Samenvatting cbo Richtlijn Multiple Sclerose

Transcriptie

1 Samenvatting cbo Richtlijn Multiple Sclerose Overview of the CBO guideline Multiple Sclerosis Dr. J.A.G. Geelen 1, dr. D.J. Heersema 2, dr. B. Jelles 3, dr. J. Killestein 4, dr. E.Th.L. van Munster 5, H. van Veenendaal 6, prof. dr. L.H. Visser 7 Samenvatting In december 2012 verscheen de Nederlandse richtlijn multiple sclerose. Deze richtlijn heeft als doel de zorg voor patiënten met deze aandoening te verbeteren. De richtlijn beslaat diagnostiek en behandeling van multiple sclerose. In dit artikel worden de belangrijkste onderdelen van deze richtlijn besproken. (Tijdschr Neurol Neurochir 2014;115:32-6) Summary In December 2012 the Dutch guideline concerning multiple sclerosis was published. The aim of this guideline is to improve the care of patients with multiple sclerosis. The guideline concerns the diagnostics and treatment of multiple sclerosis. In this paper we describe the most important elements of this guideline. Inleiding Dit artikel is een samenvatting van de richtlijn Richtlijn Multiple Sclerose Voor details, werkwijze en nuancering wordt verwezen naar het oorspronkelijk rapport ( en Richtlijn Multiple Sclerose 2012, Bohn Stafleu van Loghum ( ISBN Eerst heeft een uitgebreide knelpuntenanalyse plaatsgevonden door werkgroepleden, patiënten en patiënten vertegenwoordigers via een schriftelijke enquête en een zogenoemde open space -methode (een interactieve bij- eenkomst waarbij de inhoudelijke sturing in belangrijke mate wordt bepaald door de deelnemers). Uit een selectie van deze knelpunten zijn door de werkgroep vraagstellingen geformuleerd. Hierbij staan centraal: uniforme diagnostiek en behandeling, werkhervatting of handhaving, advisering over het participeren in de maatschappij en multidisciplinaire integrale zorg. Het kiezen voor knelpunten betekent dat deze richtlijn andere belangrijke problemen bij multiple sclerose (MS) niet bespreekt. Er wordt bijvoorbeeld geen aandacht besteed aan loopstoornissen, spasticiteit, mictie- 1 neuroloog, Kennebroeksweg 9, Glane, 2 neuroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, 3 neuroloog, Gelre ziekenhuizen, locatie Zutphen, 4 neuroloog, VU medisch centrum, Amsterdam, 5 neuroloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, s-hertogenbosch, 6 managing consultant namens CBO, CBO Utrecht, 7 neuroloog (voorzitter) namens De Nederlandse Vereniging voor Neurologie, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg. Correspondentie graag richten aan: Prof. dr. L.H. Visser, neuroloog, St. Elisabeth Ziekenhuis, Postbus 90151, 5000 LC Tilburg, tel.: , adres: l.visser@elisabeth.nl. Belangenconflict: J.A.G. Geelen: vergoeding als spreker voor Merck Serono, D.J.Heersema: geen belangenconflict gemeld, B. Jelles: landelijke adviesraad Teva, J. Killestein: vergoedingen als spreker en consultant voor Merck-Serono, Biogen Idec, Teva, Novartis en Genzyme. VUmc MS centrum Amsterdam ontvangt financiële ondersteuning voor onderzoeksactiviteiten van Bayer Schering Pharma, Biogen-Idec, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Novartis, en Teva, E.Th.L. van Munster: geen belangenconflict gemeld, L.H. Visser: vergoedingen lezingen Merck Serono en Novartis, en vergoeding adviezen Genzyme, H. van Veenendaal: geen belangenconflict gemeld. Financiële ondersteuning: Deze richtlijn is tot stand gekomen met financiële steun van ZonMw in het kader van het programma Kennisbeleid Kwaliteit Curatieve Zorg (KKCZ 2008) en Multiple Sclerose Vereniging Nederland. Trefwoorden: arbeidsparticipatie, cognitie, diagnostische criteria, literatuur onderzoek, medicamenteuze behandeling, multidisciplinaire behandeling, multiple sclerose, revalidatie, vermoeidheid. Keywords: cognition, diagnostic criteria, drug treatment, fatigue, literature search, multidisciplinary treatment, multiple sclerosis, rehabilitation, vocational participation. Ontvangen 16 april 2013, geaccepteerd 30 september

