Risico op PML bij natalizumab in perspectief

Transcriptie

1 December 2014 nummer 5 jaargang 3 Update Neurologie Een uitgave van Van Zuiden Communications B.V. Risico op PML bij natalizumab in perspectief Er zijn aanwijzingen dat naast de aan- of afwezigheid van anti- JC-virus(JCV)-antilichamen, de hoogte van de serumspiegels van de antilichamen, de zogenaamde indexwaarde het risico op progressieve multifocale leukencefalopathie (PML) bij de behandeling met natalizumab verder zou kunnen differentiëren. Dat is gebleken uit een onlangs verschenen retrospectieve analyse van de gegevens uit klinische en postmarketingstudies naar natalizumab. 1 Op basis van de anti-jcv-antilichaamindex kan wellicht op een nauwkeurigere manier het risico worden ingeschat. Rond dezelfde tijd is ook een publicatie verschenen vanuit het VUmc waaruit blijkt dat het stellen van de diagnose PML bij de asymptomatische patiënten mogelijk is, maar geen gemakkelijke opgave is. Bij MRI-onderzoek zijn de laesies bij patiënten met asymptomatische natalizumab-geassocieerde PML vaak nog gelokaliseerd, waarbij vooral de juxtacorticale witte stof en corticale grijze stof van de frontale en pariëtale kwab zijn aangedaan. 2 Gezien de complexiteit en subtiliteit van de laesies moet de beoordelaar (neuroloog of radioloog) genoeg kennis hebben over en ervaring hebben met dit type laesies. Uit een volgende publicatie blijkt dat een vroegtijdige diagnosestelling van natalizumab-geassocieerde PML mogelijk leidt tot een grotere overlevings kans en betere functionele uitkomsten van de patiënten. 3 Niet zwart-wit, maar een kleurrijk middenveld Op basis van de anti-jcv-antilichaamspiegels in serum of plasma vastgesteld in de vorm van een index is het wellicht beter mogelijk om het risico op natalizumab-geassocieerde PML vast te stellen dan dat alleen wordt gekeken naar de aan- of afwezigheid van deze antilichamen. 1 De werkelijkheid is dus niet zwart-wit, maar lijkt zich meer te bevinden in het kleurrijke middenveld. Natalizumab een monoklonaal antilichaam tegen het α4-integrine is een effectieve behandeloptie voor patiënten met relapsing remitting multiple sclerose (RRMS). Deze behandeling leidt tot een significante afname van de jaarlijkse relapsrate en een afgenomen risico op aanhoudende progressie van invaliditeit, zo is naar voren gekomen uit een 2 jaar durende fase III-studie 4 en twee 4-5 jaar durende openlabel observatiestudies. 5,6 JC-virus en PML Behandeling met natalizumab kan gepaard gaan met een verhoogd risico op PML. Deze weliswaar zeldzame, maar ernstige bijwerking wordt veroorzaakt door een opportunistische infectie van het centrale zenuwstelsel door reactivatie en replicatie van het John Cunningham-virus (JCV). 7 Risicofactoren voor natalizumab-geassocieerde PML omvatten de aanwezigheid van anti-jcv-antilichamen in het bloed, een voorafgaande behandeling met immuunsuppressiva en een behandelduur van > 2 jaar met natalizumab. 8

2 De onlangs gepubliceerde criteria van de American Academy of Neurology benoemen enkele vereisten voor het stellen van de diagnose PML: de klinische presentatie, MRI-bevindingen die wijzen op PML en de aanwezigheid van JCV-DNA in de cerebrospinale vloeistof of in een hersen biopt. 9 Inschatting van het risico De aanwezigheid van anti-jcv-antilichamen in serum of plasma vormt een van de risicofactoren voor het optreden van PML. 8 Bij de analyse van deze antilichamen vormt een tweestaps ELISA een betrouwbare methode om het risico op PML te stratificeren. In een analyse van 234 patiënten waarvan een bloedmonster beschikbaar was van minimaal 6 maanden voor de diagnose, werden door middel van dit assay bij vrijwel alle natalizumab-behandelde patiënten (99%; n = 232) anti-jcv-antilichamen gedetecteerd. 