De Relatie Tussen Alcoholgebruik en Functionele Verschillen in de Hersenen van (Overmatig) Drinkende en Niet- Drinkende Jongeren

Transcriptie

1 De Relatie Tussen Alcoholgebruik en Functionele Verschillen in de Hersenen van (Overmatig) Drinkende en Niet- Drinkende Jongeren Lena Sindlgruber Studentnummer: Universiteit van Amsterdam Begeleider: Reinout Wiers Woorden Samenvatting: 114 Woorden Literatuuroverzicht: 5614

2 Inhoudsopgave Pagina Samenvatting 3 In deze These Genoemde Hersengebieden 4 De Relatie Tussen Alcoholgebruik en Functionele Verschillen in de Hersenen van (Overmatig) Drinkende en Niet- Drinkende Jongeren 5 Zijn er Functionele Verschillen in de Hersenen van (Overmatig) Drinkende en Niet- Drinkende Jongeren? 8 Zijn De Verschillen in Hersenactiviteit Oorzaak of Gevolg van Overmatig Alcoholgebruik? 13 Zijn er Sekseverschillen Wat Betreft de Relatie Tussen Alcohol en Afwijkende Hersenactiviteit? 18 Conclusie en Discussie 24 Literatuurlijst 27 2

3 Samenvatting In dit literatuuroverzicht werd de relatie tussen alcoholgebruik en functionele verschillen in de hersenen van (overmatig) drinkende en niet- drinkende jongeren onderzocht. Hierbij werd gekeken naar studies die gebruik maken van fmri data. Het bleek dat er functionele verschillen zijn in de hersenen van drinkende en niet-drinkende jongeren. Het lijkt erop dat sprake is van een complexe wisselwerking. Afwijkende hersenactiviteit in bepaalde gebieden kan ervoor zorgen dat jongeren kwetsbaarder zijn voor het ontwikkelen van middelenmisbruik. Andersom kan overmatig alcoholgebruik ertoe leiden dat bepaalde gebieden in de hersenen minder actief worden of dat een subtiele neurale reorganisatie plaatsvindt. Tot slot bleek dat de sekseverschillen nihil zijn wat betreft de relatie tussen alcohol en afwijkende hersenactiviteit. 3

4 In deze These Genoemde Hersengebieden Frontale kwab Prefrontale Cortex (PFC) Cortex cingularis anterior (ACC) Ventromediale prefrontale cortex (VMPFC) Dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) Orbitofrontale cortex (OFC) Gyrus frontalis medius (MFG) Gyrus frontalis superior (SFG) Gyrus frontalis inferior (IFG) Gyrus frontalis medialis (MFG) Supplementaire motorische schors (SMA) Pariëtale kwab Cortex parietalis posterior (PPC) Gyrus parietalis inferior (IPL) Precuneus Temporale kwab Mediotemporale cortex Gyrus temporalis medius (MTG) Gyrus temporalis superior (STG) Gyrus parahippocampalis Hippocampus Parahippocampus Thalamus Putamen Nucleus Caudatus Insula 4

5 De Relatie Tussen Alcoholgebruik en Functionele Verschillen in de Hersenen van (Overmatig) Drinkende en Niet- Drinkende Jongeren Overmatig alcoholgebruik van jongeren is een groot probleem in de meeste westelijke samenlevingen. Binge drinking, meestal gedefinieerd als 4 standaard alcoholhoudende consumpties voor vrouwen en 5 standaard alcoholhoudende consumpties voor mannen tijdens een gelegenheid, is de meest voorkomende vorm van overmatig alcoholgebruik onder jongeren (Wechsler & Isaac, 1992, aangehaald in Squeglia, Schweinsburg, Pulido & Tapert, 2011). Volgens het Centraal Bureau voor de Statistiek was in de periode 2007/2009 een op de vijf jongeren tussen de 15 en 25 jaar een zware drinker. Een zware drinker wordt gedefinieerd als iemand die minstens een keer per week zes of meer glazen alcohol drinkt. Volgens Johnston et al. (2011, aangehaald in Wetherill, Castro, Squeglia & Tapert, 2013b) is dit percentage in de VS nog hoger, ongeveer 25%. Van de high-school studenten voldoet 9% zelfs aan de criteria voor alcoholmisbruik of verslaving (Rohde et al., 2001, aangehaald in Tapert et al., 2004). De korte termijn gevolgen van overmatig alcoholgebruik zijn al redelijk bekend. De kans op criminele activiteiten, onbeschermde seks en rijden onder invloed zijn bijvoorbeeld groter na overmatig alcoholgebruik (White et al., 2002, aangehaald in Wetherill, Castro, Squeglia & Tapert, 2013b). De neurale effecten van alcoholgebruik tijdens deze ontwikkelingsperiode zijn nog niet volledig duidelijk (Squeglia, Schweinsburg, Pulido & Tapert, 2011). Uit dieronderzoek blijkt dat de hersenen tijdens de ontwikkeling bijzonder gevoelig zijn voor de effecten van alcohol (Baron et al., 2005, aangehaald in Petit et al. 2013). Deze ontwikkeling van de hersenen duurt bij mensen ongeveer tot het 25e levensjaar. Het is mogelijk dat alcohol ook bij mensen een bijzonder negatief effect heeft op de zich ontwikkelende hersenen. Ook is het mogelijk dat verschillen in hersenactiviteit later middelenmisbruik kunnen voorspellen. Uit onderzoek van Norman et al. (2011, aangehaald in Mahmood et al., 2013) blijkt bijvoorbeeld 5

