Tromnibus. Veilig incidenten melden (VIM-systeem) Samenvatting uit Handreiking Veilig Incidenten melden GGZ jaar

Transcriptie

1 EEN UITGAVE VAN DE FEDERATIE VAN NEDERLANDSE TROMBOSEDIENSTEN Tromnibus 39e jaargang nummer 1, mei 2011 Inhoud Algemeen 1 Veilig Incidenten Melden (VIM-systeem) Veilig incidenten melden (VIM-systeem) Samenvatting uit Handreiking Veilig Incidenten melden GGZ Medisch 5 Screening op kanker bij trombosepatiënten 9 Nieuwe ontwikkelingen in de diagnostiek van longembolie Verpleegkundig 13 Verslag FNT Nascholingsdag 2011 RELAC 17 Calibratie Hepato Quick en Neoplastin-R op de Coasys Plus C 40 jaar Colofon Redactie dr. A.M.H.P. van den Besselaar, biochemicus drs. A. Horikx, apotheker dr. F.J.M. van der Meer, internist O.D.M. Paauwe-Insinger, voorzitter Wetenschappelijk eindredacteur dr. K. Hamulyák, internist Redactieadres Federatie van Nederlandse Trombosediensten Postbus 100, 2250 AC Voorschoten Sluitingsdatum voor het indienen van kopij voor Tromnibus juni 2011 ISSN: Odette Paauwe-Insinger, directeur FNT Inleiding In het kader van het programma Vanzelfsprekende Veiligheid, dat door achttien beroepsgroepen in 2009 is ondertekend, ook door het Bestuur van de Federatie van Nederlandse Trombosediensten, 1 moeten de individuele trombosediensten een VIM-systeem inrichten. Dit als opvolger van de eerder ingestelde systemen van de FONA-commissie en MIP-commissie (respectievelijk Fouten, Ongevallen en Near Accidents Commissie en Meldingen Incidenten Patiënten Commissie). In het programma Zorg voor Veilig is een module Veilig Incident Melden (VIM), werkmateriaal voor patiëntveiligheid in de eerste lijn opgenomen 2. In het programma Veilige Zorg, ieders zorg is de handreiking Veilig Incidenten Melden (VIM) opgenomen 3. De handreikingen geven aanbevelingen voor het veilig melden van incidenten. Het VIM-systeem Het VIM-systeem is een instrument voor het veilig melden van incidenten. Het systeem heeft als doel interne verbeteringen te bewerkstelligen en herhaling van incidenten te voorkomen via systematische benadering. Binnen het VIM wordt gewerkt met een papieren of geautomatiseerd meldingensysteem om incidenten te melden. Meldingen worden gezien als belangrijkste bron voor veiliger werken. Hierdoor komt de aandacht te liggen op het opsporen van tekortkomingen in het proces of in de organisatie. De kern van het veilig incidenten melden is de retrospectieve incidentenanalyse om herhaling van het incident te voorkomen en dat de melder veilig kan melden zonder dat hier individuele sancties tegenover staan. De aandacht ligt dus niet op het falen van personen maar het ontbreken of niet goed functioneren van procedures, afspraken etc. Waar kan de organisatie het beter doen en waar kan veiliger gewerkt worden? Aanwijsbare verbeteringen zijn het eindpunt van het VIM. Het VIM moet dus een onderdeel zijn van het vigerende kwaliteitsmanagementsysteem. Een VIM-commissie functioneert op afdelingsniveau dichtbij de medewerkers, immers een lage drempel voor het melden van incidenten zal leiden tot meer meldingen, hetgeen uiteindelijk zal leiden tot optimalisering van het zorgproces. Incidenten definiëren Het is van belang op organisatieniveau een definitie vast te stellen van een incident om aan de medewerkers van uw trombosedienst duidelijk te maken welke incidenten gemeld moeten worden in het VIM. Prof.mr. J. Legemaate schrijft in zijn boek Veilig Incidenten Melden 4 het volgende: Het uitgangspunt is dat zoveel mogelijk incidenten worden gemeld en geanalyseerd. Dit uitgangspunt vraagt om een brede omschrijving van de te melden incidenten. Niet alleen incidenten die schade berokkenen aan de patiënt moeten worden gemeld in het VIM-systeem maar ook de bijnaschade incidenten. Dus: een onbedoelde gebeurtenis tijdens het zorgproces die tot schade aan de patiënt heeft geleid, had kunnen leiden of (nog) kan leiden. 1

2 2 Tromnibus Incidenten melden Zoals eerder gezegd is het melden van incidenten niet nieuw; denk aan de eerdere opgezette FONA-commissie (Fouten, Ongevallen en Near Accidents) en aan de opvolger hiervan: het MIP-systeem (Melden Incidenten Patiënten). Binnen het VIM-systeem kunnen werknemers van de trombosediensten in de eigen werkomgeving incidenten en (bijna) fouten melden. Door het bespreken en analyseren van de meldingen kunnen gegevens beschikbaar komen die in belangrijke mate kunnen bijdragen aan de kwaliteit van zorg en de patiëntveiligheid. Vragen als hoe is het gebeurd, wat is er gebeurd, waarom is het gebeurd en hoe komt het dat procedures niet hebben voorkomen dat het gebeurd is zijn hierbij van groot belang. Het beantwoorden van deze vragen en de analyse van het incident vinden plaats op afdelingsniveau (met de medewerkers) en niet alleen op organisatieniveau. Op deze wijze kunnen verbeterslagen gemaakt worden. Het systeem is er niet op gericht arbeidsrechtelijke, tuchtrechtelijke of strafrechtelijke consequenties voor de melder te hebben, het is erop gericht de veiligheid in het zorgproces te verhogen. Het VIM-dossier is een dossier van de trombosedienst waar derden geen inzage in hebben, echter het systeem geeft de melder geen strafrechtelijke immuniteit. Het Openbaar Ministerie (OM) heeft op grond van het Wetboek van Strafvordering de bevoegdheid gegevens uit het VIM-systeem te vorderen. Het OM zal alleen in bijzondere situaties gebruikmaken van deze bevoegdheid, gewoonlijk door tussenkomst van de rechter-commissaris. Het kan hierbij bijvoorbeeld gaan om gevallen waarin de dossiervorming inadequaat of onzorgvuldig is, de analyse en de terugkoppeling aan de patiënt niet op correcte wijze plaatsvindt, op basis waarvan de patiënt een formele klacht kan indienen. IGZ garandeert 100% dat zij geen gegevens zal opvragen uit de VIM-systemen van gezondheidszorginstellingen. Veilig incidenten melden Voor het veilig melden van incidenten is het van belang dat er een veilige meldcultuur wordt gecreëerd. De incidenten dienen open met elkaar besproken te worden zonder schuldvraag. Als deze cultuur onderling niet wordt gecreëerd, zal dat een negatieve invloed op de medewerkers hebben om incidenten te melden. Het systeem is er niet alleen op gericht om veiliger te werken en herhaling van zetten te voorkomen, maar ook om het veiligheidsbewustzijn onder de medewerkers te doen toenemen. En wat de een overkomt, kan ook de ander overkomen, oordeel niet over elkaar, maar analyseer en probeer er van te leren. Een goed systeem met open communicatie over gemelde incidenten zal een positieve uitwerking hebben op het voorkomen van incidenten. Het melden van incidenten dient veilig te kunnen geschieden. Veilig in de zin dat de melder niet de angst moet hebben dat op basis van zijn/haar melding jegens hem/haar arbeidsrechtelijke maatregelen worden getroffen. Persoonlijke afrekening behoort niet in een VIM-systeem thuis, het gaat om veiliger maken van de zorg door te leren van incidenten. Hoe kunt u veilig melden stimuleren: 1. met meldingen en met de melder wordt integer omgegaan. Hierdoor zal de bereidheid tot het melden van incidenten toenemen; 2. het meldsysteem wordt niet gebruikt voor het treffen van maatregelen jegens de melder, het wordt gebruikt om het zorgproces te verbeteren. Afspraken hieromtrent dienen te worden vastgelegd; 3. het systeem voor het aanspreken van medewerkers op hun individuele verantwoordelijkheid dient te worden gescheiden van het VIM-systeem; 4. het vastleggen van de afspraak, zodra de VIM-commissie rondom een incident over voldoende informatie beschikt, alle gegevens die herleiden tot personen worden verwijderd; 5. het vastleggen van de afspraak dat informatie uit het meldsysteem nooit verstrekt zal worden aan derden, tenzij de zorginstelling daar door het Openbaar Ministerie toe wordt verplicht. Tot slot: veilig incidenten melden betekent niet altijd dat de melder veilig is. In situaties van grove nalatigheid of in situaties van opzet moet het mogelijk zijn maatregelen te kunnen nemen tegen een betreffende zorgverlener. Het straf- en tuchtrecht stelt ook grenzen aan de bescherming van de medewerkers. Zoals eerder vermeld kan het OM in die gevallen stukken uit het VIM dossier opeisen. Dit traject kan geactiveerd worden door een bij het incident betrokken patiënt, die het recht heeft een formele klacht in te dienen. Hoe wordt er gemeld? De trombosedienst stelt een meldprocedure op waarin beschreven staat wie er meldt en op welke wijze met de incidentmeldingen wordt omgegaan (ernstige incidenten, minder ernstige incidenten en bijna-incidenten) 2. Verderop worden verschillende meldsystemen beschreven. In de VIM commissie wordt in ieder geval een VIM-coördinator benoemd. In de regel is dit iemand die qua teamrol of takenpakket het beste hiervoor in aanmerking komt. De teamcoördinator zorgt voor belangrijke randvoorwaarden (motivatie, veilige sfeer, tijd en eindverantwoordelijkheid). Om deze teamcoördinator worden commissieleden benoemd. Fatale incidenten (overlijden van de patiënt) en incidenten met blijvende invaliditeit tot gevolg vallen onder calamiteiten, die volgens de handleiding calamiteiten gemeld dienen te worden bij de Inspectie Gezondheidszorg. Het melden van calamiteiten wordt in deze beschrijving dan ook buiten beschouwing gelaten. Meldsystemen Er zijn drie manieren van melden van een incident: 1. via een papieren systeem 2. via een digitaal systeem ontwikkeld in eigen beheer 3. via een professioneel digitaal systeem 1. Een papieren systeem Een kleine instelling zal mogelijk de voorkeur geven aan een papieren systeem vanuit financieel oogpunt. Een dergelijk systeem vraagt om precisie, zorg en duidelijkheid en goede archivering:

3 ALGEMEEN - een duidelijk meldingsformulier; - een voor iedere werknemer toegankelijke plaats waar de meldingsformulieren liggen; - een veilige plaats waar ingevulde formulieren kunnen worden ingeleverd; - het veilig bewaren van geanalyseerde meldingen; - categoriseren per melding (soort melding met een omschrijving van de oorzaak); - handmatig vastleggen van gebeurtenissen, de analyse van de gebeurtenis, acties die ondernomen zijn op herhaling van het incident te voorkomen; - trendanalyses uitvoeren bijvoorbeeld in een Excelbestand. 2. Een digitaal systeem ontwikkeld in eigen beheer Ontwikkel een digitaal meldformulier in Word of Excel dat via naar een meldpunt wordt gestuurd. Archivering kan met een digitaal systeem geautomatiseerd verlopen. - het systeem moet toegankelijk zijn voor alle medewerkers; - categoriseren per melding (soort melding met een omschrijving van de oorzaak) kan middels codering geautomatiseerd verlopen; - trendanalyses uitvoeren bijvoorbeeld in een Excel-bestand. Beide systemen zijn arbeidsintensief; immers feedback op de melding naar de melder, classificatie van het incident, omschrijving van maatregelen ter voorkoming van herhaling dienen handmatig te worden uitgevoerd. Het is belangrijk dat beide systemen beveiligd worden en dat het systeem niet toegankelijk is voor derden (zowel de papieren dossiers als het digitale systeem). 3. Een professioneel digitaal systeem Een professioneel digitaal systeem biedt niet alleen de mogelijkheid tot melden, maar ook hulp aan de organisatie de melding af te handelen. In dit systeem kunnen verschillende rechten als meldingen lezen, meldingen bewerken en analyseren elektronisch worden bewaakt waarmee vooraf beveiliging is ingesteld. Professionele systemen bieden soms ook analysetools, trendanalyses kunnen worden uitgevoerd en gepresenteerd. Het professioneel meldsysteem zal in de regel gebruikt worden door grote organisaties omdat het kostbaar is een dergelijk systeem sluitend te ontwikkelen. Wat, waar registreren? Incidenten waar patiënten bij betrokken zijn worden in het zorgdossier vastgelegd. Ook de maatregelen die genomen zijn om de schade of het nadeel zo goed mogelijk te herstellen worden voor de individueel betrokken patiënt in het zorgdossier vastgelegd. Op deze wijze kan de zorginstelling verantwoording afleggen aan de patiënt over de registratie van het incident en de maatregelen die getroffen zijn de schade voor de patiënt zoveel mogelijk te beperken. Incidenten waarbij medewerkers schade ondervinden worden vastgelegd in het personeelsdossier van de betreffende medewerker met daarbij de maatregelen die genomen zijn om schade aan de individuele medewerker zoveel mogelijk te beperken. VIM-meldingen zijn vervolgstappen op de dossiermeldingen. Soms is hier dus sprake van een doublure in registratie (zorgdossier, personeelsdossier en VIM-systeem). Het doel van registratie in het VIM-systeem is van een andere orde. Zij beogen geen verantwoording en verslaglegging van incidenten maar dienen als input ter verbetering van het zorgproces. Ook bijna-incidenten en onveilige situaties worden in het VIM-systeem gemeld. Het betreft hier dus een organisatie- instrument. Het VIM-dossier staat in principe niet ter inzage aan de patiënt, soms is het wenselijk de betrokken patiënt op de hoogte te stellen van de maatregelen die zijn genomen om herhaling van zetten te voorkomen. Het is niet aan te raden patiënten- of personeelsdossiers te gebruiken voor het VIM-systeem. Wat wordt er minimaal vastgelegd? - de datum waarop het incident heeft plaatsgevonden - het tijdstip waarop het incident heeft plaatsgevonden - de locatie waar het incident heeft plaats gevonden - de toedracht en de mogelijke oorzaak van het incident - eventuele gevolgen van het incident voor patiënt en/of medewerker - de vermoedelijke ernst van het incident - korte omschrijving van het incident - tot slot maatregelen die zijn getroffen om herhaling van eenzelfde incident te voorkomen Het is een eigen keus van de organisatie meer persoonlijke informatie op te vragen zoals leeftijd van de patiënt, etc. Een kort formulier zal de melder eerder gebruiken voor het melden van incidenten dan een uitgebreid formulier. Zijn meer gegevens nodig naar oordeel van de VIM commissie dan dienen deze opgevraagd te worden. Bij de opzet van een VIM-systeem wordt soms aanbevolen anoniem te kunnen melden. Voordelen van anoniem melden zijn: - medewerkers hebben minder schroom om te melden; - mogelijkheid tot het melden van incidenten zonder daarop direct aanspreekbaar te zijn. Het nadeel van anoniem melden is: - dat er geen navraag gedaan kan worden bij analyse van het incident. De commissie is bij analyse dus afhankelijk van de juistheid van de melding; - terugkoppeling over de maatregelen die genomen zijn op basis van de melding naar de melder kan niet plaatsvinden, alleen in algemene zin. De optie van anoniem melden kan in de beginfase belangrijk zijn om het gevoel van veilig te kunnen melden te bevorderen. Het is aan te bevelen het anoniem melden op termijn los te laten om zo navraag van incidenten beter te kunnen uitvoeren waarmee de veiligheid gediend is. 3

4 Tromnibus Privacy Zoals eerder beschreven is het VIM-systeem uitsluitend bedoeld om incidenten te analyseren ter verbetering van het zorgproces. Persoonsgegevens van de betrokkenen (melder en patiënt) worden na de analyse en nadat maatregelen ter verbetering van het zorgproces zijn genomen uit het dossier verwijderd. Alleen leden van de VIM-commissie kennen de persoonsgegevens van melder en patiënt en hebben hierover geheimhoudingsplicht. Wat wordt gemeld? Er wordt naar gestreefd zoveel mogelijk meldingen te ontvangen en te analyseren. Het gaat dus om ernstige incidenten, minder ernstige incidenten en bijna-incidenten. Daarnaast kunnen gesignaleerde veiligheidsrisico s worden gemeld. Hoe meer incidenten en onveilige situaties worden gemeld, hoe groter de kans dat de organisatie veiligheid van zorg kan verbeteren. Het gaat hierbij niet alleen om zorgprocessen, maar ook om ondersteunende processen. Alle medewerkers van de organisatie behoren dus bij het VIMsysteem te worden betrokken. en om hen te laten zien dat het melden van incidenten leidt tot kwaliteitsverbetering. Om dit proces te bewaken is het raadzaam dit punt als een vast punt in het werkoverleg te agenderen. Referenties 1. Bestuurlijke afspraak eerstelijnszorgpartijen. Vanzelfsprekende veiligheid. Tromnibus, 2009;37: Zorg voor Veilig. Zorg voor veilig module: Veilig Incident Melden (VIM). Werkmateriaal voor patiëntveiligheid in de eerste lijn Veilige zorg, ieders zorg. Patiëntveiligheidsprogramma GGZ Handreiking Veilig Incidenten Melden (VIM) J. Legemaate e.a. Veilig incident melden. Bohn Stafleu van Loghum, Houten, 2006 (ISBN ) Het melden van ernstige incidenten, incidenten en bijnaincidenten is voor werknemers in de zorg een professionele plicht en dus vanzelfsprekend. Werkwijze VIM-commissie Het is belangrijk de toedracht en de oorzaak van incidenten te onderzoeken. Onderzoek levert aanvullende informatie op. Onderzoek kan geschieden door contact op te nemen met de melder of andere betrokkenen of door analyse van procedures en protocollen. Dit is uiteraard niet mogelijk in een anoniem meldsysteem. 4 Bereid een gesprek met de melder en andere betrokkenen goed voor door uitgebreid vooronderzoek te doen. Werk veilig. De melder moet zich veilig weten, niet hij/zij is onderwerp van onderzoek, maar de organisatie. Als menselijk gedrag het belangrijkste aanknopingspunt bij een melding is dient onderzocht te worden of training en opleiding van betrokken medewerkers herhaling van het incident kan voorkomen. Te allen tijde wordt de afhandeling van de melding teruggekoppeld aan de melder indien geen gebruik wordt gemaakt van een anoniem meldsysteem. Indien een patiënt betrokken is bij het incident, kan de patiënt, als dit wenselijk wordt geacht, op de hoogte worden gesteld van de maatregelen die getroffen zijn om herhaling van het incident te voorkomen. Conclusie Het VIM-systeem is een manier om interne verbeteringen aan te brengen om herhaling van incidenten te voorkomen. Deze verbeteringen moeten leiden tot minder risico s waardoor de kans op incidenten moet afnemen. Het is aan te raden een laagdrempelig systeem op te zetten om zo veel mogelijk incident meldingen te ontvangen. Bespreek de resultaten van het incident melden met alle medewerkers om hen te stimuleren incidenten te melden

5 MEDISCH Screening op kanker bij trombosepatiënten Hans Martin Otten namens de Trousseau Study Groep Slotervaart Ziekenhuis Amsterdam, Academisch Medisch Centrum Amsterdam. Correspondentieadres: dr. J.M.M.B. Otten, Slotervaart Ziekenhuis afdeling Interne Geneeskunde 9B, 1066 EC Amsterdam. Telefoon: Fax: Trousseau Studie Groep: Dr. F.F. van Doormaal *, dr. W. Terpstra, dr. R. van der Griend, professor dr. M.H. Prins, dr. M.R. Nijziel, dr. M.A. van de Ree, professor dr. H.R. Büller *, drs. J.C. Dutilh **, dr. A. ten Cate-Hoek, drs. S.M. van den Heiligenberg, professor dr. J. van der Meer. * Academisch Medisch Centrum Amsterdam. Onze Lieve Vrouwe Gasthuis Amsterdam Diakonessenhuis Utrecht/Zeist Maastricht Universitair Medisch Centrum Maxima Medisch Centrum Eindhoven ** Universitair Medisch Centrum Utrecht Westfries Gasthuis Hoorn Universitair Medisch Centrum Groningen De Trousseau studie is gepubliceerd in het Journal of Thrombosis and Haemostasis 2011;9: Samenvatting: De incidentie van symptomatische maligniteit binnen 1,5 jaar na een eerste episode van idiopathische veneuze tromboembolie (IVTE) ligt tussen de 8-10%. Het is niet duidelijk of screening op kanker bij patiënten met een IVTE zinvol is. Eerdere pogingen tot gerandomiseerd onderzoek zijn vroegtijdig gestrand vanwege ethische bezwaren, logistieke problemen en voorkeuren van zowel patiënt als arts. In het afgelopen jaar is een grote Nederlandse (Trousseau) studie voortijdig beëindigd die de zin van screening bij de genoemde patiëntenpopulatie onderzocht. De uitkomsten laten zien dat de uitgebreide screening na het doen van routinematig onderzoek een beperkte waarde heeft. Er kon geen overlevingsvoordeel voor de extra gescreende groep worden aangetoond. Kanker na trombose Halverwege de 19 e eeuw beschreef Armand Trousseau ( ) uitgebreid de associatie tussen veneuze trombo-embolie en kanker 1. Sindsdien wordt het voorkomen van een veneuze trombo-embolie als een presenterend symptoom bij, dan nog niet ontdekte, kanker het syndroom van Trousseau genoemd. Als we de beschrijving van destijds nauwkeuriger lezen, blijkt dat de drie beschreven patiënten al voor de trombose afwijkingen hadden die tegenwoordig tot verder onderzoek zouden hebben geleid en waarschijnlijk ook de diagnose kanker boven water zouden hebben getild. T.G. Illtyd James en N.M. Matheson waren in 1935 de eersten die een patiënte beschreven met een veneuze tromboembolie zonder andere klachten; twee maanden later kreeg ze symptomen passend bij een maagcarcinoom 2. Een saillant detail is wel dat Trousseau zelf een tromboflebitis kreeg als symptoom van een hoge tractus digestivus tumor, waaraan hij is overleden. Uiteindelijk heeft het tot 1982 geduurd voordat het 1 e artikel verscheen over een fraai opgezette cohortstudie die dit probleem onder de aandacht bracht 3. Het lastige aan de artikelen over dit onderwerp van voor de jaren 80 van de afgelopen eeuw zijn de gebruikte definities. Er worden in de artikelen verschillende termen voor diep veneuze trombose en longembolie gebruikt. Daarnaast is de term occulte maligniteit lastig. De door Trousseau beschreven patiënten hadden evidente tekenen passend bij onderliggende maligniteit. En bij ieder van hen was in de huidige tijd eerder diagnostiek bedreven, die destijds niet mogelijk was. Inmiddels is bekend dat de prevalentie van kanker bij mensen, die zich presenteren met een eerste veneuze trombo-embolie (idiopathisch en secundair), ergens tussen de 10 en 20% is 4. Met name grote population based studies bevestigen een prevalentie rond de 17% 5. Daarnaast is er een aantal mensen die zich presenteren met een veneuze trombo-embolie die op dat moment evidente tekenen hebben van onderliggend lijden. De prevalentie van gelijktijdig ontdekken van kanker bij deze secundaire VTE ligt tussen de 2 en 3%, bij een doorsnee populatie van middelbare leeftijd. Als een cel ontspoort naar een kankercel, duurt het minstens 2 (mogelijk tot ± 8) jaren voordat de kanker überhaupt detectabel is, gezien de verdubbelingstijd van kankercellen en het volume dat nodig is om gedetecteerd te kunnen worden 6. Er wordt verondersteld dat het dan nog 2 jaar extra kost voordat de aandoening symptomatisch wordt. Daaruit volgt dat de maligniteiten die gedetecteerd worden binnen 3 jaar na een veneuze trombo-embolie, vrijwel zeker aanwezig zijn ten tijde van de VTE. Uit studies naar de prevalentie van gelijktijdige kanker en eerste VTE, komt naar voren dat het risico op gelijktijdige kanker een factor 3 tot 19 groter is bij een idiopathisch VTE (niet door bekende risicofactoren uitgelokte VTE) 4. Naar aanleiding van bovenstaande gegevens zijn er meerdere, met name cohortstudies geweest die hebben laten zien dat het risico op symptomatische maligniteit het hoogste is binnen 6 tot 12 maanden na de presenterende VTE. Wat bekend was Vier prospectieve studies in de jaren 90 maakten waarschijnlijk dat uitgebreide screening op kanker ten tijde van de presenterende idiopathische VTE meer maligniteit aan het licht bracht Op basis van deze onderzoeken is 5