10 De prevalentie van anti-jcv-antilichamen die zijn vastgesteld met de tweestaps ELISA, varieert van 50-70% bij natalizumab-behandelde MS-patiënten. 11 Het risico op PML bij anti-jcv-antilichaamnegatieve patiënten is 1 per personen, zoals naar voren is gekomen uit de gegevens in postmarketingstudies en uit de grote prospectieve STRATIFY-2-studie. 10 Een klein deel van de patiënten toont een fluctuerend beloop van de anti-jcv-antilichaamstatus in de loop der tijd. Het is onduidelijk wat het risico op PML bij deze patiënten is. De totale incidentie van PML bij anti- JCV-antilichaampositieve patiënten zonder voorafgaand immuunsuppressiva-gebruik is < 1 per patiënten gedurende de eerste twee jaar van de natalizumab-behandeling. 8 Tabel. Risico-inschattingen op PML, bepaald met behulp van de Index Threshold, per 1000 anti-jcv-antilichaampositieve patiënten die geen immunosuppressiva gebruiken, bij behandeling met natalizumab gedurende drie behandeltermijnen Index 0,9 1,1 1,3 1,5 > 1,5 No index* 1-24 maanden (99%-BI) 0,1 (0-0,15) 0,1 (0-0,23) 0,1 (0-0,28) 0,1 (0-0,30) 1,0 (0,84-1,07) 0,6 (0,42-0,88) maanden (99%-BI) 0,3 (0-1,28) 0,7 (0-1,85) 1,0 (0-2,38) 1,2 (0,20-2,61) 8,1 (7,06-8,98) 5,2 (4,28-6,19) maanden (99%-BI) 0,4 (0-1,25) 0,7 (0-1,98) 1,2 (0-2,56) 1,3 (0,24-2,78) 8,5 (7,41-9,46) 5,4 (4,03-7,14) Hoogte van de spiegel Recente verkennende analyses met de gegevens over de anti-jcv-antilichaamstatus van natalizumab-behandelde MS-patiënten toonden hogere antilichaamspiegels bij 9 patiënten die PML ontwikkelden, in vergelijking met anti-jcv-antilichaampositieve patiënten zonder PML. 18 Daarnaast werden bij patiënten met een hogere virale burden hogere antilichaamspiegels tegen andere polyomavirussen, BK-virus (BKV) en merkelcelvirus (MCV) gevonden. 12 In een onlangs gepubliceerde uitgebreide retrospectieve analyse is bepaald of op basis van de anti-jcv-antilichaamspiegels het risico op PML bij anti-jcv-antilichaampositieve patiënten nauwkeuriger zou kunnen worden vastgesteld. Hierbij werd gebruikgemaakt van de gegevens uit klinische en postmarketingstudies naar natalizumab. De kans op het hebben van een index die onder en boven de drempelwaarde voor de anti-jcv-antilichaamspiegel lag, werd vastgesteld aan de hand van een reeks drempelwaarden omdat de afweging, wat een acceptabele drempelwaarde zou kunnen zijn, afhangt van meerdere individuele factoren welke alleen door een behandelende neuroloog per individu kan worden bepaald. Er is daarom gekozen om het risico te berekenen over een bredere range van drempels 0,7-1,5 (zie tabel). Bij deze berekeningen werd gebruikgemaakt van alle beschikbare gegevens van patiënten met of zonder PML. De berekeningen werden toegepast op het algoritme naar de risicostratificatie voor PML. In dit onderzoek waren de gegevens over de anti- JCV-antilichaamindices beschikbaar vanuit monsters die > 6 maanden voorafgaand aan de diagnosestelling PML waren afgenomen bij 71 natalizumab-behandelde patiënten die PML ontwikkelden, en bij anti-jcv-antilichaampositieve patiënten zonder PML. Enkele belangrijke bevindingen waren: Bij patiënten die in het verleden geen immuunsuppressiva hadden gebruikt, waren de anti-jcv-antilichaamindices gemiddeld genomen significant hoger bij PML- ten opzichte van non-pml-patiënten (p < 0,0001). Bij vrijwel alle patiënten (97%) die bij aanvang van de AFFIRM- en STRATIFY-1-trials anti-jcv-antilichaamnegatief waren, bleef de antilichaamstatus consequent negatief of onder de indexwaarde van 1,5 gedurende een follow-upperiode van 18 maanden. Retrospectieve analyses van pre-pml-monsters die longitudinaal waren verzameld bij PML-patiënten, toonden een aanhoudend hogere anti-jcv-antilichaamindex in de loop der tijd. 1 Conclusies Bovenstaande retrospectieve analyse toont in aansluiting op eerdere observaties dat de anti-jcv-antilichaamspiegel in serum of plasma, gemeten in de vorm van een index, van voorspellende waarde is voor het risico op PML bij anti- JCV-antilichaampositieve MS-patiënten die voorheen geen immuunsuppressiva hebben gebruikt. Het is dus nuttig om de anti-jcv-antilichaamindex en het PML-risico regelmatig te inventariseren. 1