6 dat jongeren die op een later tijdstip middelenmisbruik lieten zien tijdens de baseline meting, toen ze nog geen middelen gebruikten, minder hersenactiviteit in twaalf hersengebieden lieten zien ten opzichte van jongeren die later geen of weinig middelen gebruikten. Onderzoek naar activiteit van hersengebieden die risicogroepen kan onderscheiden van jongeren die geen grotere kans hebben op het ontwikkelen van een verslaving later in het leven kan nuttig zijn. De groepen met een verhoogd risico kunnen dan op tijd extra voorlichting krijgen en deelnemen aan interventies die middelenmisbruik kunnen voorkomen. In dit literatuuroverzicht wordt daarom de relatie tussen alcoholgebruik en functionele verschillen in de hersenen van (overmatig) drinkende en niet- drinkende jongeren onderzocht. Hierbij wordt gekeken naar studies die gebruik maken van Functional Magnetic Resonance Imaging (fmri) data. FMRI is een niet- invasieve techniek om te meten waar en wanneer hersenactiviteit plaats vindt. Als een gebied in de hersenen actief is wordt automatisch meer zuurstofrijk bloed aangevoerd. De fmri- detectoren meten de verhouding tussen zuurstofarm en zuurstofrijk bloed, ook wel BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent) genoemd. Door middel van deze neuroimaging techniek kan dus een beeld van de hersenen in actieve toestand worden verkregen. Deze techniek maakt het mogelijk om te onderzoeken welke gebieden in de hersenen betrokken zijn bij het uitvoeren van bepaalde taken. Op basis van fmri kan ook gekeken worden naar verschillen in hersenactiviteit tussen bepaalde groepen. Dat maakt het mogelijk om te onderzoeken of er functionele verschillen te vinden zijn in de hersenen van (overmatig) drinkende en niet- drinkende jongeren. Ook kan door middel van longitudinale studies gekeken worden of de hersenactiviteit van jongeren die later overmatig gaan drinken verschilt van de hersenactiviteit van jongeren die dat niet doen. Op deze manier kunnen uitspraken over oorzaak en gevolg gedaan worden. Aangezien fmri relatief goedkoop is en weinig risico s met zich meebrengt wordt het tegenwoordig vaak gebruikt. 6

7 Er zijn echter ook beperkingen van fmri onderzoek waarvan men zich bewust moet zijn alvorens conclusies te trekken. Zo geven Vul et al. (2009) aan dat vaak verdacht hoge correlaties gevonden worden tussen hersenactiviteit en bijvoorbeeld emoties of cognities. Deze hoge correlaties zijn volgens Vul et al. het resultaat van een nonindependence error. Er is sprake van deze fout als dezelfde data gebruikt wordt om eerst voxels te selecteren en vervolgens hun activiteit vast te stellen. Voxels zijn de driedimensionale pixels die tijdens fmri onderzoek gebruikt worden en verschillende hersengebieden representeren. De voxel activiteit komt dus overeen met activiteit in verschillende hersengebieden. Er zal dus kritisch gekeken worden of bij de beschreven studies sprake zou kunnen zijn van deze fout om zo te voorkomen dat een vertekend beeld geschetst wordt van de verschillen in hersenactiviteit van (overmatig) drinkende en niet- drinkende jongeren. Een manier om te voorkomen dat men toevallig een significant resultaat vindt is om van tevoren Regions of Interest (ROIs) vast te leggen. Dit zijn hersengebieden waarvan men aanneemt dat ze tijdens bepaalde taken geactiveerd zullen worden. Er wordt dus van tevoren aangegeven in welke gebieden de onderzoekers geïnteresseerd zijn. Deze vorm van onderzoek is confirmerend. Dit in tegenstelling tot een whole brain analysis waarbij exploratief gekeken wordt. De kans op een type 1 fout is groter bij whole brain analysis. Om een duidelijk beeld te krijgen van de relatie tussen alcoholgebruik en functionele verschillen in de hersenen van (overmatig) drinkende en niet- drinkende jongeren is het van belang om eerst te kijken of er functionele verschillen in de hersenen zijn en zo ja in welke gebieden deze verschillen te vinden zijn. Dat wordt in paragraaf een onderzocht. In paragraaf twee worden studies aangehaald waaruit een duidelijker beeld van oorzaak en gevolg blijkt. Zijn mogelijke verschillen in de hersenen van (overmatig) drinkende en niet-drinkende jongeren oorzaak of gevolg van overmatig alcoholgebruik? In de derde en laatste paragraaf wordt onderzocht of de relatie tussen alcoholgebruik en verschillen in hersenactiviteit anders 7

8 is voor jongens dan voor meisjes. Aangezien de hersenontwikkeling van meisjes voorloopt op die van jongens en mogelijk verschillen zijn in de ontwikkeling van verschillende gebieden is het interessant om te kijken of het effect van alcohol hetzelfde is voor de hersenen van jongens en meisjes. De in dit literatuuroverzicht gebruikte artikelen zijn gevonden in PsycINFO, Web of Science en Google Scholar door zoektermen zoals: alcohol, adolescents, fmri, neuroimaging en brain development in te voeren. Het combineren van de zoektermen alcohol, adolescents en fmri leverde 30 treffers op in PsycINFO. Het combineren van alcohol, adolescents en neuroimaging leverde iets meer treffers op. In Web of Science en Google Scholar werden dezelfde zoektermen en verschillende combinaties gebruikt. Vervolgens werden artikelen geselecteerd die voldeden aan de inclusiecriteria zoals bijvoorbeeld: leeftijd van de deelnemers 25 jaar of jonger, onderzoek naar binge drinkers of jongeren met een AUD (alcohol use disorder) en gebruik van een neuroimaging techniek. Uiteindelijk werden uit iets meer dan 30 artikelen (waaronder ook reviews) alleen de artikelen geselecteerd die gebruik makten van een fmri-scan omdat deze neuroimaging techniek het mogelijk maakt om functionele verschillen te onderzoeken in de hersenen van (overmatig) drinkende en niet-drinkende jongeren. Zijn er Functionele Verschillen in de Hersenen van (Overmatig) Drinkende en Niet- Drinkende Jongeren? Om een antwoord te kunnen geven op de vraag wat de relatie is tussen alcoholgebruik en afwijkende hersenactiviteit is het van belang om eerst naar verschillende studies te kijken die de functionele verschillen hebben onderzocht in de hersenen van (overmatig) drinkende en niet-drinkende jongeren. De vraag is of functionele verschillen te vinden zijn en zo ja in welke gebieden. Verder is het belangrijk om een duidelijk beeld te krijgen van mogelijke verschillen. Daarvoor moet gekeken worden naar de aard van de verschillen. Het zou immers 8