2 1 Stroomschema diagnostiek en behandeling MS CIS klinische verschijnselen 3 INFB of GA overwegen MRI-afwijkingen 3 klinisch MRI bijwerkingen medicatie RRMS Verdenking MS McDonaldcriteria SPMS INFB of GA 4 revalidatiearts fysiotherapeut klinisch ergotherapeut logopedist MS-verpleegkundige 5 problemen bij activiteiten neuroloog en participatie 6 psychiater cognitieve stoornissen 7 (neuro)psycholoog vermoeidheid oogarts conditieverlies uroloog psychische en psychosociale MDL-arts problemen diëtist huisarts specialist ouderengeneeskunde bedrijfsarts maatschappelijk werker apotheker seksuoloog MRI bijwerkingen medicatie NAB bepalen na 1 en 2 jaar bij gebruik van INFB 8 Bij onvoldoende respons of ernstige bijwerkingen: natalizumab of fingolimod 9,10 Bij klinisch relevante relaps: methylprednisolon i.v., dosering 500 mg/dag gedurende 5 dagen of 1000 mg/dag gedurende 3-5 dagen PPMS Mogelijk MS klinisch MRI Geen MS 12 CIS: Clinically Isolated Syndrome; CNS: Central Nervous System; CSF: Cerebrospinal Fluid; DIS: Dissemination in Space; DIT: Dissemination in Time; GA: Glatirameeracetaat; ICF: International Classification of Functioning, Disability and Health; IgG: Immunoglobuline G; INFB: Interferon-Beta; IMPACT-S: ICF Measure of Activity and Participation Screener; MRI: Magnetic Resonance Imaging; MS: Multipele Sclerose; MSIP: Multiple Sclerosis Impact Profile; MSIS: Multiple Sclerosis Impact Scale; NAB: Neutraliserende Antistoffen; IPA: Participatie en Autonomie vragenlijst; PPMS: Primair Progressieve Multipele Sclerose; RAP: Revalidatie Activiteiten Profiel; RRMS: Relapsing Remitting Multipele Sclerose; SPMS: Secundair Progressieve Multipele Sclerose; VEP: Visual Evoked Potential. Figuur 1. Stroomschema diagnostiek en behandeling MS. en defecatie-problematiek, pijn, oogproblemen en palliatieve zorg. De richtlijn is gebaseerd op systematische zoekacties in gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek vanaf publicatiejaar 1990 tot en met april Voor de aanbevelingen worden de conclusies op basis van het literatuuronderzoek in de context van de dagelijkse praktijk geplaatst en vindt een afweging plaats van de verschillende beleidsopties. De Multiple Sclerose Vereniging Nederland heeft in 2011 onderzoek gedaan naar kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief. Deze criteria zijn opgenomen in de richtlijn, maar hebben een andere status dan de aanbevelingen in de richtlijn die zo veel mogelijk volgens een evidencebased -proces zijn ontwikkeld. Het voorstel van de werkgroep is om deze richtlijn in dynamische vorm jaarlijks bij te stellen en aan te vullen. Multiple sclerose MS is de meest voorkomende oorzaak van invaliditeit onder jongvolwassenen in de westerse wereld. In Nederland zijn er naar schatting mensen met MS. De ziekte wordt gekenmerkt door toenemende lichamelijke en cognitieve beperkingen. Kenmerkend voor MS is de variabiliteit van de verschijnselen, zowel inter- als intraindividueel. Er is geen standaardbehandeling voor MS. Het beloop van MS wordt gekenmerkt door tijdelijke neurologische verslechteringen, die na kortere of langere tijd geheel of gedeeltelijk herstellen en veelal aangeduid worden met de termen relapsen, relapses of Schübe ( schubs ). Vervolgens is er vaak een geleidelijke progressie van neurologische uitval (secundair progressieve fase; SPMS). Over de specifieke pathofysiologie van deze verschillende fasen van de ziekte bestaat geen duidelijkheid. Bij de meeste patiënten wordt het klinisch beeld in aanvang gedomineerd door het optreden van relapsen met herstel ( relapsing-remitting ; RRMS). Een minderheid van de patiënten heeft vanaf het begin een progressief beloop (primair progressief; PPMS), waarbij relapsen geen grote rol spelen. Diagnostiek, vroege herkenning en begeleidende klachten De variabiliteit van de verschijnselen is een bron van diagnostische onzekerheid en kan zorgen voor een lange 33