6 6 Tromnibus destijds de Somit studie geïnitieerd, die een routinematige screening vergeleek met uitgebreide screening 11. De routine screening die bij iedere patiënt werd uitgevoerd bestond uit anamnese, lichamelijk onderzoek, X-thorax en basale laboratoriumtesten. De uitgebreide screening was met recht extensive : als de routinematige screening geen afwijkingen had laten zien, ondergingen patiënten een echo van de buik en het kleine bekken, een computerscan (CT) van het abdomen en kleine bekken, gastroscopie, coloscopie, fecal occult bloedtesten, sputumcytologie, bepaling van tumormarkers (CEA, a-foetoproteïne, CA-125 en bij mannen PSA). Bij vrouwen mammografie en cervixuitstrijk, bij mannen echografie van de prostaat. Dit onderzoek was volgens het Zeelen design opgezet, dat wil zeggen dat de mensen in de controlegroep niet om informed consent waren gevraagd, zij werden behandeld zoals gebruikelijk en gevolgd als gebruikelijk. Het was de bedoeling dit onderzoek in meerdere landen van de grond te krijgen, hetgeen niet gelukt is. In een aantal landen werd het onethisch gevonden om de controlegroep te hanteren, gezien het hoge vooraf risico op kanker (rond de 8%), in andere landen werd het onethisch gevonden de patiënten aan deze extensieve screening bloot te stellen. In Nederland werd voor deze studie geen toestemming gegeven het Zeelen design te volgen en is een poging gewaagd deze studie van de grond te krijgen door alle patiënten informed consent te vragen. Gezien duidelijke patiëntenvoorkeuren voor of tegen screening is de Somit studie in Nederland na 2 jaar gestrand. Ook in Italië bleek de studie moeilijk te lopen en is achteraf gezien dat veel artsen extra onderzoeken hebben aangevraagd bij patiënten die in de routine screening groep zaten. Uiteindelijk is na 7 jaar de studie voortijdig gestopt na het includeren van 201 patiënten. De uitkomst was dat uitgebreide screening eerder maligniteiten aan het licht bracht, maar de getallen waren te klein om een significant verschil in overleving te kunnen aantonen. Analyse van deze studie maakte het aannemelijk dat de meeste tumoren door middel van CTscan van thorax en abdomen (+ mammografie bij vrouwen) gevonden zouden kunnen worden. Trousseau studie Op basis van de ervaringen met de Somit studie is uiteindelijk in Nederland de Trousseau studie gestart, waarbij er gekozen is voor een prospective concurrently controled cohort studie, waarbij uitgebreide screening vergeleken is met een routinematige screening. Belangrijkste vraag was of de uitgebreide screening een effect heeft op de mortaliteit na 3 jaar. De studie is uitgevoerd in 10 opleidingsziekenhuizen in Nederland (Trousseau studiegroep). Om geïncludeerd te kunnen worden moesten de patiënten bewezen VTE hebben, zonder bekende risicofactoren (recente fractuur, chirurgie, immobiliteit, trombocytose, zwangerschap etc.). Tevens moesten patiënten ouder zijn dan 40 jaar, aangezien de incidentie van kanker bij de jongere groep überhaupt te laag is om screening zinvol te maken. De patiënten werden op routinematige manier nagekeken door middel van anamnese en lichamelijk onderzoek, gericht op tekenen van maligniteit; standaard werd een X-thorax gemaakt en werd oriënterend laboratoriumonderzoek gedaan (hematogram, nier/leverfunctie, elektrolyten en LDH). Indien er tekenen waren van kwaadaardige ziekten werd verder onderzoek ingezet en alle patiënten werden vervolgd. In de ziekenhuizen waar voorheen een vorm van screening werd gedaan, kregen patiënten in het kader van het onderzoek standaard computerscan van thorax en abdomen en bij vrouwen werd mammografie verricht. Bij, vooraf gedefinieerde, afwijkingen werd aanvullend onderzoek ingezet. Alle patiënten werden teruggezien na 6, 12 maanden en vervolgens jaarlijks voor minstens 3 jaar. Bij deze controles werd nagegaan of patiënten tekenen hadden van maligniteit, onderzocht waren op het voorkomen van kanker of dat er kanker geobjectiveerd was. Indien mensen overleden waren werd achterhaald wat de reden was van overlijden. Het aantal te includeren patiënten was gebaseerd op een aantal aannames. Er van uitgaande dat bij patiënten met een idiopathische trombose rond de 10% een occulte maligniteit heeft ten tijde van de trombose, hoopten we dat door de uitgebreide screening 80% van deze maligniteiten ontdekt zou kunnen worden. Op basis van eerdere gegevens werd geschat dat de mortaliteit bij kankerpatiënten na 3 jaar rond de 55% zou liggen. Er werd aangenomen dat de eerdere detectie het aantal kankergerelateerde doden zou kunnen reduceren tot 50-75%. Dat wil zeggen dat er een reductie van 5 tot ongeveer 2,5 % verwacht werd, waardoor het nodig was 750 patiënten in elke arm te includeren om een significant verschil aan te kunnen tonen. Vooraf was een interim analyse gepland na de inclusie van 500 patiënten, om na te gaan of de aannames redelijk waren. Het bleek dat slechts 2% in plaats van 8% maligniteiten ontdekt werden door de uitgebreide screening. Hierdoor was de reductie in kankergerelateerde mortaliteit van 2,5 % niet haalbaar en zou waarschijnlijk niet meer zijn dan 0,75%. Hieruit volgde dat het aantal te includeren patiënten meer dan zou moeten zijn om een significant verschil aan te tonen. Dit maakte het voortgaan van de studie niet zinnig. Ten eerste zou de reductie in mortaliteit klinisch niet relevant zijn en ten tweede was het bereiken van geïncludeerde patiënten voor deze niet-gesponsorde studie een volstrekte utopie. De studie werd gestopt en de kankergerelateerde mortaliteit en totale mortaliteit werd vergeleken tussen de twee groepen. Dit werd gedaan met gebruikmaking van cox proportinal Hazards modeling en Hazards ratio s en de 95% betrouwbaarheids intervallen werden berekend aangepast op leeftijd, geslacht, rookgedrag en de locatie van de VTE. Daarnaast werden de Hazards ratio s berekend voor totale mortaliteit en ontdekte maligniteiten tijdens de follow up. Kaplan Meier curves zijn gegenereerd voor overleving en vaststellen van maligniteit met gebruikmaking van logistic regression analyses. Voor deze analyses is de routinematige gescreende groep als referentiegroep gebruikt. Resultaten Tussen december 2002 en december 2007 werden 630 patiënten geïncludeerd met een idiopathische VTE; 342 patiënten in de extensieve screening groep en 288

7 MEDISCH patiënten in de routinematige screening groep. De basale patiëntenkarakteristieken zijn te zien in tabel 1. De procedures werden goed gevolgd in beide groepen :98% van de basale screening patiënten; CT-scan van de thorax en abdomen bij 92 respectievelijk 91% in de extensieve screening groep; mammografie bij 79% van de vrouwen in deze groep Uiteindelijk werd er bij 12 van de 342 patiënten in de extensieve screening groep een maligniteit geobjectiveerd, tegenover 7 van de 288 routinematig gescreende patiënten. De kankertypen en de te verwachten prognose was vergelijkbaar tussen de groepen. De CT-scan en mammografie had tot gevolg dat er bij 91 van de 302 (91% van de 330) Tabel 1 Basale patiënten karakteristieken Extensive screening Routine screening p-waarde N=342 N=288 Leeftijd (jaren) Mean (SD) 61 (12) 63 (14) P= 0 13 Geslacht-man n (%) 216 (63%) 168 (58%) P= 0 25 Rokers n (%) 184 (54%) 122 (42%) P= VTE Alleen longembolie n (%) 91 (27%) 36 (13%) P<0 001 Alleen DVT been n (%) 236 (69%) 233 (81%) P<0 002 Alleen DVT arm n (%) 5 (1%) 4 (1%) P=0 94 LE+DVT n (%) 10 (3%) 15 (5%) P=0 14 (het overgrote deel van de vrouwen werd al gescreend via landelijk bevolkingsonderzoek). In figuur 1 is het flowdiagram terug te vinden in patiëntengroepen, inclusief het aantal geobjectiveerde maligniteiten en de mortaliteiten. De routine screening gaf een verdenking op maligniteit bij 17% van de extensieve screening groep en bij 19,4% van de routine screening groep (p=0,42). Figuur 1 Flow diagram van de studie patiënten Extensive kanker screening strategie N=342 N=330 N=6 Routine screening strategie N=324 N=281 N=342 Patiënten in FU N=288 N=12 N=26 N=2 N=12 Kanker gevonden bij basale screening Kanker gevonden bij extensive screening Kanker in follow up Dood in follow up Lost to follow up N=288 N=288 N=14 N=24 N=0 N=7 patiënten extra onderzoek werd gedaan, die bij 6 patiënten een maligniteit aan het licht bracht. Op het eind van de studie bleek kanker gediagnosticeerd te zijn bij 8,8% van de patiënten in de extensieve screening groep tegenover 7,3% van de patiënten uit de routine screening groep (adjusted OR 1,25 95% CI 0,66 tot 2,38). De uiteindelijke mediane follow up tijd was ± 2 ½ jaar in beide groepen. Drie patiënten uit de extensieve screening groep konden niet vervolgd worden, waarvan 1 door het intrekken van het informed consent. Uiteindelijk zijn 50 patiënten tijdens de follow up overleden, waarvan 26 (7,6%) in de uitgebreide screening groep en 24 (8,3%) in de routine screening groep (adjusted Hazard ratio 1,22; 95% CI 0,69 tot 2,22). Van deze doden waren 5% in de extensieve screening groep, 2,8% in de routine screening groep aan kanker gerelateerd. Mortaliteit zonder dat er kanker ten grondslag lag, liet een omgekeerd beeld zien (2,9% in de extensieve screening groep, 6,0% in routine screening groep). In beide groepen overleed 1 patiënt door longembolie, er was geen verschil in overall mortaliteit tussen de patiënten met een diepveneuze trombose en longembolie. Discussie Deze studie laat zien dat aanvullende kanker screening door middel van een CT-borst en buik + eventuele mammografie bij patiënten met een eerste episode van IVTE leidt tot het verrichten van aanvullend onderzoek bij 30% van hen. Bij slechts 6 van de 302 (91% van de 330) patiënten wordt maligniteit geobjectiveerd. Slechts de helft van hen kon in opzet curatief behandeld worden. De totale mortaliteit bleek uiteindelijk vergelijkbaar tussen de controle en de gescreende groep (figuur 2). De kankergerelateerde mortaliteit leek hoger in de extensief gescreende groep met een adjusted HR van 1,79 (95% CI 0,74 tot 4,35), wat een overlevingsvoordeel van meer dan 26% onwaarschijnlijk maakt. Deze resultaten geven aan dat beperkte screening door middel van anamnese, lichamelijk onderzoek, beperkt laboratoriumonderzoek en X-thorax voldoet voor deze patiëntengroep. Afwijkingen passend bij maligniteit werden gevonden bij een vijfde van de patiënten tijdens de basale screening, kanker 7