9 zo kunnen zijn dat sommige gebieden tijdens bepaalde taken actiever zijn bij drinkende jongeren en dat andere gebieden juist minder actief zijn. In paragraaf een worden deze vragen onderzocht. Eerst worden de onderzoeken van Dager et al. (2014b) en Ahmadi et al. (2013) besproken. Zij deden onderzoek naar de verschillen in hersenactiviteit van jarige lichte en zware drinkers. Als er verschillen zijn tussen lichte en zware drinkers dan zouden deze verschillen bij jongeren rond de 20 jaar te vinden moeten zijn aangezien deze al langere tijd alcohol gebruiken. In het onderzoek van Ahmadi et al. (2013) werd de hersenactiviteit van 56 zware drinkers vergeleken met de hersenactiviteit van 36 lichte drinkers. Deelnemers moesten een Go/No-Go taak uitvoeren. Tijdens deze taak werd hun hersenactiviteit gemeten door middel van fmri. De Go/No-Go taak meet responsinhibitie. Deelnemers kregen ook een vragenlijst over hun impulsiviteit en alcoholgebruik. Vervolgens werden de verschillen tussen de lichte en zware drinkers onderzocht waaruit bleek dat zware drinkers iets langere reactietijden hadden dan lichte drinkers. Ook waren zware drinkers impulsiever en gaven ze aan vaker een alcoholgerelateerde blackout te hebben gehad. Zware drinkers lieten tijdens responsinhibitie minder activiteit zien in de volgende hersengebieden: linker supplementaire motorische schors (SMA), bilaterale cortex cingularis anterior (ACC), de pariëtale cortex, thalamus, putamen, rechter gyrus parahippocampalis, hippocampus, bilaterale gyrus frontalis medius (MFG) en linker gyrus temporalis superior (STG). De ACC en de pariëtale cortex zijn delen van een netwerk dat ten grondslag ligt aan cognitieve controle, conflict controle en impulscontrole en kunnen dus een belangrijke rol spelen bij het ontstaan en in stand houden van middelenmisbruik. Inhibitie is maar een van de cognitieve functies die mogelijk aangetast wordt door alcoholgebruik of alcoholgebruik kunnen voorspellen. Een andere is het geheugen. Daar wordt in het volgende onderzoek naar gekeken. 9

10 In het onderzoek van Dager et al. (2014b) werden 23 zware drinkers vergeleken met 33 lichte drinkers. Deelnemers moesten een figuratieve inprenting (figurative encoding and recognition task) en herkenningstaak uitvoeren waarbij hun hersenactiviteit gemeten werd. Er werden geen verschillen in prestaties gevonden maar zware drinkers lieten tijdens inprenting en herkenning een ander patroon van hersenactiviteit zien dan lichte drinkers. Uit whole brain analysis bleek dat bij zware drinkers tijdens correcte inprenting in tegenstelling tot incorrecte inprenting meer activiteit te zien is in de rechter temporale cortex, de rechter hippocampus, parahippocampus en in de cortex parietalis posterior (PPC). In de linker ventromediale prefrontale cortex (VMPFC) was activiteit te zien bij de lichte drinkers maar niet bij de zware drinkers. Verder was bij zware drinkers sprake van deactivatie in de precuneus tijdens incorrecte inprenting. De ROI analyse liet zoals de whole brain analysis zien dat bij zware drinkers de rechter hippocampus en de parahippocampus actiever zijn dan bij lichte drinkers. Voor de linker hippocampus werd geen verschil gevonden. Het lijkt erop dat zware drinkers gebruik maken van een andere inprenting en herkenningsstrategie dan lichte drinkers. Uit het onderzoek van Ahmadi et al. (2013) blijkt dat verschillen zijn tussen lichte en zware drinkers en uit het onderzoek van Dager et al. (2014b) blijkt dat zware drinkers waarschijnlijk gebruik maken van andere strategieën dan lichte drinkers jarige zware drinkers laten volgens Dager et al. (2014b) compenserende hyperactivatie van bepaalde gebieden zien. Mogelijke redenen hiervoor zijn een inefficiënte verwerking of meer moeite met de uit te voeren taak. Vervolgens wordt gekeken naar onderzoeken waarbij de deelnemers jonger zijn dan de deelnemers in bovenstaande onderzoeken. Dit om te bezien of de verschillen al op jongere leeftijd aanwezig zijn en of dan ook al compenserende overactivatie van bepaalde gebieden optreedt. Ook is het interessant om te kijken of bij andere onderzoeken wel een verschil in prestatie gevonden kan worden. In bovenstaande onderzoeken werden wel 10

11 functionele verschillen gevonden maar het enige verschil in prestatie was een iets langere reactietijd van zware drinkers ten opzichte van lichte drinkers. In het onderzoek van Tapert et al. (2004) werden 15 jongeren met een alcohol use disorder (AUD) vergeleken met 19 jongeren zonder alcoholproblemen. De deelnemers waren tussen de 15 en 17 jaar oud. Ze moesten een spatiële werkgeheugentaak en een vinger-tik taak (finger-tapping task) uitvoeren. De vinger-tik taak werd gebruikt om de BOLD-respons tijdens een simpele motorische activiteit te meten. Tijdens de spatiële werkgeheugentaak werden afwisselend experimentele en baseline (waakzaamheids) taken aangeboden. Dit om te controleren voor simpele motor- en aandachtsprocessen. Er werd geen verschil in prestaties gevonden tussen jongeren met en zonder alcoholproblemen. Jongeren met een AUD lieten tijdens de spatiële werkgeheugentaak meer hersenactiviteit zien in de bilaterale cerebellar cortex en minder activiteit in andere regio s. Tijdens de vinger-tik taak werd geen verschil in hersenactiviteit gevonden. Jongeren met een AUD laten dus al op jonge leeftijd een afwijkende hersenactiviteit zien terwijl ze evengoed presteren als jongeren zonder alcoholproblemen. Dat kan volgens de onderzoekers erop wijzen dat al vroeg in de ontwikkeling een subtiele neurale reorganisatie plaatsvindt als sprake is van een AUD. In het onderzoek van Schweinsburg et al. (2010) wordt gekeken naar de hersenactiviteit van jarige binge drinkers. 12 binge drinkers werden vergeleken met 12 niet-drinkers. Alle deelnemers moesten tijdens een fmri een taak uitvoeren waarbij ze woordparen moesten onthouden (verbal paired associates learning task). Eerst moesten ze 16 woordparen onthouden. Deze 16 woordparen werden net zo lang geoefend totdat de deelnemer zich tenminste 10 van de 16 kon herinneren. Deze leer- en herinnersessie vond plaats net voordat de fmri scansessie plaatsvond. Tijdens de fmri scan kregen deelnemers 32 woordparen te zien waaronder de woordparen die ze al geleerd hadden. Deelnemers in de controleconditie konden zich 85% van de woordparen herinneren en deelnemers in de binge- 11