3 diagnostische fase. Bovendien is er geen diagnostische test die volledige zekerheid geeft. Bij de knelpuntanalyse werd daarom gevraagd hoe MS zo vroeg mogelijk kan worden gediagnosticeerd en welke symptomen het meest behulpzaam zijn. De diagnose berust op het vaststellen van disseminatie in plaats (DIP) en disseminatie in tijd (DIT) van neurologische verschijnselen. Deze richtlijn beveelt aan, voor het vaststellen van de criteria voor DIP en DIT en voor het stellen van de diagnose MS, de gereviseerde McDonald-criteria 2010 te hanteren. 1 Naast het vaststellen van disseminatie in tijd en plaats is het, zeker bij minder karakteristieke afwijkingen en beloop, van belang om andere ziekten uit te sluiten. Wanneer er slechts één episode van verschijnselen suspect voor demyelinisatie ( clinically isolated syndrome ; CIS) is opgetreden, is het volgens de werkgroep raadzaam om verdere diagnostiek te doen, aangezien er therapeutisch mogelijkheden bestaan bij een CIS en bij sommige gevallen met de huidige diagnostische criteria direct een diagnose kan worden gesteld. In dat geval moet de mogelijke diagnose MS met de patiënt besproken worden zodat in overleg het diagnostisch en eventueel therapeutisch traject gestart kan worden. Behalve het stellen van de diagnose MS kan ook het vaststellen dat er geen sprake is van MS een probleem zijn. Bij de McDonald-criteria worden drie categorieën onderscheiden: MS, mogelijk MS (afwijkingen passend bij MS, maar die niet voldoen aan de criteria) en geen MS. Desalniettemin blijft het verwerpen van de diagnose MS afhankelijk van de interpretatie van klachten en ziekteverschijnselen. Het ontbreken van objectieve klinische verschijnselen, samen met het ontbreken van afwijkingen passend bij MS bij herhaald aanvullend onderzoek (MRI, liquoronderzoek en VEP), sluit vrijwel zeker de diagnose MS uit. De richtlijn adviseert ook in die gevallen waarbij op klinische gronden voldaan wordt aan de criteria voor DIT en DIP, een MRI-scan van het CZS te maken. Enerzijds kan de diagnose hiermee soms direct worden gesteld en kan een indicatie worden gegeven van de activiteit van de ziekte. Anderzijds kan zo twijfel over andere oorzaken van de symptomen weggenomen worden. In de recente McDonald-criteria is de indicatie voor liquoronderzoek beperkt. Op de juiste wijze uitgevoerd liquoronderzoek is vooral van belang om bij twijfel andere ziekten uit te sluiten of minder waarschijnlijk te maken. 2,3 Immunomodulerende en immunosuppressieve behandeling De werkgroep wijst er op dat de voor- en nadelen van immunomodulerende en immunosuppressieve behandeling met de patiënt vooraf goed besproken moeten worden. In deze richtlijn wordt aanbevolen RRMS te behandelen met interferon β (IFNβ) -1a of -1b of glatirameer-acetaat (GA) tenzij bij klinische en radiologische follow-up geen ziekteactiviteit waarneembaar is. 4,5 Overwogen kan worden CIS te behandelen met IFNβ of GA indien sprake is van een klinisch relevante eerste relaps en aanzienlijke radiologische activiteit (>1 aankleurende laesie en/of >9 T2-laesies op de eerste scan, of aankleuring/toename van T2-laesies op een scan die tussen 3 en 6 maanden na CIS wordt herhaald). 6,7 Wanneer behandeling met IFNβ of GA onvoldoende effect heeft (>1 klinische relaps in het afgelopen jaar én tenminste één aankleurende laesie of een toename in T2-laesies (bij in totaal >9 T2-laesies) op een recente scan van de hersenen), kan andere medicatie overwogen worden, zoals fingolimod of natalizumab Bovendien kunnen ernstige bijwerkingen, neutraliserende antistoffen tegen IFNβ, contra-indicaties voor IFNβ of GA of ernstige prikangst een reden zijn voor andere medicatie. Het is waarschijnlijk dat intraveneus immunoglobuline een bescheiden reductie geeft van het aantal relapsen. Maar er is onvoldoende bewijs voor het remmen van klinische progressie en het aantal actieve MRI-laesies. 12 Een latere studie die niet in de Cochranestudie, en ook niet in de Richtlijn staat, toonde echter geen effect van IVIG wat betreft relapsen. 12,13 Het is waarschijnlijk dat mitoxantrone gedurende de eerste twee jaar van behandeling een gunstig effect heeft op ziekteprogressie gemeten met de EDSS en op relapsfrequentie bij patiënten met een uiterst duidelijke progressie bij de RRMS en SPMS. De inzet van dit middel is echter beperkt in verband met de kans op in een latere fase optreden van ernstige bijwerkingen (cardiotoxiciteit, leukemie). 14 Bij de behandeling van MS is er geen indicatie voor het gebruik van methotrexaat, azathioprine of cyclofosfamide. 