8 Tromnibus 8 werd vervolgens geobjectiveerd bij 3% van de hele groep, wat overeenkomt met de getallen van eerder observaties 12,13. Figuur 2 - Kaplan-Meier curve of survival in the extensive and limited cancer screening groups 0,8 a iv r v 0,6 u S 0,4 Survival 1,0 0,2 0,0 extensive screening limited screening Time (years) Ext. Scr Centre Lim. Scr Centre De getallen onder de curve geven aan hoeveel mensen van het totale aantal (2 de respectievelijk 4 de regel) nog in de studie zaten (1 ste respectievelijk 3 de regel) op de aangegeven tijd. De meeste patiënten met idiopathische VTE zullen behandeld worden buiten het ziekenhuis. Het is van belang dat ook deze patiënten routinematige screening aangeboden krijgen, met name gezien het feit dat deze manier van screening simpel en goedkoop is en klinisch relevant kan zijn.gegevens van de Trousseau studie wijzen erop dat de extensieve screening leidt tot het doen van extra onderzoeken in een substantieel aantal patiënten (30%). Dit leidt tot met name emotionele schade, kan leiden tot fysieke schade en zeker tot extra kosten. Er is natuurlijk wel een aantal kanttekeningen te plaatsen bij deze studie. We hebben gekozen voor een prospective concurrently controled cohort studie vanwege haalbaarheid, acceptatie en externe validiteit. Op deze wijze zijn we het ethische dilemma zowel voor patiënten als artsen uit de weg gegaan. Dit waren belangrijke redenen waarom de enige gerandomiseerde studie uiteindelijk gestrand is. Gezien de patiëntenpopulaties in de participerende centra denken we dat het risico van bias beperkt is. De 2 patiëntengroepen bleken redelijk overeen te komen, behoudens voor roken en het aandeel van de longemboliepatiënten. Alle analyses zijn aangepast voor deze disbalans. De vergelijkbare incidenties van maligniteit aan het einde van de follow-up wijzen hier ook op. Deze incidentie is vergelijkbaar met de incidentie die in eerdere studies gevonden is Alle screenende onderzoeken zijn in meer dan 90% van de patiënten uitgevoerd en de screening heeft plaatsgevonden volgens gestandaardiseerde methoden in alle ziekenhuizen. De follow-up was vrijwel compleet, wat bijdraagt aan de validiteit van de observaties. Er is geen informatie verzameld voor wat betreft de co-morbiditeit. Dit zou nog enige invloed kunnen hebben op de gegevens van aangaande mortaliteit. Gebaseerd op eerdere studies is gekozen voor de CT van thorax en abdomen en een mammografie bij vrouwen als screenende onderzoeken. Uiteindelijk blijken deze onderzoeken een tegenvallende opbrengst te hebben, maar nieuwe technieken zoals PET CT-scan lijken niet een beter resultaat te geven 14. Concluderend is onze oorspronkelijk hypothese dat de screening gunstig zou zijn voor patiënten met een idiopathische trombose niet bevestigd. Hiervoor zijn meerdere redenen aan te geven: ten eerste was de opbrengst van de extensieve screening lager dan verwacht (2% i.p.v 8%). Ten tweede is het aantal maligniteiten dat symptomatisch werd na de routinematige screening beperkt gebleken (5% ipv 8%). Het is tevens waarschijnlijk dat maligniteiten die aanleiding geven tot tromboseneiging een agressiever beloop kennen, waarbij vroege detectie geen meerwaarde zal hebben 15. Mogelijk dat deze al bij aanvang gemetastaseerd zijn. De Trousseau studie suggereert dat het screenen op maligniteit bij patiënten bij idiopathische VTE door middel van gerichte anamnese, lichamelijk onderzoek, beperkt laboratoriumonderzoek en X-thorax de optimale strategie is. Deze studie laat zien dat extensieve screening niet zinvol is. Dankwoord: naast de Trousseau studiegroep hebben veel mensen geholpen bij de studie onder de participerende patiënten, en artsen uit de participerende centra. Helaas heeft Jan van der Meer het einde van de studie niet meer meegemaakt. Referenties 1. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. In: Balliere J, Ed. Clinique medical de l Hôtel-Dieu, Paris. Parijs 1865; Illtyd James T, Matheson N. Thrombo-phlebitis in cancer. The practitioner 1935;134: Gore JM, Appelbaum JS, Greene HL, Dexter L, Dalen JE. Occult cancer in patients with acute pulmonary embolism. Ann Intern Med 1982;96: Otten JMMB, Prins MH. Venous thromboembolism and occult malignancy. Thromb Res 2001;102(6):V Baron JA, Gridley G, Weiderpass E, Nyren O, Linet M. Venous thromboembolism and cancer. Lancet 1998;351: Fingert H, Campisi J, Pardee A. Cell proliferation and differentiation. In: Holland J, Bast R, Morton D, Frei E, Kufe D, Weichselbaum R, editors. Cancer medicine, 4 ed. Baltimore, Williams and Wilkins. 1997; Bastounis EA, Karayiannakis AJ, Makri GG, Alexiou D, Papalambros EL. The incidence of occult cancer in patients with deep venous thrombosis: a prospective study. J Intern Med 1996;239: Monreal M, Lafoz E, Casals A et al. Occult cancer in patients with deep venous thrombosis. A systematic approach. Cancer 1991;67: Sannella NA, O Connor DJ, Jr. Idiopathic deep venous thrombosis: the value of routine abdominal and pelvic computed tomographic scanning. Ann Vasc Surg 1991;5:

9 MEDISCH 10. Monreal M, Fernandez-Llamazares J, Perandreu J, Urrutia A, Sahuquillo JC, Contel E. Occult cancer in patients with venous thromboembolism: which patients, which cancers. Thromb Haemost 1997;78: Piccioli, A., Lensing, AWA., Prins, M. Extensive screening for occult malignant disease in idiopathic venous thromboembolism: a prospective randomised clinical trial. J Thromb Haemost 2004;2: Nordstrom M, Lindblad B, Anderson H, Bergqvist D, Kjellstrom T. Deep venous thrombosis and occult malignancy: an epidemiological study. BMJ 1994;308: Monreal M, Lensing AW, Prins MH, Bonet M, Fernandez- Llamazares J, Muchart J, Prandoni P, Jiménez JA.. Screening for occult cancer in patients with acute deep vein thrombosis or pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2004;2: Beckers MM, Verzijlbergen JF, van Buul MM, Prins MH, Biesma DH. The potential role of positron emission tomography in the detection of occult cancer in 25 patients with venous thromboembolism. Ann Oncol 2008;19: Khorana AA. Venous thromboembolism and prognosis in cancer. Thromb Res 2010;125: Nieuwe ontwikkelingen in de diagnostiek van longembolie Renée A. Douma en Harry R. Büller Figuur 1 Klinische beslisregels De eerste stap in de diagnostische work-up van een longembolie is het inschatten van de klinische waarschijnlijkheid dat de patiënt een acute longembolie heeft. Het gaat hier niet om het screenen van de patiënt of er aan longembolie gedacht moet worden, maar om een diagnostische test, waarbij er op basis van de aan- of afwezigheid van Verdenking longembolie 9 Klinische beslisregel Waarschijnlijk Onwaarschijnlijk D-dimeer test CT angio Afwijkend Normaal Positief voor longembolie Negatief voor longembolie Longembolie aangetoond Longembolie uitgesloten Longembolie is een veel voorkomende en mogelijke dodelijke aandoening, waarbij één of meer bloedstolsels de longslagaders blokkeren. Als patiënten zich presenteren met een klinische verdenking op longembolie, zijn er diverse diagnostische strategieën mogelijk. Deze bestaan tegenwoordig meestal uit een combinatie van een klinische beslisregel voor het inschatten van de kans op de ziekte, een D-dimeer bloedtest (een indirecte maat voor de stollingsactiviteit in het bloed), eventueel gevolgd door een beeldvormend onderzoek, zoals een CT-scan (figuur 1). In dit artikel wordt de diagnostische strategie toegelicht en een aantal recente ontwikkelingen beschreven ter verbetering van de diagnostiek. symptomen en risicofactoren een score berekend wordt die de patiënt indeelt in een waarschijnlijke of onwaarschijnlijke categorie voor longembolie. Als er sprake is van een onwaarschijnlijke inschatting op longembolie, is de volgende stap het verrichten van een (kwantitatieve) D-dimeer bloedtest (figuur 1). Als deze bloedtest vervolgens normaal is, dan kan de diagnose longembolie veilig

10 Tromnibus worden verworpen: de kans dat de patiënt toch veneuze tromboembolie (VTE, i.e. diep veneuze trombose of longembolie) zou hebben in de komende drie maanden is dan 0.5% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) %) 1. Bij ongeveer 20-40% van de patiënten kan de diagnose longembolie op deze niet-invasieve manier worden uitgesloten. Als er sprake is van een waarschijnlijke inschatting op longembolie, is de volgende stap het maken van een CT-scan. de verschillende variabelen verzameld die nodig waren voor het berekenen van de beslisregel scores. Bij elke patiënt met verdenking longembolie, werden de variabelen van alle vier de scores verzameld. Ook de D-dimeer uitslag werd gemeten. Een computerprogramma berekende de verschillende uitkomsten volgens de vier beslisregels en combineerde deze met de D-dimeer uitslag; vervolgens gaf het programma aan of de diagnose kon worden uitgesloten of dat een CT-scan Tabel 1. Klinische beslisregels. Wells score Revised Geneva score Items Origineel Versimpeld Items Origineel Versimpeld Eerder longembolie of DVT Eerder longembolie of DVT 3 1 Pols hoger dan 100/min Pols 75 94/min 3 1 Pols 95/min 5 2 Operatie of immobilisatie Operatie of fractuur in in afgelopen 4 weken afgelopen maand 2 1 Hemoptoë 1 1 Hemoptoë 2 1 Actieve maligniteit 1 1 Actieve maligniteit 2 1 Klinische tekenen van DVT 3 1 Pijn in één van de onderbenen 3 1 Alternatieve diagnose Pijn in onderbeen bij palpatie minder waarschijnlijk dan of eenzijdig oedeem van longembolie 3 1 het been 4 1 Leeftijd ouder dan 65 jaar 1 1 Klinische waarschijnlijkheid Klinische waarschijnlijkheid Onwaarschijnlijk 4 1 Onwaarschijnlijk 5 2 Waarschijnlijk > 4 > 1 Waarschijnlijk > 5 > 2 DVT: diep veneuze trombose 10 De meest gebruikte klinische beslisregel in Nederland is de regel volgens Wells en collega s (tabel 1) 2. Deze is opgebouwd uit zeven variabelen, waarbij er 1, 1,5 of 3 punten per variabele gegeven wordt. Het feit dat er verschillende gewichten aan de variabelen wordt gegeven maakt het onthouden en het optellen van de score meer complex dan als alle variabelen 1 punt zouden krijgen. Daarom is onlangs voorgesteld de score te vereenvoudigen 3. Bij deze simplified Wells rule krijgen de variabelen allemaal hetzelfde gewicht (1 punt), waarbij er uiteraard ook een andere afkapwaarde voor onwaarschijnlijk en waarschijnlijk geldt. Dit vergemakkelijkt het berekenen van de score, namelijk: als één of geen van de items aanwezig is, kan een normale D-dimeer test de diagnose uitsluiten. De veiligheid en klinische toepasbaarheid van deze vereenvoudigde Wells regel is onlangs prospectief getoetst in de Prometheus studie, een multi-center studie waaraan zeven academische en nietacademische ziekenhuizen in Nederland hebben meegewerkt. Naast de validatie van de simplified Wells regel, had deze studie tot doel de Wells en de simplified Wells regel te vergelijken met twee Zwitserse klinische beslisregels, te weten de revised Geneva score (RGS) 4 en de simplified revised Geneva score (SRGS) 5 (tabel 1). In tegenstelling tot de Wells regel, kent de RGS geen subjectieve variabele ( alternatieve diagnose meer of minder waarschijnlijk dan longembolie ) en gaat het hierbij om acht puur objectieve variabelen. Ook deze RGS score kent verschillende gewichten toe aan de variabelen en ook hiervan is onlangs een eenvoudiger model voorgesteld, de SRGS 5. In de Prometheus studie werden de vier beslisregels met elkaar vergeleken voor het uitsluiten van longembolie, in combinatie met de D-dimeer test 6. Doormiddel van een black-box studie opzet werden nodig was. Bij patiënten met onwaarschijnlijke klinische inschatting volgens alle vier de beslisregels, in combinatie met een normale D-dimeer test, werd de diagnose uitgesloten. Als ook maar één van de beslisregels een waarschijnlijke inschatting aangaf, of als de D-dimeer test afwijkend was, werd er een CT-scan gemaakt. De patiënten bij wie longembolie werd uitgesloten werden drie maanden gevolgd om de incidentie van VTE te bepalen. Vervolgens werd voor elke patiënt gekeken naar de uitkomst van de individuele beslisregels (alleen en in combinatie met de D-dimeer uitslag) en werden de uitkomsten van de vier beslisregels met elkaar vergeleken. Afhankelijk van de beslisregel, varieerde het aantal patiënten dat een onwaarschijnlijke uitkomst had van 62% (met de vereenvoudigde Wells regel) tot 72% (met de Wells regel), maar de prevalenties van longembolie in deze onwaarschijnlijke categorie waren vergelijkbaar voor de vier beslisregels (13%-16%). Gecombineerd met een normale D-dimeer, kon de diagnose worden uitgesloten in 22%-24% van de patiënten; de incidentie van VTE tijdens de drie maanden follow-up was vergelijkbaar tussen de vier beslisregels: n=1, 0,5%-0,6% (bovenste grens van het 95% BI: 2,9%-3,1%). Ondanks het feit dat de uitkomst van de beslisregels met elkaar verschilde in 30% van de patiënten, was er in geen van deze patiënten met een discrepante beslisregel uitslag en een normale D-dimeer sprake van een longembolie. Op basis hiervan kan worden geconcludeerd dat de vier beslisregels vergelijkbaar zijn qua veiligheid en klinische toepasbaarheid in het uitsluiten van longembolie, in combinatie met een D-dimeer test. Hiermee zijn ook de vereenvoudigde regels prospectief getoetst en gevalideerd, en daarmee klaar voor gebruik in de klinische praktijk.