3 Asymptomatische PML is lastig in beeld te brengen Asymptomatische natalizumab-geassocieerde PML is een lastig te traceren aandoening. De laesies zijn nogal gelokaliseerd op de MRI-scan. Door een adequate kennis over het laesiepatroon bij asymptomatische PML wordt het mogelijk om vroegtijdig de diagnose natalizumab-geassocieerde PML te stellen, wat mogelijk een gunstige invloed heeft op de prognose. 2 In vergelijking met andere PML-populaties blijken de bevindingen bij beeldvorming van natalizumab-geassocieerde PML heterogeen te zijn en een fluctuerend beloop te hebben. 13 Daar staat tegenover dat de MRI-scan een hoge sensitiviteit heeft voor de detectie van PML-laesies. Daardoor is het mogelijk om met een MRI-scan de PML-pathologie reeds maanden voordat de eerste klinische symptomen optreden, te detecteren. 14 De detectie van natalizumab-geassocieerde PML gedurende de asymptomatische fase gaat gepaard met een betere overleving en functionele uitkomsten in vergelijking met een diagnosestelling bij symptomatische patiënten. Daarom is het essentieel om vroegtijdig dat wil zeggen reeds tijdens de asymptomatische fase de diagnose PML te stellen. In enkele recente publicaties zijn de bevindingen bij beeldvorming geïnventariseerd bij patiënten met symptomatische natalizumab-geassocieerde PML. 15,19 De PML-laesies bij asymptomatische patiënten zijn echter nogal subtiel en lastig te interpreteren en zijn tot nu toe niet op systematische wijze geanalyseerd. MRI-patronen in beeld In een recente studie zijn op basis van de bevindingen op de MRI-scans van 18 MS-patiënten bij wie sprake was van natalizumab-geassocieerde PML in een asymptomatische fase, meerdere patronen naar voren gekomen. Deze kenmerken bij beeldvorming zouden kunnen helpen bij het vaststellen van PML in de asymptomatische fase, wat een gunstige invloed op de uitkomsten van de patiënt zou kunnen hebben (zie het artikel Vroege diagnosestelling PML verbetert de uitkomsten op de volgende pagina). Bij 6 van de in totaal 18 deelnemers werden de PML-laesies op prospectieve wijze op de MRI vastgesteld; bij de overige 12 patiënten werden de PML-laesies bij retrospectieve analyse geïdentificeerd. In de MRI-sequenties werden analyses uitgevoerd naar de verdeling van de PML-laesies, vorm, betrokkenheid van grijze en witte stof en de mogelijke tekenen van inflammatie. Om het verspreidingspatroon van de laesies in kaart te brengen, werden zogenaamde lesion probability maps gemaakt. 2 De ziekteactiviteit van de PML bevond zich overwegend in de frontale kwab en betrof voornamelijk focale laesies, waarbij in de meeste gevallen een enkele kwab betrokken was. Daarnaast was bij de meerderheid van deze patiënten de corticale grijze stof aangedaan, waarbij in de meeste gevallen sprake was van een gecombineerde betrokkenheid van corticale grijze en witte stof. Inflammatoire tekenen werden gedetecteerd bij 7 patiënten. Onder de patiënten van wie diffusiegewogen beeldvorming beschikbaar was, hadden 6 personen (40%) geen laesies met een hoge signaalintensiteit. Een klassiek patroon bij beeldvorming, zoals de aanwezigheid van unilaterale en unilobaire focale laesies in de frontale kwab, waarbij de corticale grijze stof of de corticale grijze en de aangrenzende witte stof waren aangedaan, werd waargenomen bij 8 patiënten (44,4%). 