15,16,17 Bij patiënten, die worden behandeld met IFNβ, beveelt men aan om na één en twee jaar gebruik een Nab- of MxA-bioactiviteittest te verrichten. Bij de patiënten met significante klinische en/of radiologische ziekteactiviteit dient men echter ongeacht de resultaten van de Nabtest, het staken van de IFNβ en het beginnen met een ander medicament te overwegen. 18 Van geen van de immunomodulerende of immunosuppressieve middelen is aangetoond dat progressie er door wordt afgeremd. Het is te overwegen de immunomodulerende of immunosuppressieve behandeling bij SPMS- 34

4 1 patiënten te stoppen als er sprake is van ernstige bijwerkingen en het uitblijven van relapsen gedurende drie jaar. Hierbij moet rekening worden gehouden met de individuele omstandigheden, de wens van de patiënt en de ernst van de handicaps. Een aanbeveling is om de plaatsbepaling van nieuwe orale middelen en monoklonale antilichamen voor de behandeling van MS te volgen omdat uiteindelijke toepasbaarheid zal afhangen van de veiligheid op de lange termijn. De Richtlijn bespreekt uitgebreid het risico op progressieve multifocale leukoencephalopatie (PML), de JC-virusserologie en de risicostratificatie bij het gebruik van natalizumab. Recentelijk zijn in het Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (TNN) de indicaties, bijwerkingen en monitoring van het eerste beschikbare orale middel, fingolimod, uitgebreid besproken. 19 Indien men op grond van de ernst van een relaps besluit tot behandeling hiervan, wordt aanbevolen intraveneuze behandeling met methylprednisolon in een dosering van 500 mg per dag gedurende vijf dagen of mg per dag gedurende 3-5 dagen toe te passen. 20 Diagnostiek en behandeling van de gevolgen van MS In de richtlijn worden aanbevelingen gedaan over (screenings) methoden voor het vaststellen en behandelen van problemen bij activiteiten, participatie in de maatschappij, cognitie, vermoeidheid, conditieverlies en psychische en psychosociale problemen. Deze onderdelen van de richtlijn zijn vooral geschreven door werkgroepsleden uit de vakgebieden psychiatrie, psychologie, revalidatie, ouderengeneeskunde, arbeids- en bedrijfsgeneeskunde, farmacie, seksuologie, verpleegkunde, fysiotherapie, ergotherapie, logopedie en maatschappelijk werk. Activiteiten en participatie In de literatuur werd gezocht naar een ziektespecifiek meetinstrument voor het spectrum van activiteiten- en participatieproblemen. Op grond hiervan beveelt de richtlijn aan de Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) of de Multiple Sclerosis Impact Profile (MSIP) voor screening op problemen in voor MS-relevante domeinen van de International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF). Bovendien kan men overwegen om generieke meetinstrumenten, zoals de ICF Measure of Activity and Participation Screener (IMPACT-S), Impact on Participationband Autonomy (IPA) of Revalidatie Activiteiten Profiel (RAP) te gebruiken voor screening op problemen in de verschillende domeinen van de ICF Bij problemen op het gebied van activiteiten en participatie bij mensen met MS, wordt multidisciplinaire revalidatiebehandeling aanbevolen waarbij men de setting en de intensiteit van de revalidatie bepaalt door de ernst van de problemen, de sociale situatie, wensen en doelen van de patiënt. 24 Cognitie De werkgroep adviseert mensen met MS en hun naasten vroeg te informeren over de mogelijke ontwikkeling van cognitieve stoornissen en zo nodig een verwijzing naar psycholoog, ergotherapeut, en bij taalstoornissen, een logopedist, te overwegen. Uit het literatuuronderzoek is gebleken dat er aanwijzingen zijn dat de Minimal Assessment of Cognitive Functions in MS (MACFIMS) en de Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests (BRBNT) de aanwezigheid van cognitieve stoornissen bij mensen met MS goed voorspellen Bovendien zijn er aanwijzingen dat de MS Neuropsychological Screening Questionnaire (MSNQ) sensitief is voor cognitieve stoornissen bij MS, mits er geen depressieve klachten zijn. 28 Wanneer men een neuropsychologische testbatterij gebruikt, wordt aanbevolen tenminste de volgende cognitieve domeinen te onderzoeken: snelheid van informatieverwerking, leren en geheugen, executief functioneren, visuo-spatiële waarneming en woordvloeiendheid en vragenlijsten voor vermoeidheid en stemming. Het onderzoek moet bij voorkeur niet verricht worden tijdens een relaps, maar liefst vier tot zes weken erna. De richtlijn beveelt aan om de invloed van cognitieve stoornissen op de activiteiten van het dagelijks leven vast te leggen met ergotherapeutische observatiemethoden, bijvoorbeeld de Assessment of Motor and Process Skills (AMPS). 