12 drinking conditie 78%. Dit verschil was net niet significant. Drinkende jongeren lieten meer activiteit zien in de rechter gyrus frontalis superior (SFG) en de bilaterale PPC en minder activiteit in de occipitale cortex. Ook lieten ze in tegenstelling tot de controleconditie geen significante activatie van de linker hippocampus zien. Hoewel de deelnemers nog relatief jong zijn en nog niet lang sprake is van alcoholgebruik zijn er al verschillen in hersenactiviteit te vinden. Verschillen in prestatie worden ook in dit onderzoek niet gevonden. In de volgende studie wordt naar de reactie op alcoholplaatjes van jarigen met een AUD gekeken. Dit om te onderzoeken of jongeren met een AUD op deze leeftijd al anders reageren op alcoholgerelateerde stimuli dan jongeren zonder alcoholproblemen. Ook is het belangrijk naar deze jonge groep te kijken om te zien op welk punt in de ontwikkeling de verschillen in hersenactiviteit optreden. In paragraaf twee wordt vervolgens gekeken naar groepen die nog jonger zijn en nog geen alcohol gebruiken. Door middel van deze longitudinale studies kan gekeken worden of de hersenactiviteit van jongeren die later overmatig gaan drinken verschilt van de hersenactiviteit van jongeren die dat niet doen. Op die manier kunnen betere uitspraken gedaan worden over oorzaak en gevolg. Tapert et al. (2003) onderzochten de hersenactiviteit van jarigen met en zonder een AUD tijdens het zien van afbeeldingen waarop of een alcoholhoudende drank of een neutrale drank te zien was. De geselecteerde afbeeldingen waren reclameplaatjes uit tijdschriften. 15 jongeren met en 15 jongeren zonder AUD namen aan dit onderzoek deel. Het bleek dat jongeren met een AUD meer hersenactiviteit lieten zien tijdens het bekijken van alcoholplaatjes ten opzichte van de controleconditie. Deze activiteit was met name te zien in frontale regio s en in het limbische systeem. Dit zijn hersengebieden die onder andere geassocieerd worden met beloning, motivatie en het verlangen naar drugs. Ook was er een positieve correlatie tussen hersenactiviteit en aantal dranken per maand. Dit onderzoek met relatief jonge alcoholgebruikers laat zien dat waarschijnlijk een neurale basis is voor de 12

13 reactie op alcoholreclame bij jongeren met een alcoholprobleem. Alcoholreclame kan blijkbaar een sterk effect hebben op drinkende jongeren omdat bij het zien ervan bepaalde hersengebieden actief worden die voor een sterk verlangen zorgen. Bovenstaande studies hebben laten zien dat er functionele verschillen zijn in de hersenen van drinkende en niet-drinkende jongeren. Soms laten jongeren met een alcoholprobleem meer hersenactiviteit zien wat op compensatie wijst en soms laten ze juist minder activiteit zien. Op basis van bovenstaande onderzoeken kan nog geen uitspraak gedaan worden over een causaal verband. Daarom wordt in paragraaf twee naar longitudinale studies gekeken. Deze kunnen de relatie tussen alcoholgebruik en afwijkende hersenactiviteit verhelderen. Zijn De Verschillen in Hersenactiviteit Oorzaak of Gevolg van Overmatig Alcoholgebruik? Uit paragraaf een bleek dat een relatie bestaat tussen alcoholgebruik en afwijkende hersenactiviteit. Bij drinkende jongeren is al op jonge leeftijd sprake van een afwijkende hersenactiviteit. Dit terwijl ze op verschillende taken evengoed presteren als jongeren zonder alcoholproblemen. Dat kan volgens de onderzoekers erop wijzen dat al vroeg in de ontwikkeling een subtiele neurale reorganisatie plaatsvindt; meer hersengebieden moeten geactiveerd worden om dezelfde prestatie te leveren als niet- drinkende jongeren. In bovenstaande onderzoeken is echter niet gekeken naar longitudinale studies. Er kan dus eigenlijk geen uitspraak worden gedaan over de richting van de relatie. Op basis van cross- sectioneel onderzoek alleen kan niet geconcludeerd worden dat alcohol voor een afwijkende hersenactiviteit en een subtiele neurale reorganisatie zorgt. Een andere verklaring zou namelijk kunnen zijn dat drinkende en niet-drinkende jongeren al verschillen in hersenactiviteit laten zien voordat ze beginnen met drinken. Om uitspraken over causaliteit te kunnen doen moet gebruik gemaakt worden van longitudinale studies. Dat wordt in deze paragraaf gedaan. 13

14 In het onderzoek van Dager et al. (2014a) wordt gekeken of de reactie op alcoholplaatjes kan voorspellen of studenten tussen de jaar overgaan tot overmatig alcoholgebruik. Deelnemers werden op basis van de baseline meting en de 12 maanden follow-up ingedeeld in drie groepen: 13 matige drinkers, 16 zware drinkers en 14 transitioners die matig dronken tijdens de baseline meting en overmatig tijdens de follow-up. Deelnemers kregen 22 alcoholplaatjes en 22 plaatjes met een non-alcoholische drank te zien en moesten aangeven wat ze ervan vonden: leuk, niet leuk, neutraal. Zware drinkers vonden de alcoholplaatjes leuker dan de andere twee groepen en matige drinkers vonden de alcoholplaatjes juist niet leuk. De beoordeling van de neutrale dranken was hetzelfde voor alle groepen. Transitioners lieten in verschillende regio s meer activiteit zien dan de andere groepen tijdens het bekijken van alcoholplaatjes ten opzichte van neutrale plaatjes. Verschillen werden gevonden in de ventromediale prefrontale cortex (VMPFC), in de ACC, de bilaterale orbitofrontale cortex (OFC), bilateral caudate, linker insula en linker pre- central gyrus. In de linker insula anterior en in de gyrus frontalis inferior (IFG) lieten de transitioners ook meer activiteit zien als ze alcoholplaatjes zagen dan wanneer ze neutrale plaatjes zagen. Bij zware drinkers was meer activiteit in deze regio s tijdens het zien van neutrale plaatjes dan tijdens alcoholplaatjes. De gebieden waarin de transitioners meer activiteit lieten zien dan de andere groepen horen bij netwerken die geassocieerd worden met cue reactiviteit. Een grotere cue reactiviteit voorspelde een grotere toename van alcoholgebruik en meer alcoholgerelateerde problemen. Dit onderzoek laat zien dat over-activatie van bepaalde cue- reactieve regio s een rol kan spelen bij het ontstaan van alcoholmisbruik of verslaving. Tijdens dit onderzoek werd de reactie van matige en zware drinkers op alcoholplaatjes onderzocht en werden verschillen in hersenactiviteit gevonden tussen matige drinkers die overgaan naar overmatig drinken en matige drinkers die dat niet doen. In de volgende studie werden jarige 18 maanden gevolgd om te onderzoeken of de fmri activiteit tijdens een 14