11 MEDISCH D-dimeer bloedtest Met de D-dimeer test worden specifieke afbraakproducten van fibrine in plasma gemeten. Er zijn kwantitatieve en kwalitatieve testen beschikbaar. De eerstgenoemde (bijvoorbeeld enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) of immunoturbidimetrische assays) hebben een hoge sensitiviteit en een hoge negatief voorspellende waarde voor het uitsluiten van longembolie in combinatie met een onwaarschijnlijke klinische inschatting. Daar staat tegenover dat de specificiteit van de D-dimeer test voor longembolie beperkt is. Zo kan de D-dimeer waarde in het bloed ook verhoogd zijn als gevolg van infectie, maligniteit of door toenemende leeftijd. Dit betekent dat oudere patiënten en mensen met een maligniteit minder vaak een normale D-dimeer hebben, ook zonder dat er sprake is van een longembolie. Daardoor zijn er vervolgens minder patiënten bij wie longembolie kan worden uitgesloten op basis van de beslisregel en de D-dimeer, en hebben zij daardoor een grotere kans dat ze een CT-scan nodig hebben om de diagnose definitief uit te sluiten. Recent is in een grote retrospectieve analyse van ruim 5000 patiënten met verdenking longembolie onderzocht en aangetoond dat de klinische effectiviteit van de test verhoogd kan worden als er een leeftijdscorrectie op de afkapwaarde van de test wordt toegepast 7. Met andere woorden: door de afkapwaarde te veranderen afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, neemt het aantal oudere patiënten met een normale D-dimeer toe. De leeftijdscorrectie houdt in dat bij patiënten ouder dan 50 jaar de leeftijd van de patiënt moet worden vermenigvuldigd met 10 µg/l om de nieuwe afkapwaarde te krijgen: bijv. 67 jaar x 10 µg/l betekent een afkapwaarde van 670 µg/l (de conventionele afkapwaarde is 500 µg/l ongeacht de leeftijd). De veiligheid en klinische toepasbaarheid van deze afkapwaarde is onderzocht in combinatie met een onwaarschijnlijke klinische inschatting op longembolie. Eerst werd er gekeken naar het aantal patiënten bij wie de diagnose longembolie kon worden uitgesloten op basis van deze onwaarschijnlijke klinische inschatting en een normale (conventionele) D-dimeer. Vervolgens werd gekeken bij hoeveel patiënten de diagnose kon worden uitgesloten met behulp van de leeftijdsafhankelijke D-dimeer afkapwaarde. Hieruit kwam naar voren dat het aantal patiënten bij wie longembolie kan worden uitgesloten fors toeneemt met de leeftijdsafhankelijke afkapwaarde, zonder dat dit ten koste gaat van de veiligheid. In de totale populatie nam het absolute aantal patiënten bij wie de diagnose zonder extra onderzoeken kon worden uitgesloten toe met 6%; bij patiënten ouder dan 70 jaar verdubbelde dit percentage van 16% naar 33%. De veiligheid was vergelijkbaar voor de conventionele en de nieuwe afkapwaarde: de incidentie van VTE tijdens de 3-maanden follow-up periode was ongeveer 0.0% tot 0.6% (afhankelijk van het cohort), met een bovenste betrouwbaarheidsinterval limiet van 1.0% tot 1.3% voor de gehele populatie. Doordat het aantal oudere patiënten met een normale D-dimeer bij gebruik van de leeftijdsafhankelijke afkapwaarde toeneemt, wordt de D-dimeer test rendabeler om toe te passen in deze leeftijdscategorie. Het aantal te testen personen van ouder dan 80 jaar dat nodig was voor het verkrijgen van een normale D-dimeer uitslag was 6.6 met de oude afkapwaarde, in vergelijking met 3.5 met de nieuwe afkapwaarde. Dit betekent dat voor elke 35 patiënten ouder dan 80 jaar met een onwaarschijnlijke klinische inschatting, aanvullende diagnostiek kan worden voorkomen bij 5 patiënten met de oude afkapwaarde, terwijl dit bij 10 patiënten het geval is indien de leeftijdsafhankelijke D-dimeer wordt gebruikt. CT scan Patiënten met een waarschijnlijke klinische inschatting of een verhoogde D-dimeer test hebben aanvullend beeldvormend onderzoek nodig om de diagnose longembolie aan te tonen of uit te sluiten. De derde stap in het diagnostisch algoritme is de laatste jaren ingenomen door een CTangiografie van de pulmonaal vaten. Na het inspuiten van contrast wordt gekeken naar uitsparingen van dit contrast in de pulmonaal vaten, welke suggestief zijn voor longembolie. Een randomized controlled trial uit 2007 laat zien dat de resultaten met CT-scan en de voorheen gebruikte ventilatie-perfusie scintigrafie van de longen vergelijkbaar zijn 8. CT van de longen heeft als bijkomend voordeel dat er de mogelijkheid is tot het vinden van alternatieve diagnoses of verklaringen van de klachten. Met de eerste versie CT-scans (single-row) liet de sensitiviteit in met name de patiënten met een hoge vooraf kans soms nog te wensen over, de laatste jaren is met de introductie van de multidetector-row CT scan (MDCT) de gevoeligheid voor het detecteren van longembolie doormiddel van CT sterk toegenomen en is het de eerste keus voor beeldvormend onderzoek bij verdenking longembolie. Als de CT scan geen longembolie laat zien is de diagnose met hoge zekerheid uitgesloten (incidentie VTE tijdens 3-maanden follow-up is ongeveer 0.5% tot 1.2%) 1;8. Toch blijft oplettendheid geboden: omdat de CT scans steeds geavanceerder worden, neemt de gevoeligheid toe, maar daarmee ook de kans dat iets ten onrechte voor een kleine perifere longembolie wordt aangezien. In een retrospectieve vergelijking werd gekeken naar de verschillen in detectiepatroon van longembolie tussen een minder- en meer geavanceerd type CT scan (4-slice en 64-slice) 9. Ook al was de prevalentie van longembolie in de twee studiecohorten gelijk (22% en 24%), toch was er een trend naar meer perifere (subsegmentele) longemboliën met de meer geavanceerde 64-slice CT scanner. Dit is van belang, omdat het tot op heden niet duidelijk is of de klinische consequenties van deze perifere, subsegmentele longembolieën vergelijkbaar is met meer segmenteel of centraal gelegen longembolieën. Theoretisch bestaat er een kans op overdiagnostiek en daarmee overbehandeling van longembolie. Verder werd bij deze analyse opgemerkt dat in 10% van alle CT-scans deze bij nauwkeurige beoordeling eigenlijk niet conclusief waren. Dit laatste getal is veel hoger dan op grond van management studies altijd wordt aangenomen, en vraagt om extra aandacht. Een ander punt van aandacht is de stralenbelasting bij CTscans. In tegenstelling tot wat altijd werd aangenomen, lijkt de gevoeligheid voor deze röntgenstraling niet gelijk te zijn voor alle patiënten, maar is waarschijnlijk afhankelijk van de 11

12 Tromnibus leeftijd en het geslacht van de patiënt, waarbij met name jonge vrouwelijke patiënten de meeste kans hebben op schadelijke gevolgen (borstkanker) 10. Ter vergelijking: bestraling op de mammae is ongeveer 50 tot 100 maal hoger met CT-angiografie dan met ventilatie-perfusie angiografie 11;12. Het risico op borstkanker ten gevolge van één CT-scan wordt voor een 20-jarige vrouw geschat op 1 op tot 1 op ; dit is een alarmerend hoog risico en voorzichtigheid is daarom geboden. Tegelijkertijd kennen jonge patiënten een lage comorbiditeit en zouden wellicht baat hebben bij een gevoelig, maar minder specifiek onderzoek dan de CT-scan, bijvoorbeeld de perfusiescan. In een retrospectieve analyse blijkt dat een perfusiescan in combinatie met een gewone thoraxfoto van de longen voldoende diagnostisch resultaat lijkt te bieden bij vrouwen <50 jaar in het aantonen of uitsluiten van longembolie 14. Op dit moment wordt daarom prospectief vergeleken of deze X-thorax/perfusiecan combinatie vergelijkbaar is met CT-scan voor het diagnosticeren van longembolie, met als doel het aantal CT-scans in deze patiëntengroep in de toekomst te kunnen verminderen. Conclusie De diagnostiek van een longembolie kent een duidelijke stapsgewijze aanpak, waarbij met simpele diagnostische tests een diagnose veilig kan worden aangetoond of uitgesloten. Recente ontwikkelingen richten zich met name op het vereenvoudigen van de strategie en het verminderen van de noodzaak tot aanvullende diagnostiek. Het vereenvoudigen van de klinische beslisregel zorgt er hopelijk voor dat de beslisregel ook meer in de praktijk zal worden toegepast. Het ophogen van de D-dimeer afkapwaarde afhankelijk van de leeftijd resulteert in een groter aantal patiënten bij wie aanvullende diagnostiek voorkomen kan worden, mits gecombineerd met de klinische beslisregel. Vervolgens is de CT-scan als beeldvormend onderzoek van grote waarde in de diagnostiek longembolie, maar voorzichtigheid blijft nodig bij het interpreteren van de scans, met name bij voortschrijdende technologische vooruitgang. Ook blijft voorzichtigheid geboden ten aanzien van de stralenbelasting bij met name jonge patiënten met verdenking longembolie. Referenties The Christopher study investigators, van Belle A, Buller HR, Huisman MV, Huisman PM, Kaasjager K, Kamphuisen PW, Kramer MH, Kruip MJ, Kwakkel-van Erp JM, Leebeek FW, Nijkeuter M, Prins MH, Sohne M, Tick LW. Effectiveness of managing suspected pulmonary embolism using an algorithm combining clinical probability, D-dimer testing, and computed tomography. JAMA 2006;295: Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Ginsberg JS, Kearon C, Gent M, Turpie AG, Bormanis J, Weitz J, Chamberlain M, Bowie D, Barnes D, Hirsh J. Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost 2000;83: Gibson NS, Sohne M, Kruip MJ, Tick LW, Gerdes VE, Bossuyt PM, Wells PS, Buller HR. Further validation and simplification of the Wells clinical decision rule in pulmonary embolism. Thromb Haemost 2008;99: Le Gal G, Righini M, Roy PM, Sanchez O, Aujesky D, Bounameaux H, Perrier A. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Ann Intern Med 2006;144: Klok FA, Mos IC, Nijkeuter M, Righini M, Perrier A, Le Gal G, Huisman MV. Simplification of the revised Geneva score for assessing clinical probability of pulmonary embolism. Arch Intern Med 2008;168: Mos IC, Douma RA, Erkens PG, Nizet TA, Durian MF, van Houten AA, Hovens MM, Hofstee HM, Klok FA, ten Cate H, Ullmann EF, Buller HR, Kamphuisen PW, Huisman MV. Safety and clinical utility of four clinical decision rules in the diagnostic management of acute pulmonary embolism - the Prometheus Diagnosis Study. Blood 2010;Abstract nr. II Douma RA, Le Gal G, Sohne M, Righini M, Kamphuisen PW, Perrier A, Kruip MJ, Bounameaux H, Buller HR, Roy PM. Potential of an age adjusted D-dimer cut-off value to improve the exclusion of pulmonary embolism in older patients: a retrospective analysis of three large cohorts. BMJ 2010;340:c Anderson DR, Kahn SR, Rodger MA, Kovacs MJ, Morris T, Hirsch A, Lang E, Stiell I, Kovacs G, Dreyer J, Dennie C, Cartier Y, Barnes D, Burton E, Pleasance S, Skedgel C, O Rouke K, Wells PS. Computed tomographic pulmonary angiography vs ventilation-perfusion lung scanning in patients with suspected pulmonary embolism: a randomized controlled trial. JAMA 2007;298: Douma RA, Hofstee HM, Schaefer-Prokop C, van Waesberghe JH, Lely RJ, Kamphuisen PW, Gerdes VE, Kramer MH, Buller HR. Comparison of 4- and 64-slice CT scanning in the diagnosis of pulmonary embolism. Thromb Haemost 2010;103: Einstein AJ, Henzlova MJ, Rajagopalan S. Estimating risk of cancer associated with radiation exposure from 64-slice computed tomography coronary angiography. JAMA 2007;298: Parker MS, Hui FK, Camacho MA, Chung JK, Broga DW, Sethi NN. Female breast radiation exposure during CT pulmonary angiography. AJR Am J Roentgenol 2005;185: Milne EN. Female breast radiation exposure. AJR Am J Roentgenol 2006;186:E Hurwitz LM, Reiman RE, Yoshizumi TT, Goodman PC, Toncheva G, Nguyen G, Lowry C. Radiation dose from contemporary cardiothoracic multidetector CT protocols with an anthropomorphic female phantom: implications for cancer induction. Radiology 2007;245: Douma RA, Kamphuisen PW, Rijnders AJ, Ten Wolde M, Buller HR. An alternative diagnostic strategy in young women with suspected pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2009;7:

13 VERPLEEGKUNDIG Verslag FNT Nascholingsdag 2011 Gelukkig een grijze, miezerige dag! Esmeralda Wybrands, beleidsmedewerker Trombosestichting Nederland De stemming zat er goed in op de vierde zaterdag van maart. Ruim 950 trombosedienstmedewerkers een ongekend hoog aantal kwamen van heinde en verre in theater Orpheus in Apeldoorn bijeen om de jaarlijkse Nascholingsdag van de Federatie van Nederlandse Trombosediensten (FNT) bij te wonen. Dit jaar was dat een extra feestelijk gebeuren omdat de FNT haar 40-jarig jubileum vierde. Voor deze gelegenheid werd iedere deelnemer die het hele nascholingsprogramma volgde door de organisatie in het zonnetje gezet. Met een heuse FNT-paraplu welteverstaan. Mevrouw O.D.M. Paauwe-Insinger, directeur van de FNT, verwelkomde de aanwezigen en lichtte direct de keuze voor dit geschenk toe. Omdat de Nascholingsdag voorheen altijd nét leek plaats te vinden op de eerste mooie lentedag van het jaar, hadden velen de wens uitgesproken om deze dag eerder in het jaar te organiseren. De FNT had aan dit verzoek gehoor gegeven en gelukkig waren de weergoden de aanwezigen gunstig gestemd: het was een grijze, miezerige dag. De paraplu s zouden dus vast van pas komen, betoogde Paauwe. In haar welkomstwoord ging zij in op een aantal zaken dat grote aandacht verdient van de trombosediensten. Zo noopt het afgelopen september verschenen rapport Keten Trombosezorg niet sluitend van de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) trombosediensten tot een aantal acties. Formeer regiotafels, maak duidelijke regionale afspraken over informatie-uitwisseling, besteedt aandacht aan de bereikbaarheid en werk aan een structurele registratie en analyse van complicaties, somde Paauwe op. Deze maatregelen moeten vòòr 1 juli 2012 zijn geïmplementeerd, dus er is werk aan de winkel. Paauwe kondigde in haar lezing ook de introductie aan van de herziene versie van de patiëntenvoorlichtingsfolder. Deze is vanaf 1 mei verkrijgbaar, behandelt een aantal extra onderwerpen (waaronder bridging en lmwh-injecties) en er is een aanvraagformulier van de Antistollingspas in opgenomen (een initiatief van de Trombosestichting Nederland die behandelaars bij vragen verwijst naar de trombosedienst van de pashouder). Vervolgens gaf Paauwe het woord aan dr. H. Adriaansen, die zijn rol als dagvoorzitter van deze Nascholingsdag met verve vervulde. Kanker, micropartikels en trombose Prof.dr. A. Sturk, klinisch chemicus aan het Academisch Medisch Centrum (AMC) te Amsterdam, besprak in zijn presentatie het onderzoek waaraan hij, zijn collega dr. R. Nieuwland en hun onderzoeksgroep van het AMC werken. Doel van dit onderzoek is een klinische test te vinden die kan voorspellen welke patiënten met kanker een sterk verhoogde kans hebben op een veneuze tromboembolie (VTE). Uit eerder onderzoek is gebleken dat - afhankelijk van de studie 10 tot 20% van de kankerpatiënten een VTE ontwikkelt. Oorzaken voor deze verhoogde kans zijn onder meer de behandeling (chemotherapie, hormoontherapie, gebruik van veneuze catheters), kenmerken van de tumor zelf (het type tumor en het stadium van de ziekte) en patiëntfactoren (leeftijd, immobiliteit, opname). Behalve deze verhoogde kans zijn de gevolgen van een VTE voor een patiënt met kanker vaak ook groter: VTE is relatief vaak de primaire doodsoorzaak in deze patiënten en geeft hen een slechtere prognose. Ook is de behandeling van VTE bij deze patiënten complexer vanwege de grotere kans die bij hen bestaat op (herhaalde) bloedingen. Voorkomen van VTE is dus beter dan genezen, vertelde Sturk en hij lichtte vervolgens toe hoe zijn onderzoeksgroep aan een dergelijke preventie een bijdrage willen leveren. Belangrijk punt daarbij is, zo betoogde Sturk, dat het voorschrijven van preventieve antistollingsbehandeling aan íedere patiënt met kanker onvoldoende voordelen biedt. Om deze reden wil de AMC-groep een test ontwikkelen die alleen díe kankerpatiënten identificeert die daadwerkelijk een zeer hoog risico op VTE hebben. Uit eerdere studies is gebleken dat patiënten met kanker vaak hoge plasmaconcentraties Tissue Factor (TF) hebben. TF start de bloedstolling en circuleert onder andere gebonden aan micropartikels (MP s; een soort blaasjes afkomstig van de buitenmembraan van cellen) door het lichaam. In een vooronderzoek bij 170 tumorpatiënten, waarvan 87 de studie tot nu toe compleet met 6 maanden follow-up hebben doorlopen en waarvan er 8 een VTE ontwikkelden, hebben Sturk en de zijnen geconstateerd dat de door hen ontwikkelde TF-MP-afhankelijke fibrinegeneratietest (FGT) inderdaad een goede voorspellende waarde (27% PPV, 98% NPV*) heeft voor het optreden van VTE. In een vervolgstudie, die mede wordt gefinancierd door de Trombosestichting Nederland, wil de onderzoeksgroep nu analyseren of deze voorspellende waarde van FGT ook opgaat bij een grotere groep patiënten met kanker. Parallel hieraan wordt in de Bouillaud-studie geëvalueerd of preventieve behandeling met antistolling effectief en veilig is bij patiënten met een verhoogd risico op VTE. Op deze manier hopen Sturk en zijn collega s de kans op het ontwikkelen van een VTE bij patiënten met kanker fors te verkleinen. Hé, hoe lang gaat het nog duren!? Agressie: elke trombosedienstmedewerker heeft er wel eens mee te maken. Om handvatten te geven om hier beter mee om te kunnen gaan had de FNT dhr. P. Juffermans uitgenodigd een lezing te verzorgen over dit onderwerp. Juffermans is eigenaar van Icoon Training & Coaching, een bureau dat trainingen geeft op het gebied van coaching, leiderschap, communicatie, samenwerking en agressie. Speciaal voor de 13 *PPV = Positive Predictive Value, NPV = Negative Predictive Value.

14 Tromnibus trombosedienstmedewerkers verzorgde hij een interactief programma, waarin de praktijk voorop stond. Met hulp van twee acteurs die steeds verschillende situaties uit de trombosedienstpraktijk naspeelden, liet Juffermans de achtergronden van agressie zien. Er bestaan, zo vertelde Juffermans, twee belangrijke vormen van agressie, namelijk frustratie-agressie en instrumentele agressie. Bij de eerste vorm heeft de agressor het gevoel dat hem onrecht is aangedaan. De agressor heeft het altijd over ze en die regeltjes en de agressie is dus niet gericht op de medewerker zelf. Deze vorm van agressie bouwt langzaam op, maar kan heel gevaarlijk zijn omdat het bijna altijd tot een explosie komt. Bij de tweede vorm van agressie, de instrumentele agressie, richt de agressor zich direct tot de medewerker en speelt het op de persoon. Het instinctieve gedrag van mensen in beide situaties is dat men probeert te vechten of te vluchten. In de dagelijkse praktijk is dit echter geen gewenst gedrag en er zullen dus beïnvloedingstechnieken moeten worden gehanteerd om escalatie te voorkomen. Juffermans gaf bijvoorbeeld het advies om het gedrag te benoemen waar je als medewerker last van heb. Blijf daarbij rustig, luister naar de ander en heb begrip voor hem of haar en veer iets mee. Besteed aandacht en tijd aan de klacht van de ander, maar leg ook uit wat de consequentie zal zijn als de ander niet stopt met het agressieve gedrag. Een goede consequentie is er één die je uit kunt voeren, legde Juffermans uit. Door op deze manier met een agressor om te gaan neem je als medewerker de regie over de situatie. Overigens is het van belang om in een situatie met instrumentele agressie snel je grenzen aan te geven; te lang meeveren is gezien de aard van de agressie in deze situatie niet gewenst. Aan het einde van zijn presentatie had Juffermans nog een goed bericht voor de zaal: Vanaf vandaag vallen jullie binnen de veilige publieke taak, kondigde hij aan. Juffermans legde uit dat dit voor trombosedienstmedewerkers betekent dat zij vanaf heden de bescherming van een publiek ambtenaar genieten (zie ook: onderwerpen/agressie-en-geweld). Dit heeft consequenties voor onder meer schadebeleid, strafrecht en snelrecht. Door een sticker in de wachtkamer te plakken kan iedere patiënt zien dat trombosedienstmedewerkers deze vorm van bescherming genieten. In de pauze kon iedere medisch leider een toolkit bij Juffermans afhalen over hoe deze vorm van veiligheid is te implementeren. Juffermans complimenteerde de FNT en de aanwezigen voor het feit dat deze status is behaald. Vakantie en INR-controle Na een lange en drukke pauze, waarin de aanwezige industrie de nieuwste snufjes op het gebied van antistollingsbehandeling toonde, was het tijd voor een lezing van mevrouw dr. L. Roos, medisch leider bij de trombosedienst van Gouda. Roos heeft jarenlang gewerkt voor de alarmcentrale Mondial Assistance, en is zodoende goed op de hoogte van het onderwerp trombose en vakantie. Roos toonde dat er tal van redenen zijn om de patiënt te vragen om tijdens de vakantie de INR te laten bepalen. Zo kunnen vakantiestress, vliegangst, een veranderd voedingspatroon, hygiëne in het land van bestemming en meer of juist minder beweging 14