29 Behandeling van cognitieve stoornissen Aanbevolen wordt om compensatiestrategieën aan te leren of specifieke vaardigheden te trainen bij cognitieve stoornissen (Richtlijn Cognitieve Revalidatie ZonMw, 2007). Medicamenteuze behandeling van cognitieve stoornissen beveelt men over het algemeen niet aan. Niet medicamenteuze interventies gericht op het leren omgaan met de stoornissen verdienen de voorkeur. Bij specifieke gevallen waarbij, bovengenoemde interventies geen effect blijken te hebben, kan men medicatie overwegen. Vermoeidheid en conditieverlies Allereerst is het noodzakelijk om bij vermoeidheid eventuele andere oorzaken en onderhoudende factoren te analyseren: depressie, pijn, spasticiteit, medicatie, slaapstoornissen, cognitieve problematiek, angst en cognities 35

5 over de vermoeidheid, over- en onderbelasting, conditieverlies, infecties, anemie en de schildklierfunctie. Verder wordt aanbevolen de Fatigue Severity Scale (FSS) te gebruiken voor bepaling van ernst en frequentie van de vermoeidheid, de Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) voor fysiek, cognitief en psychosociaal functioneren en de Checklist Individual Strength (CIS20R) voor subjectief ervaren vermoeidheid, afname van motivatie, activiteit en concentratie De reguliere testen voor het meten van de inspanningscapaciteit worden aanbevolen bij lichte symptomen van MS. Bij ernstige beperkingen moet de keuze en de interpretatie van een test echter aangepast worden. Voor de behandeling van vermoeidheid adviseert men een multidisciplinaire individuele aanpak (energiemanagement en gedragsmatige adviezen, cognitieve gedragstherapie) te kiezen omdat MS gerelateerde vermoeidheid multifactorieel bepaald is. 33 Het is te overwegen amantadine of modafinil te gebruiken als proefbehandeling van vermoeidheid bij MS, nadat andere behandelbare oorzaken van vermoeidheid en vermoeibaarheid zijn uitgesloten. 34,35 Een advies is om bij patiënten met conditieverlies, aangepast aan hun fysieke mogelijkheden, een goede lichamelijke conditie na te streven. Dit is onder meer mogelijk door het opstellen van een programma voor sportief bewegen. 36 Psychische en psychosociale problemen De Richtlijn geeft aan alert te zijn op depressies en andere psychopathologie. Hiertoe kunnen vragenlijsten voor het inventariseren van depressieve klachten, zoals de Beck Depression Inventory (BDI), eventueel met weglaten van de verstorende items, zoals vermoeidheid, problemen met werken en zorgen om de gezondheid, en de Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) gehanteerd worden. 37,38 Met name depressieve klachten verdienen de aandacht, aangezien bekend is dat depressies worden ondergediagnosticeerd en onderbehandeld en het suïciderisico bij MS verhoogd is. Voor behandeling van depressies kan in hoofdlijnen de richtlijn Depressie gevolgd worden ( Men adviseert gecombineerde therapie waarbij de werking van de psychofarmaca goed gevolgd wordt en tevens geanticipeerd wordt op het veranderend levensperspectief en de mate van sociale steun. Het informeren naar seksuele problematiek kan volgens de richtlijn het beste worden toe vertrouwd aan één discipline, bijvoorbeeld de MS-verpleegkundige, die vervolgens bij enkelvoudige seksuele problematiek kan verwijzen naar een psycholoog of - bij meer complexe seksuele hulpvragen- naar een seksuoloog. Arbeidsparticipatie De werkgroep raadt aan om bij mensen met MS een individuele analyse te doen van bevorderende en belemmerende factoren met betrekking tot arbeidsparticipatie. Bovendien wordt aanbevolen te beoordelen welke aanpassingen of vormen van begeleiding nodig zijn voor multidisciplinaire arbeidsrevalidatie, bijvoorbeeld: begeleiding door de bedrijfsarts, informatieverstrekking aan werkgever en collega s, arbeidsdeskundige, ergotherapeut/ ergonoom. 