15 responsinhibitie taak later alcoholgebruik kan voorspellen. Dit omdat responsinhibitie een executieve functie is die een belangrijke rol blijkt te spelen bij middelenmisbruik. Mahmood et al. (2013) onderzochten 39 jongeren die vaak middelen gebruikten en 41 jongeren die weinig middelen gebruikten. De hersenactiviteit van deelnemers tijdens een Go/No-Go taak werd gemeten en het bleek dat jongeren die minder activiteit in de VMPFC lieten zien en meer activiteit in de linker gyrus angularis in de volgende 18 maanden meer middelenmisbruik en afhankelijkheidssymptomen lieten zien. De prefrontale cortex (PFC) is een gebied dat belangrijk is voor cognitieve controle zoals bijvoorbeeld het inhiberen van een respons. Minder activatie betekent dus minder cognitieve controle. De linker gyrus angularis is een gebied dat normaalgesproken weinig activatie laat zien tijdens taken die een beroep doen op de executieve functies. De deelnemers die later het meest gingen drinken waren diegene die de meeste activiteit in dit gebied lieten zien tijdens inhibitie taken. Er werd geen verschil in prestatie op de taak gevonden. Dit wijst wederom op compensatie. Deze resultaten vormen bewijs voor de aanname dat een verminderde cognitieve controle verband houd met middelenmisbruik. Bovenstaande onderzoeken vormen ook bewijs voor de aanname dat een afwijkende hersenactiviteit voorspellende waarde kan hebben voor wat betreft het ontwikkelen van middelenmisbruik/verslaving. Beide onderzoeken keken echter naar proefpersonen die al waren begonnen met het gebruiken van alcohol. Mahmood et al. (2013) geven aan dat het niet mogelijk is om op basis van hun onderzoek te concluderen dat een afwijkende hersenactiviteit later middelenmisbruik kan voorspellen. Aangezien ze jongeren onderzochten die al waren begonnen met drinken kan er niet van worden uitgegaan dat de afwijkende hersenactiviteit een reeds bestaande eigenschap was. Deze zou namelijk al beïnvloed kunnen zijn door matig tot overmatig alcoholgebruik. De volgende onderzoeken die worden besproken zijn van Norman et al. (2011), Wetherill et al. (2013b) en Squeglia et al. (2012). Deze kijken naar jongeren in de leeftijd 15

16 tussen de 11,7 en 16,7 jaar voordat ze beginnen met het gebruiken van alcohol. Daardoor kunnen uitspraken over causaliteit gedaan worden. Norman et al (2011) onderzochten de hersenactiviteit van jarigen tijdens een Go/No-Go taak. Ze vonden verschillen in twaalf hersengebieden tussen jongeren die later overmatig alcohol gingen gebruiken en jongeren die dat niet deden. Jongeren die later overmatig alcohol gebruikten lieten in bepaalde regio s minder activiteit zien dan jongeren die later geen of weinig gingen gebruiken. Verzwakte activiteit tijdens de inhibitietaak werd gevonden in de volgende gebieden: de linker dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC), linker supplementaire motorische schors (SMA), rechter gyrus frontalis inferior (IFG) en gyrus frontalis medialis (MFG), bilaterale motorische schors, linker cortex cingularis, linker putamen, gyrus temporalis medius (MTG) en de gyrus parietalis inferior (IPL). Dat zijn gebieden die geassocieerd worden met inhibitie en kwetsbaarheid voor middelengebruik. Wederom werd geen verschil in prestatie gevonden tussen jongeren die later overmatig gingen drinken en jongeren die dat niet deden. De auteurs stellen dat tijdens een uitdagendere taak misschien wel een verschil gevonden zou kunnen worden. Ook het volgende onderzoek is erop gericht een duidelijker beeld van oorzaak en gevolg te kunnen geven. Wetherill et al. (2013b) onderzochten 60 jongeren tussen de 12 en 14 jaar die minimaal tot geen ervaring met middelenmisbruik hadden. Vijf jaar later werden 40 kinderen geclassificeerd als zware drinkers en 20 als niet-drinkers. De helft van de zware drinkers gaf aan alcohol-gerelateerde blackouts te hebben gehad (B+ groep) en de helft zei dat dat niet het geval was (B- groep). Tijdens de eerste meting waren bij kinderen die later geclassificeerd werden als B+ groep tegen de verwachting in sommige hersengebieden actiever dan bij de controlegroep of de B- groep. De B+ groep liet meer activiteit zien dan de B- groep en de controlegroep in de linker gyrus frontalis medius (MFG), de rechter mediotemporale cortex (RMTL) en de linker cerebellar tonsil. De B- groep liet minder 16

17 activiteit zien dan de controlegroep in de rechter MFG en in de rostromediale prefrontale cortex (pre-sma). Beide B groepen lieten in de rechter IPL minder activiteit zien dan de controleconditie. Deze resultaten kunnen volgens de onderzoekers op een functionele compensatie wijzen. Dat zou betekenen dat bij de B+ groep meer gebieden geactiveerd worden of specifieke gebieden actiever moeten zijn om net zo goed te kunnen presteren als de controlegroep. Een afwijkende hersenactiviteit tijdens een inhibitietaak kan dus een neurale risicofactor zijn voor het ontwikkelen van middelenmisbruik later in het leven. In het artikel van Squeglia et al. (2012) worden twee studies besproken. Studie1 gebruikt fmri data van jarigen (20 zware drinkers en 20 controls) om hersengebieden te identificeren die aangegrepen worden door overmatig alcoholgebruik. Studie2 gebruikt data van jarigen en kijkt met name naar de hersengebieden waar tijdens Studie1 verschillen tussen zware drinkers en de controlegroep gevonden werden. Deelnemers van beide onderzoeken moesten een visuele werkgeheugentaak uitvoeren. Daarbij werd hun hersenactiviteit gemeten. In studie1 lieten zware drinkers meer activiteit zien in de volgende hersengebieden (a) linker MFG/SMA, (b) rechter MFG, (c) rechter SFG en (d) rechter inferior gyrus supramarginalis. In de linker gyrus occipitalis medius lieten ze minder activiteit zien. Tijdens studie2 werden deze vijf gebieden als ROIs gebruikt. Verder werd een whole brain analysis uitgevoerd. Jongeren die later overgingen naar overmatig alcoholgebruik lieten een afwijkende hersenactiviteit zien voordat ze begonnen met drinken. Ook lieten ze een minder efficiënte informatieverwerking zien nadat ze begonnen met alcoholgebruik. Er zijn gebieden in de hersenen die bij een normale ontwikkeling minder actief worden (bijvoorbeeld pariëtale en frontale regio s) omdat hersenen efficiënter worden. Bij overmatig alcoholgebruik worden deze gebieden juist actiever. Dat is minder efficiënt. Bovenstaande studies hebben laten zien dat alcoholgebruik en een afwijkende hersenactiviteit elkaar kunnen beïnvloeden. Er is geen sprake van een duidelijke invloed van 17