15 VERPLEEGKUNDIG INR-schommelingen veroorzaken die controle tijdens de vakantie rechtvaardigen. Toch zijn er volgens Roos ook genoeg redenen om iemand te ontzien van het prikken van de INR tijdens vakantie in het buitenland, bijvoorbeeld als de afstand tot de dichtstbijzijnde priklocatie groot is en als de zorg in de vakantiebestemming kwalitatief onder de maat is. In dergelijke situaties bestaat er geen protocol, maar zal de doseerarts een advies moeten geven dat wordt gebaseerd op de situatie van de patiënt en van zijn of haar vakantiebestemming. Bekijk de individuele situatie van de patiënt en geef vervolgens een advies op maat, was dan ook de strekking van Roos voordracht. VKA s vs nieuwe antitrombotica Net als bij de vorige editie van de FNT Nascholingsdag was prof.dr. H. ten Cate ook dit jaar uitgenodigd om een lezing te verzorgen over de nieuwe antitrombotica. Dat was niet zonder reden. Op dit gebied blijken namelijk tal van vragen onder trombosedienstmedewerkers te spelen, zoals wanneer komen ze, zijn ze net zo goed als vitamine K-antagonisten (VKA s), wie gaan ze slikken en wat betekent dat voor de rol van trombosediensten?. Ten Cate gaf antwoord op deze vragen door een overzicht te geven van de huidige stand van zaken. De ontwikkelingen rond deze middelen gaan erg hard, zo vertelde Ten Cate, en hij voorspelde dan ook dat aan het einde van 2011 of medio 2012 registraties op dit gebied zijn te verwachten voor een aantal belangrijke indicaties, zoals atriumfibrilleren. De vraag is vervolgens hoe snel de introductie zal gaan. Daarbij zullen de voor- en nadelen van de nieuwe generatie middelen versus VKA s goed tegen elkaar moeten worden afgewogen en bovendien in het licht moeten worden gezien van de Nederlandse situatie, aldus Ten Cate. Studies die inmiddels zijn gedaan suggereren dat de nieuw antitrombotica minstens zo effectief en veilig kunnen zijn als VKA s. De middelen werken direct, dosisaanpassing lijkt niet noodzakelijk, er zijn minder kleine bloedingen en de werking ervan wordt minder beïnvloed door voeding en andere medicatie. Toch is de vraag voor wie de nieuwe middelen een aanwinst kunnen zijn, aldus Ten Cate. Zo moet goed worden bekeken of twee voordelen van de nieuwe antitrombotica de directe werking en het ontbreken van de noodzaak van dosisaanpassing ook echt voor alle patiënten gunstig zijn. Bij echt incompliante patiënten, vertelde Ten Cate, kunnen deze voordelen juist eerder nadelen zijn omdat bij het vergeten van een dosis er direct geen werking meer is. Deze incompliante patiënten zijn niet in de huidige studies geïncludeerd, waardoor mogelijk een vertekend beeld is ontstaan. Eenzelfde vertekening kan zijn ontstaan doordat de nieuwe generatie antitrombotica zijn geanalyseerd in grote internationale multicenter studies en het de vraag is of de uitkomsten van deze studies ook 1-op-1 van toepassing zijn op de Nederlandse situatie. Ook het ontbreken van een antidotum bij de nieuwe antitrombotica is nog een punt van zorg, zo vertelde Ten Cate, evenals het feit dat deze middelen momenteel ongeveer 6x zo duur zijn als de huidige VKA s. Al met al is vrij moeilijk te voorspellen hoe snel de introductie zal gaan. Ten Cate adviseerde wel dat het goed is om als trombosedienst op tijd na te denken over hoe deze zich op de introductie kan voorbereiden. Wellicht zullen trombosediensten zich meer moeten gaan profileren als expertisecentra, zullen ze huisartsen moeten gaan begeleiden in het coachen van patiënten en zullen ze moeten uitzien naar combinatiemogelijkheden in de zorg (bijvoorbeeld trombosezorg combineren met diabeteszorg) en mogelijkheden voor therapie op maat. Op die manier zal er in de toekomst plaats kunnen blijven voor trombosediensten, maar dan wel in nieuwe stijl. Tevreden patiënten, maar ook verbeteringen mogelijk Leuk en leerzaam natuurlijk, al die lezingen van professionals op het gebied van trombose, maar het kan natuurlijk ook heel verhelderend en nuttig zijn om de trombosepraktijk eens vanuit een ander perspectief te zien. Hoe kijken patiënten bijvoorbeeld aan tegen de huidige trombosezorg? De FNT had voor een lezing vanuit dit gezichtspunt mevr. W. Lesterhuis-Lakenberg uitgenodigd. Lesterhuis is IT-servicemanager bij ING, vanaf 2003 zelfmanagementpatiënte en sinds 2010 lid van de Cliëntenraad Trombosediensten (CTD). In die laatste twee hoedanigheden gaf zij een lezing over het onderzoek naar cliënttevredenheid dat de CTD in de herfst van 2010 heeft uitgevoerd onder patiënten van 21 trombosediensten (mevrouw Lesterhuis benadrukt dat zij liever spreekt van cliënten van de trombosedienst). Doel van dit onderzoek was om te bekijken hoe de trombosediensten presteren vanuit het oogpunt van de cliënt, welke aspecten van de zorg bepalend zijn voor hun tevredenheid en of er verbeteringspunten in de dienstverlening zijn aan te wijzen. De respons op de vragenlijsten die voor dit doel waren rondgestuurd was enorm: 53% van de aangeschreven cliënten reageerde, wat neerkomt op ruim 8400 ingevulde vragenlijsten. Lesterhuis suggereerde dat cliënten kennelijk nauw betrokken zijn bij de zorg en ze zijn dat, blijkens het onderzoek, ook nog eens naar tevredenheid: de trombosediensten scoorden een prachtige 8,4 op het punt algehele cliënttevredenheid. Tevredenheid werd vooral getoond op het gebied van het personeel (goed en professioneel), controle van het bloed (betrouwbaar), bereikbaarheid en wachttijden, organisatie van de dienst en serviceverlening. Minpunten werden een stuk minder genoemd, en lagen voornamelijk op het gebied van communicatie (weinig informatie), INR-instelling (schommelingen) en (gebrek aan) privacy. Opvallend was dat bereikbaarheid en wachttijden niet alleen als pluspunten, maar soms óók als minpunten werden genoemd. De belangrijkste verbetervoorstellen voor trombosediensten die de aangeschreven cliënten deden lagen op het gebied van openingstijden (langer), wachtruimten (meer privacy en aangenamer), bloedafname intern en thuis, dienstverlening en de opzet van de doseerbrief. Hoewel sommige cliëntsuggesties (koffie in de wachtruimte, langere openingstijden) met een lach werden ontvangen, leek een groot deel van de zaal bereid de suggesties van de cliënten ter harte te nemen. Gelukkig maar, want een op de cliënt toegesneden serviceverlening kan zorgen voor klantenbehoud - iets wat in de huidige markt essentieel is, zo had ook Paauwe al betoogd. 15

16 Tromnibus INR-schommelingen verklaard Een vraag die veel patiënten aan hun trombosedienst stellen is hoe INR-schommelingen zijn te verklaren. Hebben voeding, alcohol, sporten en stress invloed op hun INR en hoe kan dat? Dr. H. Adriaansen, internist bij Gelre Ziekenhuizen en medisch leider van de trombosediensten van Apeldoorn en Zutphen, legde uit dat je deze interacties pas kunt begrijpen en uit kunt leggen, als je weet hoe VKA s werken. Aan de hand van een model legde hij uit hoe cumarineconcentratie, functioneel vitamine K en vitamine K-afhankelijke stollingseiwitten met elkaar samenhangen en resulteren in een bepaalde INR-waarde en stollingsactiviteit. Doseerartsen zijn voortdurend bezig aan de kraantjes van dit mechanisme te draaien, zo legde Adriaansen uit. Het probleem is echter dat ook de patiënt steeds aan die kraantjes draait. Bijvoorbeeld door middel van voeding of alcoholinname, of door stress. De kunst is dus te weten wat de patiënt doet en daar zo goed mogelijk op in te spelen. Heeft de patiënt bijvoorbeeld veel stress, dan activeert dat de stolling, kan hij of zij innamemomenten vergeten (daling cumarineconcentratie), wijzigt soms het voedingspatroon (daling functioneel vitamine K) en vinden er interacties plaats met bijvoorbeeld antidepressiva (daling vitamine K-afhankelijke stollingseiwitten). Door goed te doseren kunnen deze effecten goed worden ondervangen, maar het vergt, zoals gezegd, de nodige stuurmanskunst. Die stuurmanskunst lijkt minder noodzakelijk bij de nieuwe generatie antitrombotica, vertelde Adriaansen. Doordat deze middelen direct ingrijpen op stollingsfactor II a of X a en dus maar een klein stukje in het stollingsmechanisme remmen, is de therapeutische range breder, is frequente dosisaanpassing niet noodzakelijk, is er geen rol weggelegd voor vitamine K (en daarmee ook voor patiëntinvloeden) en lijkt laboratoriumcontrole niet noodzakelijk. In potentie is dus een veel stabielere antistolling mogelijk, maar, zo stelde Adriaansen, mochten de nieuwe middelen niet goed blijken te werken, dan kunnen en moeten we alsnog terug naar de oude vertrouwde VKA s. Het is dus een verantwoordelijkheid van alle professionals in de trombosezorg om de kennis van VKA s te behouden. Waardering Totaal programma 2011 (N = 217) % 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Totaal Toepasbaarheid Nieuwe info Onvoldoende Voldoende Goed

17 RELAC Calibratie van Hepato Quick en Neoplastin-R op de Coasys Plus C Ton van den Besselaar, RELAC laboratorium, Afdeling Trombose en Hemostase, LUMC, Leiden Inleiding Een aanzienlijk aantal trombosedienst-, ziekenhuis- en huisartsenlaboratoria gebruikt het tromboplastine reagens Hepato Quick voor de controle van de behandeling met vitamine K-antagonisten (VKA). Tot voor kort werd Hepato Quick uitsluitend gebruikt in combinatie met de STA-R, STA- R Evolution of de STA Compact 1. Met de STA instrumenten wordt de stollingstijd viscosimetrisch bepaald (kogeltjesmethode). De International Sensitivity Index (ISI) van iedere batch Hepato Quick met een STA instrument wordt door de fabrikant in de bijsluiter vermeld. Onafhankelijk van de fabrikant voert het RELAC laboratorium primaire calibraties van Hepato Quick uit 1-2. Onlangs heeft de firma Roche Diagnostics een nieuw instrument op de markt gebracht waarmee stollingstijden kunnen worden bepaald, namelijk de Coasys Plus C 3. In de Coasys Plus C wordt de stollingstijd met een foto-optisch meetsysteem bepaald. Enkele laboratoria hebben de Coasys Plus C in gebruik genomen voor de controle van behandeling met VKA. Sommige laboratoria gebruiken Hepato Quick, andere Neoplastin-R. Neoplastin-R is een recombinant humaan thromboplastine. De stollingstijden bepaald met de Coasys Plus C zijn korter dan die met de STA instrumenten worden gevonden. Wat betreft de INR berekening kan men zich afvragen of de ISI en gemiddelde normale PT (MNPT) voor de Coasys Plus C ook anders zijn dan de waarden voor de STA apparaten. Thans wordt de ISI voor de Coasys Plus C niet in de bijsluiter vermeld. In deze bijdrage worden de resultaten van een primaire ISI calibratie van Hepato Quick en Neoplastin-R op de Coasys Plus C door het RELAC laboratorium gerapporteerd. Tevens wordt een validatie van een set diepgevroren calibratorplasma s uitgevoerd door vergelijking met de resultaten van de primaire calibratie. Materialen en Methoden Primaire calibratie Voor de primaire calibratie van Hepato Quick en Neoplastine R werden drie verschillende apparaten gebruikt, namelijk Coasys Plus C, STA-R, en Thrombolyzer (Behnk Elektronik) ook wel Coag-a-mate MAX genoemd. De Thrombolyzer heeft hetzelfde meetprincipe als de Coasys Plus C. Er werden twee verschillende tromboplastine internationale standaarden gebruikt: RBT/05 (rabbit brain thromboplastin, plain) en rtf/09 (recombinant human thromboplastin, plain). Veneuze bloedmonsters werden afgenomen met het Sarstedt Monovette systeem (natriumcitraat 0,106 mol/l). Voor de primaire calibratie werden verse plasma s van 20 gezonde personen en 60 patiënten (VKA) gebruikt. De stollingstijden met de internationale standaarden werden met de manuele kiepmethode bepaald. De ISI van Hepato Quick werd berekend met de stollingstijden bepaald met RBT/05. De ISI van Neoplastin-R werd berekend met de stollingstijden bepaald met rtf/09. Diepgevroren plasma s Lokale calibratie met diepgevroren calibratorplasma s is een alternatieve methode die door RELAC aan Nederlandse trombosediensten wordt aangeboden 4. Aan deze plasma s zijn reagens-specifieke INR waarden toegekend waarmee ISI en MNPT voor iedere laboratoriummethode kunnen worden berekend. De INR waarden van diepgevroren plasma s zijn afhankelijk van het gebruikte tromboplastine reagens 5. Consensus INR waarden werden in 2009 bepaald met Hepato Quick batch nummer (zie tabel 2). Daarnaast werden in 2010 consensuswaarden bepaald met Neoplastin-R batch nummer (tabel 2). 17 Tabel 2. INR voor diepgevroren gepoolde plasma s bepaald met verschillende reagentia en instrumenten. N is het aantal laboratoria dat betrokken was bij de bepaling van de consensuswaarden. Plasma Hepato Quick Neoplastin-R STA-R Coasys Plus C Thrombolyzer Coasys Plus C Coasys Plus C Thrombolyzer Consensus (N=3) Prim. calibratie Prim. calibratie Consensus (N=3) Prim. calibratie Prim. calibratie ,02 1,02 1,01 1,06 1,02 1, ,74 1,78 1,76 1,81 1,78 1, ,25 2,29 2,26 2,29 2,27 2, ,67 2,69 2,68 2,75 2,60 2, ,00 2,99 3,01 3,09 2,91 2, ,43 3,39 3,47 3,47 3,38 3,41