39,40 Organisatie van zorg voor mensen met multipele sclerose De Multiple Sclerose Vereniging Nederland (MSVN) heeft, parallel aan de richtlijnontwikkeling, onderzoek gedaan naar kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief. Gebaseerd op deze informatie en op expert opinion is geconcludeerd dat men de zorg multidisciplinair en geïntegreerd dient aan te bieden en minder dominant gericht moet zijn op medische aspecten. Bovendien dient de zorg gericht te zijn op het behoud dan wel vergroten van de kwaliteit van leven. Daarbij adviseert men om het spectrum van mogelijke problemen in kaart te brengen en op basis daarvan geïntegreerde en cliëntgerichte zorg op maat, in een netwerk van zorgverleners, naasten en mantelzorgers, te realiseren. De werkgroep sluit zich hierbij aan. De ondersteuning dient mensen met MS in staat te stellen zoveel mogelijk de regie over hun leven te voeren. De bestaande algemene kwaliteitsindicatoren moet men voor MS specificeren. De MSVN is van mening dat voor een zorgnetwerk de kwaliteitscriteria gebaseerd moeten zijn op ervaringsdeskundigheid vanuit een patiënten perspectief. Voor een verdere verduidelijking van diagnostiek en behandeling van MS wordt verwezen naar het stroomschema afkomstig van de samenvattingskaart uit: Richtlijn Multiple Sclerose 2012, Bohn Stafleu van Loghum. In verband met de lengte van het artikel is de referentielijst alleen opgenomen in de websiteversie van het artikel (zie articles) 36

6 Referenties 1. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011;69: Freedman MS, Thompson EJ, Deisenhammer F. Recommended standard of cerebrospinal fluid analysis in the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus statement. Arch Neurol. 2005; 62 : Verbeek MM, de Reus HP, Weykamp CW. Comparison of methods for the detection of oligoclonal IgG bands in cerebrospinal fluid and serum: results of the Dutch Quality Control survey. Clin Chem. 2002;48: Rice GP, Incorvaia B, Munari L, et al. Interferon in relapsing-remitting multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001 [4], CD Munari L, Lovati R, Boiko A. Therapy with glatiramer acetate for multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004[1], CD Clerico M, Faggiano F, Palace J, et al. Recombinant interferon beta or glatiramer acetate for delaying conversion of the first demyelinating event to multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 [2], CD X. 7. Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. for the PreCISe study group. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiplesclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2009;374: Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. For the TRANSFORMS Study Group. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362: Kappos L, Radue EW, O Connor P, et al. FREEDOMS Study Group. A placebocontrolled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362: Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, et al. AFFIRM Investigators. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354: Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, et al. SENTINEL Investigators. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354: Gray O, McDonnell GV, Forbes RB. Intravenous immunoglobulins for multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews Fazekas F, Lublin FD, Li D, Freedman MS, et al. Intravenous immunoglobulin in relapsing-remitting multiple sclerosis: a dose-finding trial. Neurology. 