which may cause severe bowel distress. Clin Microbiol Infect 2003;9: Preiss U, Ockert G, Broemme S, Otto A. On the clinical importance of Dientamoeba fragilis infections in childhood. J Hyg Epidemiol Microbiol Immunol 1991;35: Spencer MJ, Garcia LS, Chapin MR. Dientamoeba fragilis. An intestinal pathogen in children? Am J Dis Child 1979;133: Van de Meer SB. Recurrent abdominal pain in children. Thesis. Maastricht: Academisch Ziekenhuis Maastricht; Ontvangen 6 maart 2006, geaccepteerd 4 juli C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Drs. O.F.B. Stumpel, arts Dr. J.J.M. Tolboom, kindergastro-enteroloog Mw. dr. A. Warris, kinderarts-infectioloog Dr. J.M.Th. Draaisma, kinderarts Universitair Medisch Centrum St Radboud Afdeling Kindergeneeskunde Postbus HB Nijmegen Tel.: adres: j.draaisma@cukz.umcn.nl Dr. P.J.A. Beckers, parasitoloog Afdeling Medische Microbiologie Correspondentie graag richten aan dr. J.M.Th. Draaisma. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 159