2 Conclusies Hoewel er veel gegevens over beeldvorming bij patiënten met symptomatische natalizumab-geassocieerde PML beschikbaar zijn, ontbraken tot kort geleden de gegevens over de MRI-patronen bij asymptomatische patiënten met PML-achtige MRI-laesies. Asymptomatische natalizumabgeassocieerde manifestaties van PML op een MRI-scan blijken een nogal gelokaliseerde ziekte te zijn, die vaak is gelegen in de frontale kwabben, de corticale grijze stof en de aangrenzende juxtacorticale witte stof. 2 Bewustwording van dit laesiepatroon verhoogt de kans om de diagnose natalizumab-geassocieerde PML vroegtijdig te stellen, eventueel al in een asymptomatische fase. Dat blijkt een gunstige invloed op de prognose te hebben. 3

4 Vroege diagnosestelling van PML verbetert de uitkomsten Vanuit de analyse van de beschikbare gegevens van patiënten met natalizumab-geassocieerde PML blijkt dat indien de diagnose PML reeds in de asymptomatische fase wordt gesteld, er sprake is van een betere overleving en minder functionele beperkingen dan een diagnosestelling in de symptomatische fase. 3 Er is steeds meer bewijs dat een verbeterde klinische vigilantie de uitkomsten van natalizumab-geassocieerde PML zou kunnen verbeteren. Hierbij wordt door het regelmatig maken van MRI-scans de diagnose PML vroegtijdig vastgesteld. Bij verdenking op PML kan de behandeling met natalizumab worden gestaakt en kan tijdig worden gestart met het behandelen van de PML-gerelateerde complicaties. 16 In een eerdere analyse van 35 gevallen van natalizumabgeassocieerde PML bleek dat een korter tijdsbeloop tussen de aanvang van de symptomen en het stellen van de diagnose PML gepaard ging met een betere overleving. 17 Gunstig effect op de uitkomsten Een recent onderzoek evalueerde de resultaten van natalizumab-behandelde MS-patiënten die ten tijde van het vaststellen van de PML asymptomatisch waren. Hierbij werden de bevindingen bij MRI-onderzoek en bij de detectie van het JCV-DNA geïnventariseerd bij asymptomatische en symptomatische PML-patiënten (beschikbare data tot 5 juni 2013). De demografische kenmerken, uitkomsten van de MRI-scans en de overlevingscijfers werden gedurende een periode van > 12 maanden geanalyseerd. De scores van de Expanded Disability Status Scale (EDSS) en Karnofsky Performance Scale (KPS) werden geregistreerd voorafgaand aan het vaststellen van de PML, ten tijde van de diagnosestelling en 6 en 12 maanden daarna. 3 Resultaten Totaal 372 PML-gevallen werden geanalyseerd. Ten tijde van het vaststellen van de diagnose PML waren 30 patiënten asymptomatisch en 342 personen symptomatisch. De PMLlaesies op de MRI-scans waren bij asymptomatische patiënten vaker unilobair en minder vaak verspreid in vergelijking met symptomatische patiënten. In beide groepen kwamen de unilobaire laesies en de laesies in de frontale kwab het vaakst voor. Voorafgaand aan de diagnose PML waren de gemiddelde EDSS- en KPS-scores vergelijkbaar bij asymptomatische en symptomatische patiënten. Bij het stellen van de diagnose Figuur. EDSS-scores bij asymptomatische en symptomatische PML-patiënten in de maanden voorafgaand en na het vaststellen van de diagnose 3 EDSS-score 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0 was de EDSS-score significant lager bij asymptomatische patiënten (4,1; n = 11) dan bij symptomatische patiënten (5,4; n = 193; p = 0,038). Zes maanden na het stellen van de diagnose PML hadden asymptomatische patiënten minder functionele beperkingen dan symptomatische patiënten (zie figuur). Gedurende de analyseperiode was 96,7% van asymptomatische patiënten en 75,4% van de symptomatische patiënten in leven (cijfers tot 5 juni 2013). 