18 Tromnibus Resultaten De resultaten van de primaire ISI calibratie zijn in tabel 1 weergegeven. De ISI van Hepato Quick op de STA-R (0,84) komt goed overeen met de waarde die reeds eerder was vastgesteld in de gedecentraliseerde calibratie van deze batch. De ISI van Hepato Quick op de Coasys Plus C was duidelijk hoger dan de ISI op de STA-R en de Thrombolyzer. De MNPT op de Coasys Plus C was korter dan die op de STA-R en de Thrombolyzer. De imprecisie van de ISI, weergegeven als CV(b) in tabel 1, was voor de drie apparaten gelijk. De ISI van Neoplastin-R was niet voor alle drie apparaten gelijk, en er was bovendien een verschil in de imprecisie. De imprecisie van de ISI op de Thrombolyzer en de Coasys Plus C was groter dan die op de STA-R. De bijsluiterwaarde van de ISI van deze batch Neoplastin-R voor de STA (1,07) was hoger dan de waarde die in de huidige studie werd bepaald (0,98). Tabel 1. Primaire ISI calibratie van Hepato Quick en Neoplastin-R. CV(b) is de binnen-lab variatiecoëfficiënt van de ISI. MNPT is de gemiddelde PT van 20 normale plasma s. Tromboplastine Batch nummer Instrument Internationale ISI CV(b), % MNPT (s) Standaard Hepato Quick Coasys Plus C RBT/05 0,91 1,3 24,9 Hepato Quick STA-R RBT/05 0,84 1,3 27,4 Hepato Quick Thrombolyzer RBT/05 0,84 1,3 25,7 Neoplastin-R Coasys Plus C rtf/09 0,96 1,7 12,2 Neoplastin-R STA-R rtf/09 0,98 1,3 14,0 Neoplastin-R Thrombolyzer rtf/09 0,93 1,9 12,4 18 Diepgevroren plasma s Met de ISI en MNPT verkregen in de primaire calibratie (tabel 1) werden INR waarden berekend voor de diepgevroren calibratorplasma s (zie tabel 2). De verschillen met de consensuswaarden voor Hepato Quick uit 2009 waren gering. De INR consensuswaarden uit 2009 werden gebruikt om ISI en MNPT van de huidige batch Hepato Quick in combinatie met de Coasys Plus C te berekenen. De berekende ISI en MNPT waren 0,92 resp. 25,3 s. Deze waarden komen redelijk overeen met die uit de primaire calibratie (tabel 1). Vervolgens werden INR uitslagen van de verse VKA plasma s van de primaire calibratie berekend met de ISI en MNPT van de diepgevroren plasma s. Deze INR s werden vergeleken met de INR s die met RBT/05 werden bepaald, door middel van een Bland-Altman plot (figuur 1). Het gemiddelde relatieve verschil in INR was -0,5%. Figuur 2 Figuur 1 Legenda bij figuren 1. Bland-Altman plot van INR resultaten verkregen met Hepato Quick op de Coasys Plus C en met de internationale standaard RBT/05. INR s werden berekend voor verse plasma s van 60 VKA patiënten. Voor de INR berekening met Hepato Quick werd ISI=0,92 en MNPT=25,3 s gebruikt. De ISI en MNPT werden berekend met de set van zes diepgevroren calibratorplasma s en de INR consensuswaarden voor Hepato Quick. 2. Bland-Altman plot van INR resultaten verkregen met Neoplastin-R op de Coasys Plus C en met de internationale standaard rtf/09. INR s werden berekend voor verse plasma s van 58 VKA patiënten.voor de INR berekening met Neoplastin-R werd ISI=0,97 en MNPT=11,9 s gebruikt. De ISI en MNPT werden berekend met de set van zes diepgevroren calibratorplasma s en de INR consensuswaarden voor Neoplastin-R.

19 RELAC Op dezelfde wijze werden de INR consensuswaarden uit 2010 gebruikt om ISI en MNPT van de huidige batch Neoplastin-R te berekenen. De berekende ISI en MNPT voor Neoplastin-R op de Coasys Plus C waren 0,97 resp. 11,9 s. Hiermee werden de INR s van de verse VKA plasma s berekend. In figuur 2 is de Bland-Altman plot van de INR s bepaald met Neoplastin-R en met rtf/09 weergegeven. Het gemiddelde relatieve verschil in INR was 4,8%. Discussie Voorzover mij bekend is dit de eerste primaire calibratie van Hepato Quick op de Coasys Plus C. De ISI van Hepato Quick op dit apparaat is ongeveer 7% hoger dan die van hetzelfde reagens op de STA-R (tabel 1). De Coasys Plus C en de Thrombolyzer hebben weliswaar hetzelfde meetprincipe maar toch is er een verschil in stollingstijden en ISI. Op dit moment hebben wij geen verklaring voor het verschil tussen Coasys Plus C en Thrombolyzer. Ook al bestaan er verschillen in ISI en MNPT tussen de apparaten, de INR uitslagen van de diepgevroren VKA plasma s komen goed overeen (tabel 2). Dit betekent dat de diepgevroren plasma s kunnen worden gebruikt voor lokale calibratie, zoals ook oorspronkelijk de bedoeling van deze plasma s was. De gemiddelde INR van de verse plasma s berekend met de consensuswaarden van Hepato Quick kwamen goed overeen met de INR berekend met de internationale standaard RBT/05 (figuur 1). Het gemiddelde INR verschil tussen Hepato Quick en de internationale standaard was slechts -0,5%. De INR consensuswaarden voor Neoplastin-R waren gemiddeld iets hoger dan de waarden die in de primaire calibratie waren gevonden (tabel 2). Dit verklaart waarom de gemiddelde INR van de verse plasma s berekend met de consensuswaarden iets hoger was dan de INR berekend met rtf/09 (figuur 2). Zijn deze verschillen acceptabel? Volgens de Guidelines on preparation, certification, and use of certified plasmas for ISI calibration and INR determination dient iedere set calibratorplasma s te worden gevalideerd 6. Bij de validatie wordt het gemiddelde INR verschil bepaald tussen de internationale standaard en het systeem dat met de set calibratorplasma s werd gecalibreerd. Dit verschil mag niet groter dan 10% zijn. In de huidige studie was het gemiddelde INR verschil tussen Neoplastin-R en de internationale standaard 4,8%. De huidige set calibratorplasma s is geschikt voor lokale calibratie van Hepato Quick en Neoplastin-R. Dankbetuiging Evelina Witteveen en Charmane Abdoel (RELAC laboratorium) hebben de technische werkzaamheden voor de calibratie van Hepato Quick en Neoplastin-R verricht. Tromboplastine reagentia werden beschikbaar gesteld door de firma Roche Diagnostics Nederland. De volgende laboratoria hebben deelgenomen aan de bepaling van de INR consensuswaarden van de diepgevroren calibratorplasma s: Stichting Artsenlaboratorium en Trombosedienst te Koog aan de Zaan (Mw. L. van Hulst); Klinisch Chemisch Hematologisch Laboratorium Gelre ziekenhuizen te Apeldoorn (Dr. J.A. Remijn); Laboratorium voor Algemene Klinische Chemie Academisch Medisch Centrum te Amsterdam (Mw. B. Bakker); Klinisch Chemisch Laboratorium ZorgSaam ziekenhuis te Terneuzen (Dhr. P. van Noord). Referenties 1. Van den Besselaar AMHP. Calibratie van Hepato Quick. Tromnibus 2003;31: Van den Besselaar T. Diepgevroren plasma s voor lokale ISI kalibratie van Hepato Quick. Tromnibus 2009;37: Ulenkate H, Van doren M, Vandepitte H, Maenhaut N, Smet M, Dey P, Dieleman D, Van Weijnsbergen M, Versluys C. Evaluatie van de Coasys Plus C stollingsanalyzer. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2010;35: Van den Besselaar AMHP. Eerste ervaringen met het gebruik van diepgevroren calibratorplasma s door trombosedienstlaboratoria. Tromnibus 2002;30: Van den Besselaar AMHP. Toekenning van INR aan diepgevroren calibrator plasma s. Tromnibus 2001;29: Van den Besselaar AMHP, Barrowcliffe TW, Houbouyan- Reveillard LL, Jespersen J, Johnston M, Poller L, Tripodi A. On behalf of the Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the ISTH. Guidelines on preparation, certification, and use of certified plasmas for ISI calibration and INR determination. J Thromb Haemost 2004;2: Samenvatting en conclusie Primaire ISI calibratie van Hepato Quick en Neoplastin-R op de Coasys Plus C en op de STA-R werd uitgevoerd door het RELAC laboratorium. De ISI van Hepato Quick op de Coasys Plus C was ongeveer 7% hoger dan de ISI van Hepato Quick op de STA-R. Een set diepgevroren calibratorplasma s werd gevalideerd door middel van vergelijking van INR uitslagen tussen de Coasys Plus C en de manuele kiepmethode met internationale standaarden. De set calibratorplasma s met toegekende INR s is goed bruikbaar voor lokale calibratie.

20 Tromnibus Instructies voor auteurs Manuscripten worden aangeboden in de Nederlandse taal als een MS-Word bestand (Lettertype Times New Roman, 12 pts. met dubbele regelafstand) voor de tekst en een Powerpoint bestand voor de figuren. Tevens kunnen foto s worden ingestuurd. Voor de spelling moet de herziene woordenlijst van de Nederlandse taal Het Groene Boekje, meest recente uitgave, worden gehanteerd. Let met name op het juiste en consequente gebruik van c en k. Het gebruik van erkende standaardafkortingen is verplicht, bijvoorbeeld liter = 1; een decimaal wordt aangegeven met een komma. Hanteer voor de eenheden het SI stelsel (zie Male J van. SI -Vademecum. Praktische handleiding voor het gebruik van moderne eenheden, 1978; Elsevier, Amsterdam/Brussel. ISBN ). Het gebruik van voetnoten in de tekst is niet toegestaan. 2. De kopij (ook die betreffende voordrachten) dient in schrijftaal te zijn opgesteld. Elk manuscript bestaat uit 1) een korte samenvatting, 2) het artikel, 3) een beperkte literatuur lijst, 4) enkele figuren en/of tabellen. Tromnibus kent de volgende rubrieken: Medisch, Vanuit de wetenschap, Verpleegkundig, RELAC, TSN en Ingezonden stukken. De auteur kan aangeven voor welke rubriek de kopij is bedoeld; de inhoud dient zoveel mogelijk aan de lezers van de betreffende doelgroep te worden aangepast. 3. De titelpagina vermeldt titel (in hoofdletters), namen van auteurs (alleen achternaam voluit), werk locaties met adres en indicatie van de corresponderende auteur, bijvoorbeeld 1, 2, 3 enz.. Plaats deze aanduidingen steeds achter de naam en achter de werk locatie. Gebruik geen kapitale letters, behalve het begin van de titel en de eerste letter van namen van auteurs. 4. De samenvatting bevat de doelstelling van het onderzoek, de basismethoden, alsmede de belangrijkste conclusies. 5. Het artikel kan desgewenst worden onderverdeeld in onderdelen voorafgegaan door subtitels in cursief. Referenties naar literatuur worden aangegeven met een nummer, bijvoorbeeld 1. Wordt er meerdere malen naar dezelfde bron verwezen, dan telt de eerste verwijzing. 6. De literatuurlijst is numeriek gerangschikt naar de verwijzingen. Elke verwijzing komt op een nieuwe regel en volgt de lay-out van het programma PubMed. Dus, nummer, namen en voorletters (zonder afkortingspunt) van de auteurs onderbroken door een komma, volledige titel van publicatie, de naam van het tijdschrift in de standaardafkorting volgens Index Medicus in Italics, jaartal gevolgd (door ;), nummer van het deel gevolgd door: en eerste en laatste bladzijde. Enkele voorbeelden: 1. Akkerman JW. Abacadabra. Tromnibus 1999;27: Hemker HC, Beguin S. Phenotyping the clotting system. Thromb Haemost 2000;84: Biedt de figuren aan als Powerpoint bestand. Ook kunnen foto s met een breedte van 8 cm (1 kol) of 17 cm (2 kol) worden ingezonden. De figuren dienen genummerd te zijn naar volgorde waarin zij in de tekst voorkomen en voorzien van een legenda. Aanduidingen in figuren en vermeldingen bij de assen dienen in het Nederlands te zijn opgesteld. Plaats de figuren op schijf niet tussen de tekst, maar aan het einde van het document. 8. Geef de tabellen een eigen nummer naar volgorde van verschijnen in de tekst. Bij de opmaak geen verticale lijnen toepassen en bij het positioneren met één <tab> de juiste plaats van de kolommen aangeven. Plaats de tabellen op schijf niet tussen de tekst, maar aan het einde van het document. 9. Stuur het manuscript in gedrukte versie en per met attachment naar het redactie adres: Krimkade 20a, 2251 KA Voorschoten. adres:fnt@fnt.nl 10. Door het inzenden van kopij verklaart de corresponderende auteur, 1) dat het manuscript in deze vorm niet al aan een ander tijdschrift is aangeboden of eerder is gepubliceerd, 2) dat hij/zij ermee akkoord gaat dat de redactie de kopij aan adviseurs voorlegt en alleen in overleg met de corresponderende auteur eventuele wijzigingen in het manuscript aanbrengt, 3) de mede auteurs akkoord gaan met de vermelding van hun naam. Indien de kopij figuren bevat ontleend aan een ander artikel, moet toestemming voor overname worden meegezonden. Bij inzending van foto s, waarop personen te herkennen zijn, moet blijk gegeven worden dat betrokkenen toestemmen in publicatie.