18 alcoholgebruik op hersenactiviteit of van hersenactiviteit op alcoholgebruik. Het lijkt erop dat sprake is van een complexe wisselwerking tussen alcoholgebruik en hersenactiviteit. Afwijkende hersenactiviteit in bepaalde gebieden kan ervoor zorgen dat jongeren kwetsbaarder zijn voor het ontwikkelen van middelenmisbruik. Dit betreft met name de gebieden in de hersenen die verantwoordelijk zijn voor cognitieve controle, motivatie, beloning en abstractere dingen zoals cue reactiviteit. Andersom kan overmatig alcoholgebruik ervoor zorgen dat bepaalde gebieden minder actief worden of dat een subtiele neurale reorganisatie plaatsvindt waarbij sommige gebieden actiever worden of meer gebieden geactiveerd worden. Aangezien uit bovenstaande onderzoeken blijkt dat een wisselwerking bestaat tussen alcoholgebruik en een afwijkende hersenactiviteit is het interessant om te onderzoeken of deze relatie hetzelfde is voor jongens en meisjes. Dat wordt in de laatste paragraaf gedaan. Zijn er Sekseverschillen Wat Betreft de Relatie Tussen Alcohol en Afwijkende Hersenactiviteit? Aangezien de hersenontwikkeling van meisjes voor loopt op de ontwikkeling van jongens wordt in deze paragraaf gekeken naar mogelijke verschillen tussen jongens en meisjes. Uit verschillende onderzoeken blijkt dat het effect van alcohol hetzelfde is voor vrouwen en mannen maar dat vrouwen iets gevoeliger zijn voor deze effecten. Vrouwen drinken vaak minder alcohol maar de gevolgen zijn hetzelfde (Nixon, 1994, aangehaald in Tapert et al. 2001). Tapert et al. (2001) deden onderzoek naar de hersenactiviteit van 10 vrouwen met en 10 vrouwen zonder een alcoholverslaving. Deze waren tussen de 18 en 25 jaar. Zij vonden dat alcoholverslaafde vrouwen van deze leeftijd tijdens een spatiële werkgeheugentaak minder activiteit in acht hersengebieden lieten zien. Er werden geen gebieden gevonden waar de alcoholverslaafde vrouwen meer hersenactiviteit lieten zien. De hypothese van de 18

19 onderzoekers dat middelenmisbruik gepaard zou gaan met minder activiteit in pariëtale en prefrontale regio s werd bevestigd. Aan de hand van dit onderzoek kan geen uitspraak worden gedaan over mogelijke verschillen tussen mannen en vrouwen. Wel kan geconcludeerd worden dat de resultaten uit dit onderzoek overeenkomen met eerdere onderzoeken waarbij zowel mannen als vrouwen onderzocht werden. De onderzoekers gaven aan alleen vrouwen te onderzoeken omdat ze ervan uitgingen dat het effect van alcohol hetzelfde is voor mannen en vrouwen. In het volgende onderzoek worden mannen en vrouwen vergeleken om een uitspraak over mogelijke sekseverschillen te kunnen doen. Squeglia et al. (2011) onderzochten 40 binge drinkers en 55 controles. De leeftijd was jaar. Er werd naar mogelijke verschillen in hersenactiviteit tussen drinkende en nietdrinkende jongens en meisjes gekeken en het bleek dat binge drinking geassocieerd kan worden met gender- specifieke verschillen in frontale, temporale en cerebellar hersenactiviteit tijdens een spatiële werkgeheugentaak. Acht hersengebieden waren minder actief bij vrouwelijke binge drinkers dan bij vrouwelijke niet-drinkers. Vier van deze acht gebieden waren bij mannelijke binge drinkers juist actiever dan bij de mannelijke controles. Er werden geen verschillen in prestatie of reactietijden gevonden tussen mannen en vrouwen, drinkers en niet-drinkers. De gevonden verschillen kunnen volgens de onderzoekers erop wijzen dat meisjes op jongere leeftijd gevoeliger zijn voor de effecten van alcohol omdat hun hersenontwikkeling voorloopt op die van jongens. Ze zijn daarom in een kwetsbaardere fase op de leeftijd dat ze beginnen met binge drinking. Aangezien de studie cross- sectioneel was zou het echter ook zo kunnen zijn dat afwijkingen in hersenactiviteit voorafgingen aan alcoholgebruik. Caldwell et al. (2005) onderzochten jarigen met en zonder AUD. Zij moesten een spatiële werkgeheugentaak en een waakzaamheidstaak uitvoeren tijdens fmri. Ook uit dit onderzoek blijkt dat mannen en vrouwen verschillen in hersenactiviteit en weer werden geen 19

20 verschillen in prestatie gevonden. Drinkers en niet-drinkers waren even accuraat en jongeren met AUD waren sneller dan de controles. Desondanks concluderen de onderzoekers dat vrouwen waarschijnlijk kwetsbaarder zijn dan mannen. Het is echter de vraag of een verschil in hersenactiviteit tussen mannen en vrouwen toegeschreven kan worden aan het effect van alcohol. De resultaten van verschillende onderzoeken zijn tegenstrijdig en er kan daarom moeilijk een uitspraak worden gedaan over sekseverschillen wat de betreft de relatie tussen alcoholgebruik en hersenactiviteit. In Tabel 1 staat een overzicht van de hierboven gebruikte artikelen en een samenvatting van de resultaten. 20

21 Tabel 1 Studie Tapert et al. (2001) Deelnemers experimentele conditie Deelnemers controle conditie Longitudinaal Binge drinking AUD,? Gekeken naar Sekseverschillen? Leeftijd Taak Nee AUD 10v 10v Ja Spatial Working memory Effect/Welke gebieden? Minder activiteit in 8 gebieden Van tevoren aangegeven welk gebied? Whole brain analysis Tapert et al. (2003) Vigilance Nee AUD Nee Alcohol pictures task Meer respons in 21gebieden bij alcoholplaatje s en meer respons in 2gebieden bij andere plaatjes Hypothesize d and other areas Tapert et al. (2004) Caldwell et al. (2005) Nee AUD Nee Spatial Working memory Fingertapping task Nee AUD 18 (7v/11m) 21 (9v/12m) Ja Spatial Working memory Vigilance In sommige gebieden meer, in andere juist minder activiteit Whole brain analysis Whole brain analysis