2008;71: Martinelli BF, Rovaris M, Capra R, Comi G. Mitoxantrone for multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005 [4], CD Gray OM, McDonnell GV and Forbes RB. A systematic review of oral methotrexate for multiple sclerosis.multiple Sclerosis 2006;12: Casetta I, Iuliano G, Filippini G. Azathioprine for multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry Feb;80(2): La Mantia L, Milanese C, Mascoli N, et al. Cyclophosphamide for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(1):CD Polman CH, Bertolotto A, Deisenhammer F, et al. Recommendations for clinical use of data on neutralising antibodies to interferon-beta therapy in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2010;9: Hengstman GJD, Hupperts RMM, van Munster E ThL, et al. Fingolimod bij multiple sclerose: een praktische richtlijn. Tijdschr Neurol Neurochir 2012;113: Burton JM, O'Connor PW, Hohol M, Beyene J. Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(3):CD Vazirinejad R, Lilley JM, Ward CD. The Impact on Participation and Autonomy : acceptability of the English version in a multiple sclerosis outpatient setting. Multiple Sclerosis;2003;9: Bennekom CA van, Jelles F, Lankhorst GJ. Rehabilitation Activities Profile: the ICIDH as a frame work for a problem-oriented assessment method in rehabilitation medicine. Disabil Rehabil 1995; 17: Bennekom CA van, Jelles F, Lankhorst GJ, Bouter LM. The Rehabilitation Activities Profile: a validation study of its use as a disability index with stroke patients. Arch Phys Med Rehabil 1995;76: Khan F, Turner-Stokes L, Ng L, Kilpatrick T. Multidisciplinary rehabilitation for adults with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (2):CD Rao S, Leo G, Bernardin L, Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis: frequency, pat terns, and predictions. Neurology 1991;4: Benedict R, Cookfair D, Gavett R, et al. Validity of the minimal assessment of cognitive function in multiple sclerosis (MACFIMS). J Int Neuropsychol Soc 2006;12: Strober L, Englert J, Munschauer F, et al. Sensitivity of conventional memory tests in multiple sclerosis: comparing the Rao Brief Repeatable Neuro psychological Battery and the Minimal Assessment of Cognitive Function in MS. Multiple Sclerosis 2009;15: Benedict R, Cox D, Thompson L, Foley F,et al. Reliable screening for neuropsychological impairment in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2004;10: Doble SE, Fisk JD, Fisher AG, et al. Functional competence of communitydwelling persons with multiple sclerosis using the assessment of motor and process skills. Arch Phys Med Rehabil 1994;75: Krupp LB, LaRocca NG, Muir-Nash J and Steinberg AD. The fatigue severity scale. Application to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. Arch Neurol 1989;46: Flachenecker P, Kumpfel T, Kallmann B, et al. Fatigue in multiple sclerosis: a comparison of different rating scales and correlation to clinical parameters. Multiple Sclerosis 2002;8: Rietberg MB, Van Wegen EE, Kwakkel G. Measuring fatigue in patients with multiple sclerosis: reproducibility, responsiveness and concurrent validity of three Dutch self-report questionnaires. Disabil Rehabil 2010;32: Van Kessel K, Moss-Morris R, Willoughby E, et al. Randomized Controlled Trial of Cognitive Behavior Therapy for Multiple Sclerosis Fatigue. Psychosom Med 2008; 70: Weinshenker BG, Penman M, Bass B. A double-blind, randomized, crossover trial of pemoline in fatigue associated with multiple sclerosis. Neurology 1992;42: Branas P, Jordan R, Fry-Smith A, et al. Treatments for fatigue in multiple sclerosis: a rapid and systematic review. Health Technology Assessment 2000;4: Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J, et al. Resistance training improves muscle strength and functional capacity in multiple sclerosis. Neurology 2009;73: Benedict RH, Fishman I, McClellan MM, et al. Validity of the Beck Depression Inventory-Fast Screen in multiple sclerosis. Mult Scler 2003;9: Honarmand K, Feinstein A. Validation of the Hospital Anxiety and Depression Scale for use with multiple sclerosis patients. Multiple Sclerosis 2009;15: Varekamp I, Verbeek JH, van Dijk FJ: How can we help employees with chronic diseases to stay at work? A review of interventions aimed at job retention and based on an empowerment perspective. Int Arch Occup Environ Health 2006, 80: Varekamp I, van Dijk FJ. Workplace problems and solutions for employees with chronic diseases. Occup Med (Lond). 2010;60: a