3 Conclusies De gegevens van bovenstaand onderzoek wijzen erop dat het vaststellen van PML in afwezigheid van symptomen een gunstige invloed heeft op de uitkomsten van patiënten die een behandeling met natalizumab krijgen. Het is dus belangrijk om te beseffen dat er niet noodzakelijkerwijs sprake moet zijn van symptomen om de diagnose PML te stellen. Deze nieuwe gegevens en de gepubliceerde case reports en case series vormen een ondersteuning voor de grote waarde van de MRI-scan als hulpmiddel bij het vaststellen van PML in een asymptomatische fase, wat gepaard lijkt te gaan met betere uitkomsten. 3 Referenties Diagnose Maanden voor en na diagnose PML Symptomatisch Asymptomatisch 1. Plavina T, Subramanyam M, Bloomgren G, et al. Anti-JC virus antibody levels in serum or plasma further define risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol Oct Wattjes MP, Vennegoor A, Steenwijk MD, et al. MRI pattern in asymptomatic natalizumab-associated PML. J Neurol Neurosurg Psychiatry Sep Dong-Si T, Richman S, Wattjes MP, et al. Outcome and survival of asymptomatic PML in natalizumab-treated MS patients. Ann Clin Transl Neurol Oct 9.

5 4. Polman CH, O Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354: O Connor P, Goodman A, Kappos L, et al. Long-term safety and effectiveness of natalizumab redosing and treatment in the STRATA MS Study. Neurology. 2014;83: Butzkueven H, Kappos L, Pellegrini F, et al. Efficacy and safety of natalizumab in multiple sclerosis: interim observational programme results. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85: Clifford DB, De Luca A, Simpson DM, et al. Natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: lessons from 28 cases. Lancet Neurol. 2010;9: Bloomgren G, Richman S, Hotermans C, et al. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med. 2012;366: Berger JR, Aksamit AJ, Clifford DB, et al. PML diagnostic criteria: consensus statement from the AAN Neuroinfectious Disease Section. Neurology. 2013;80: Biogen Idec MedInfo. Available at: Olsson T, Achiron A, Alfredsson L, et al. Anti-JC virus antibody prevalence in a multinational multiple sclerosis cohort. Mult Scler. 2013;19: Touzé A, Le Bidre E, Laude H, et al. High levels of antibodies against Merkel cell polyomavirus identify a subset of patients with Merkel cell carcinoma with better clinical outcome. J Clin Oncol. 2011;29: Wattjes MP, Barkhof F. Diagnosis of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy using MRI. Curr Opin Neurol. 2014;27: Phan-Ba R, Lommers E, Tshibanda L, et al. MRI preclinical detection and asymptomatic course of a progressive multifocal leucoencephalopathy (PML) under natalizumab therapy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83: Yousry TA, Pelletier D, Cadavid D, et al. MRI pattern in natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol. 2012;72: Kappos L, Bates D, Edan G, et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: updated recommendations for patient selection and monitoring. Lancet Neurol. 2011;10: Vermersch P, Kappos L, Gold R, et al. Clinical outcomes of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Neurology. 2011;76: Trampe AK, Hemmelmann C, Stroet A, et al. Anti-JC virus antibodies in a large German natalizumab-treated multiple sclerosis cohort. Neurology. 2012;78: Richert N, Bloomgren G, Cadavid D, et al. Imaging findings for PML in natalizumabtreated MS patients. Mult Scler. 2012;18(Suppl 4):27.P99. Colofon Update is een medische uitgave die de doelgroep snel op de hoogte brengt van recente ontwikkelingen binnen het vakgebied. De doelgroep van Update is divers, maar de uitgave richt zich primair op voorschrijvende professionals. Bladredactie Van Zuiden Communications B.V. Mw. drs. M.J. Vreeburg, projectmanager vreeburg@vanzuidencommunications.nl Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Postbus CC Alphen aan den Rijn , Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enigerlei wijze, hetzij elektronisch, hetzij mechanisch, door fotokopieën, of enige andere wijze zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurswet 1912 jº het Besluit van 20 juni 1974, Staatsblad 352, zoals gewijzigd bij Besluit van 23 augustus 1985, Staatsblad 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dienen de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te worden voldaan aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers of andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Biogen Idec. Tysabri verkorte productinformatie Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie. Een injectieflacon bevat 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie met daarin 300 mg natalizumab (20 mg/ml). Indicaties: TYSABRI is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij zeer actieve relapsing-remitting multiple sclerose (MS) in de volgende patiëntengroepen: volwassen patiënten met een hoge ziekteactiviteit ondanks behandeling met een bèta-interferon of glatirameer acetaat of volwassen patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing-remitting MS. Dosering en wijze van toediening: TYSABRI 300 mg wordt elke 4 weken via een intraveneuze infusie toegediend. Na verdunning moet de infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend en moet de patiënt tot 1 uur nadat de infusie is voltooid worden gecontroleerd op aanwijzingen voor en symptomen van overgevoeligheidsreacties. Er moeten middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor natalizumab of voor één van de hulpstoffen. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Patiënten met een verhoogd risico op een opportunistische infectie, inclusief immunogecompromitteerde patiënten (inclusief diegenen die momenteel immunosuppressieve therapie ontvangen of die door eerdere therapieën, bv. mitoxantrone of cyclofosfamide, immunogecompromitteerd zijn geraakt). Combinatie met bèta-interferonen of glatirameer acetaat. Bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom. Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Waarschuwingen en voorzorgen: TYSABRI therapie dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig toegang is tot MRI. Alle artsen die overwegen TYSABRI voor te schrijven, moeten ervoor zorgen dat zij vertrouwd zijn met de informatie en behandelrichtlijnen voor de arts. Aan patiënten die met TYSABRI worden behandeld moet de speciale waarschuwingskaart worden gegeven en zij moeten over de risico s van TYSABRI worden geïnformeerd. Na 2 jaar behandeling moeten patiënten opnieuw worden geïnformeerd over de risico s van TYSABRI, met name over het verhoogde risico van PML, en patiënten moeten samen met hun verzorgers worden geïnstrueerd over de vroege aanwijzingen voor, en symptomen van PML en dat als zij een infectie ontwikkelen, zij de arts moeten informeren dat zij met TYSABRI worden behandeld. De volgende factoren worden in verband gebracht met een verhoogd risico op PML: aanwezigheid van anti-jcv-antilichamen, de behandelingsduur, m. n. > 2 jaar, en gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan TYSABRI. Testen op anti- JCVantilichamen in serum voor de start van Tysabri of bij patiënten die Tysabri ontvangen met onbekende antilichaamstatus, wordt aanbevolen. Patiënten met een negatieve anti-jcv-antilichamentest kunnen toch nog risico lopen op PML. Het elke 6 maanden opnieuw testen van patiënten met een negatieve anti-jcv-antilichamentest wordt aanbevolen. Voor de behandeling met TYSABRI moet een recente MRI (niet ouder dan 3 maanden) beschikbaar zijn en deze moet jaarlijks worden herhaald. Wanneer PML wordt vermoed, moet de verdere toediening worden opgeschort totdat PML is uitgesloten. Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt. Er moet worden gecontroleerd op het ontwikkelen van IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome). Er zijn bij gebruik van TYSABRI andere opportunistische infecties gemeld, m.n. bij patiënten met de ziekte van Crohn die immunogecompromitteerd waren of bij patiënten met significante comorbiditeit. Bij opportunistische infecties, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt. In verband met mogelijke overgevoeligheidsreacties dienen patiënten geobserveerd te worden tijdens de infusie en tot een uur daarna. Bij patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben doorgemaakt, moet de behandeling met TYSABRI permanent worden gestaakt. Patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressiva kunnen een verhoogd risico voor PML hebben en voorzichtigheid moet bij hen worden betracht zodat de immuunfunctie voldoende tijd heeft zich weer te herstellen. Leverbeschadiging werd als spontane ernstige bijwerking gemeld in de post-marketing fase. Patiënten moeten worden gecontroleerd zoals gebruikelijk voor leverfunctiestoornissen en moeten contact opnemen met hun arts als zich tekenen en symptomen voordoen die wijzen op leverbeschadiging. Na stoppen met TYSABRI blijft het ongeveer 12 weken na de laatste dosis in het bloed aantoonbaar en heeft het daar farmacodynamische effecten. Patiënten en artsen dienen tot ongeveer zes maanden na het stoppen van de behandeling met TYSABRI alert te blijven op eventuele nieuwe tekenen of symptomen die kunnen duiden op PML. Zwangerschap en borstvoeding: Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van TYSABRI bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. TYSABRI dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Als een vrouw tijdens het gebruik van TYSABRI zwanger wordt, moet staken van de behandeling met TYSABRI worden overwogen. TYSABRI wordt in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend welk effect natalizumab op pasgeborenen/zuigelingen heeft. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Tysabri. Bijwerkingen: In klinische onderzoeken werden de volgende vaak voorkomende bijwerkingen geconstateerd: urineweginfectie, nasofaryngitis, urticaria, overgevoeligheid, hoofdpijn, duizeligheid, PML, braken, misselijkheid, artralgie, rigors, pyrexie, vermoeidheid, stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten, eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen, maar geen hogere neutrofielwaarden. Soms voorkomende bijwerkingen waren overgevoeligheid en PML. Afleverstatus: UR. Vergoedingsstatus: intramurale financiering voor add-on systematiek. Registratienummer: EU/1/06/346/001. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY Verenigd Koninkrijk. Datum van herziening van de tekst: oktober Deze productinformatie is afgeleid van de goedgekeurde Samenvatting van de Productkenmerken. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken en de Informatie voor artsen en Richtlijnen voor de behandeling van patiënten met MS die met Tysabri worden behandeld voor aanvullende informatie. TYSABRI is een product van Biogen Idec. BIOGEN IDEC International B.V. Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) en TYSABRI is een product van Biogen Idec. BIOGEN IDEC International B.V. Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020)

6 NOW IS THE TIME Tysabri voor een krachtig effect. 1 voorspelbare zekerheid dankzij de stratify jcv test. 2-4 Tysabri vroegtijdig starten bij jcv negatieve Ms-paTiënTen één relapse vraagt om een 1 krachtige aanpak eén relapse staat voor 5-10 laesies 5. een relapse tijdens de eerste lijnsbehandeling vraagt dan ook direct om een krachtige aanpak. start met tysabri voor een krachtig effect. 1 2,3 4 krachtig effect - meer zekerheid 1. SMPC okt PolMan CH, et al., n engl J Med 2006; 354: ; 3. HutCHinSon et al., J neurol 2009; 256: ; 4. lee P et al, J. Clin Virol Jun;57(2): ontaneda et al. ann indian acad neurol oct-dec; 12(4):