22 Schweinsbur g et al. (2010) Norman et al. (2011) Squeglia et al. (2011) Squeglia et al. (2012) Nee Binge drinking Verbal paired associate s task Ja Zwaar alcoholgebruik Nee Aan het Begin van de studie Go/Nogo inhibitio n Nee Binge drinking 40(13v/27m) 55(24v/31m) Ja Spatial Working memory Ja Ja Zwaar alcoholgebruik Zwaar alcoholgebruik Nee Visual Working Memory task Nee Visual Working Memory task Minder BOLD respons tijdens encoding Meer BOLD respons tijdens learning Minder activiteit in 12 gebieden Significante interacties alcohol x gender in 8 gebieden(3 ROI) Meer activiteit in vier gebieden, minder in een GroepxTime interactie bij 2 van de 5 ROIs Eerst minder, dan meer Hippocampa l ROI Whole brain analysis Frontale gebieden Ja, 5 ROIs(Region s of interest) MAAR ook exploratory whole-brain findings Whole brain analysis ROIs (gebieden waar tijdens studie een verschillen werden gevonden) whole brain analysis 22

23 Ahmadi et al. (2013) Mahmood et al. (2013) Nee Ja Matig en zwaar alcoholgebruik Middelenmisbr uik Nee Aan het Begin van de studie Nee Go/Nogo Go/Nogo inhibitio n Minder activiteit Whole brain groep analysis ROI analysis Whole brain analysis Wetherill et al. (2013a) Wetherill et al. (2013b) Ja Ja Zwaar alcoholgebruik Zwaar alcoholgebruik, Alcoholgerelat eerde blackouts Nee 11,7-16, met blackout B+ 20 zonder B- 20 Nee Aan het Begin van de studie Respons e inhibitio n task Go/Nogo inhibitio n Eerst minder dan meer activiteit B+ meer activiteit dan B- Whole brain analysis Whole brain analysis Dager et al. (2014a) Dager et al. (2014b) Ja Matig en zwaar alcoholgebruik 16 zware drinkers 14 transitioners 13 matige drinkers Nee Alcohol pictures task Nee AUD Nee Figural encoding and recogniti on task Verschil in encoding en recognition strategieën Hippocampa l ROI Exploratory analyses 23

24 Conclusie en Discussie Uit bovenstaande onderzoeken blijkt dat een relatie bestaat tussen alcoholgebruik en functionele verschillen in de hersenen van (overmatig) drinkende en niet- drinkende jongeren. In verschillende onderzoeken wordt een afwijkende hersenactiviteit gevonden bij jongeren die alcohol gebruiken. Deze afwijkende hersenactiviteit is vaak al te zien op jonge leeftijd als jongeren nog geen alcohol gebruiken. Het lijkt erop dat sommige gebieden in de hersenen die bijvoorbeeld verantwoordelijk zijn voor inhibitie, geheugen en impulscontrole een voorspellende waarde kunnen hebben voor het wel of niet (overmatig) gebruiken van alcohol op latere leeftijd. Ook komt uit de meeste onderzoeken naar voren dat jongeren die overgaan tot alcoholgebruik eerst minder activiteit in bepaalde gebieden laten zien. Later (als ze begonnen zijn met drinken) worden sommige gebieden juist actiever dan bij jongeren die niet beginnen met drinken. Dit kan erop wijzen dat de hersenen van jongeren die beginnen met drinken iets minder efficiënt werken dan de hersenen van niet-drinkers. Het lijkt erop dat sprake is van een complexe wisselwerking tussen alcoholgebruik en hersenactiviteit. Afwijkende hersenactiviteit in bepaalde gebieden kan ervoor zorgen dat jongeren kwetsbaarder zijn voor het ontwikkelen van middelenmisbruik. Andersom kan overmatig alcoholgebruik ervoor zorgen dat bepaalde gebieden minder actief worden of dat een subtiele neurale reorganisatie plaatsvindt waarbij sommige gebieden actiever worden of meer gebieden geactiveerd worden. De vraag of sprake is van sekseverschillen wat betreft de relatie tussen alcoholgebruik en afwijkende hersenactiviteit kan niet duidelijk beantwoord woorden. Uit verschillende onderzoeken komen tegenstrijdige resultaten naar voren waardoor het niet mogelijk is een conclusie te trekken. Er zijn nog meer vragen waar dit literatuuroverzicht geen antwoord op kan geven zoals de vraag of alcohol schadelijker is voor ontwikkelende hersenen dan voor volwassen hersenen. Hiervoor zou men het effect van alcohol op ontwikkelende hersenen moeten

25 vergelijken met het effect van alcohol op volwassen hersenen. Proefpersonen die pas op volwassen leeftijd beginnen met drinken zijn hiervoor nodig. Ook onderzoek naar jongeren die vroeg beginnen met drinken en daarna weer stoppen zou interessant zijn. Als blijkt dat tijdens de fase waarin alcohol gebruikt wordt sprake is van afwijkende hersenactiviteit maar dat de hersenactiviteit weer verandert als ze stoppen met drinken dan kan geconcludeerd worden dat alcohol invloed heeft op hersenactiviteit en niet andersom. Een ander discussiepunt is het aantal deelnemers. Aan de meeste onderzoeken namen maar zeer weinig proefpersonen deel. Dit zou ook de reden kunnen zijn voor het feit dat wel verschillen in hersenactiviteit gevonden konden worden maar bijna geen verschillen in prestaties op de verschillende taken. Om te onderzoeken of de afwijkende hersenactiviteit van overmatig drinkende jongeren voor een slechtere prestatie op verschillende taken zorgt moet onderzoek gedaan worden met meer proefpersonen en moet gebruik gemaakt worden van uitdagendere testen die subtiele verschillen in prestatie kunnen opsporen. Een ander punt van discussie zijn de gebruikte methoden van de verschillende onderzoeken. Veel van de taken die gebruikt worden om hersenactiviteit te meten zijn niet echt relevant in het dagelijks leven van jongeren. Er worden wel verschillen in hersenactiviteit gevonden tijdens taken die bijvoorbeeld inhibitie of het werkgeheugen moeten meten maar deze verschillen in hersenactiviteit zorgen vervolgens niet voor een verschil in prestatie. Blijft de vraag in hoeverre kleine verschillen in hersenactiviteit gebruikt kunnen worden als argument voor de schadelijke invloed van alcohol. Het argument dat fmri onderzoek gebruikt kan worden om risicogroepen te identificeren sluit niet aan bij de realiteit aangezien het relatief veel tijd en moeite zou kosten om alle jongeren preventief te laten onderzoeken met een fmri. Ook is de voorspellende waarde van fmri onderzoek klein vergeleken met de voorspellende waarde die sommige persoonlijkheidsvragenlijsten kunnen hebben. 25

26 Al met al blijkt dat een relatie bestaat tussen alcoholgebruik en functionele verschillen in de hersenen van (overmatig) drinkende en niet- drinkende jongeren. Er is echter geen sprake van eenrichtingsverkeer zoals vaak gedacht wordt maar van een complexe wisselwerking. De conclusie dat alcohol een negatief effect heeft op ontwikkelende hersenen kan niet zomaar getrokken worden omdat veel andere factoren van invloed kunnen zijn. Zoals in de inleiding gezegd is het belangrijk om verder onderzoek te doen naar de relatie tussen alcoholgebruik en hersenactiviteit. Niet alleen kunnen daardoor de effecten van alcohol op de hersenen in kaart worden gebracht. Ook kan bezien worden of een afwijkende hersenactiviteit op jonge leeftijd voorspellende waarde kan hebben voor het wel of niet ontwikkelen van middelenmisbruik later in het leven. Longitudinale studies zijn het meest geschikt om de relatie tussen alcoholgebruik en hersenactiviteit te onderzoeken aangezien het om ethische redenen niet mogelijk is om jongeren random toe te wijzen aan een controleconditie die geen alcohol toegediend krijgt en een experimentele conditie die dat niet krijgt. Al met al kan geconcludeerd worden dat een relatie bestaat tussen alcoholgebruik en functionele verschillen in de hersenen van (overmatig) drinkende en niet- drinkende jongeren. Vaak wordt gedacht dat jongeren die alcohol drinken impulsiever zijn en minder goed kunnen plannen dan jongeren die niet drinken. De conclusie dat alcohol ervoor zorgt dat jongeren impulsiever zijn en minder goed kunnen plannen kan echter niet zomaar getrokken worden. Uit dit literatuuroverzicht bleek dat er sprake is van een complexe wisselwerking tussen alcoholgebruik en hersenactiviteit. Kinderen die op jonge leeftijd impulsief en risicovol gedrag laten zien lopen een groter risico op het ontwikkelen van een verslaving later in het leven. Aangezien ons gedrag gestuurd wordt door onze hersenen zijn bovenstaande onderzoeken nuttig omdat ze een duidelijker beeld schetsen van de afwijkende hersenactiviteit die een mogelijke oorzaak zou kunnen zijn voor impulsief en risicovol gedrag. 26

27 Literatuurlist Ahmadi, A., Pearlson, G. D., Meda, S. A., Dager, A., Potenza, M. N., Rosen, R., et al. (2013). Influence of alcohol use on neural response to go/no-go task in college drinkers. Neuropsychopharmacology, 38(11), Caldwell, L. C., Schweinsburg, A. D., Nagel, B. J., Barlett, V. C., Brown, S. A., & Tapert, S. F. (2005). Gender and adolescent alcohol use disorders on BOLD (blood oxygen level dependent) response to spatial working memory. Alcohol and alcoholism, 40(3), Dager, A. D., Anderson, B. M., Rosen, R., Khadka, S., Sawyer, B., Jiantonio Kelly, R. E., et al. (2014a). Functional magnetic resonance imaging (fmri) response to alcohol pictures predicts subsequent transition to heavy drinking in college students. Addiction. Dager, A. D., Jamadar, S., Stevens, M. C., Rosen, R., Jiantonio-Kelly, R. E., Sisante, J. F., et al. (2014b). fmri response during figural memory task performance in college drinkers. Psychopharmacology, 231(1), Mahmood, O. M., Goldenberg, D., Thayer, R., Migliorini, R., Simmons, A. N., & Tapert, S. F. (2013). Adolescents' fmri activation to a response inhibition task predicts future substance use. Addictive behaviors, 38(1), Norman, A. L., Pulido, C., Squeglia, L. M., Spadoni, A. D., Paulus, M. P., & Tapert, S. F. (2011). Neural activation during inhibition predicts initiation of substance use in adolescence. Drug and alcohol dependence, 119(3), Petit, G., Maurage, P., Kornreich, C., Verbanck, P., & Campanella, S. (2013). Binge Drinking in Adolescents: A Review of Neurophysiological and Neuroimaging Research. Alcohol and Alcoholism, agt172. Schweinsburg, A. D., McQueeny, T., Nagel, B. J., Eyler, L. T., & Tapert, S. F. (2010). A 27

28 preliminary study of functional magnetic resonance imaging response during verbal encoding among adolescent binge drinkers. Alcohol, 44(1), Squeglia, L. M., Pulido, C., Wetherill, R. R., Jacobus, J., Brown, G. G., & Tapert, S. F. (2012). Brain response to working memory over three years of adolescence: influence of initiating heavy drinking. Journal of studies on alcohol and drugs, 73(5), 749. Squeglia, L. M., Schweinsburg, A. D., Pulido, C., & Tapert, S. F. (2011). Adolescent binge drinking linked to abnormal spatial working memory brain activation: differential gender effects. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 35(10), Tapert, S. F., Brown, G. G., Kindermann, S. S., Cheung, E. H., Frank, L. R., & Brown, S. A. (2001). fmri Measurement of Brain Dysfunction in Alcohol-Dependent Young Women. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 25(2), Tapert, S. F., Cheung, E. H., Brown, G. G., Frank, L. R., Paulus, M. P., Schweinsburg, A. D., et al. (2003). Neural response to alcohol stimuli in adolescents with alcohol use disorder. Archives of general psychiatry, 60(7), Tapert, S. F., Schweinsburg, A. D., Barlett, V. C., Brown, S. A., Frank, L. R., Brown, G. G., et al. (2004). Blood oxygen level dependent response and spatial working memory in adolescents with alcohol use disorders. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 28(10), Vul, E., Harris, C., Winkielman, P., & Pashler, H. (2009). Puzzlingly high correlations in fmri studies of emotion, personality, and social cognition. Perspectives on psychological science, 4(3), Wetherill, R. R., Squeglia, L. M., Yang, T. T., & Tapert, S. F. (2013a). A longitudinal examination of adolescent response inhibition: neural differences before and after the initiation of heavy drinking. Psychopharmacology, 230(4), Wetherill, R. R., Castro, N., Squeglia, L. M., & Tapert, S. F. (2013b). Atypical neural activity 28

29 during inhibitory processing in substance-naive youth who later experience alcoholinduced blackouts. Drug and alcohol dependence, 128(3),