Tijdschrift voor Urologie

Transcriptie

1 Colofon Het Tijdschrift voor Urologie wordt uitgegeven onder auspiciën van de Nederlandse Vereniging voor Urologie en is een uitgave van Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media bv. Verschijnt achtmaal per jaar. ISSN Redactie dr. H.G. van der Poel (hoofdredacteur) TvU: prof. dr. P.F.A. Mulders (sectieredacteur), drs. M.T.W.T. Lock, drs. R.P. Meijer, dr. J.H. van Roijen De Urograaf: drs. J. Schaafstra (sectieredacteur), drs. M.C. Hovius, dr. P.F.W.M. Rosier, drs. R.E. Stuurman-Wieringa International Advisory Board Prof. dr. H. Van Poppel, Leuven, België Prof. dr. C.F. Heyns, Tygerberg, Zuid-Afrika Redactieadviesraad prof. dr. C.H. Bangma, drs. A.E. Boeken Kruger, prof. dr. J.L.H.R. Bosch, dr. M.F. van Driel, drs. J.F. Felderhof, drs. F.M.J.A. Froeling, drs. E.A. Heldeweg, dr. A.J.M. Hendrikx, dr. I.J. de Jong, prof. dr. T.P.V.M. de Jong, prof. dr. Ph.E.V.A. van Kerrebroeck, prof. dr. A.A.B. Lycklama à Nijeholt, prof. dr. E.J.H. Meuleman, prof. dr. T.M. de Reijke, prof. dr. J.A. Schalken, drs. T. Tuytten Uitgever/Redactieadres Uitgeverij Bohn Stafleu van Loghum, Postbus 246, 3990 GA Houten, tel Redactiesecretariaat mw. P.C.A. Rijntjes, tel of Het overnemen en vermenigvuldigen van artikelen en berichten uit dit tijdschrift is slechts geoorloofd met bronvermelding en na schriftelijke toestemming van de uitgever. Het verlenen van toestemming tot publicatie in deze uitgave houdt in dat de Standaardpublicatievoorwaarden van Springer Media, gedeponeerd bij de KvK te Utrecht onder dossiernummer van toepassing zijn, tenzij schriftelijk anders is overeengekomen. De Standaardpublicatievoorwaarden zijn in te zien op (onder auteurs), of kunnen bij de uitgever worden opgevraagd. Advertentieverkoop Paul Bakker, tel , Gertjan Verhoog, tel , Abonnementenadministratie Klantenservice Bohn Stafleu van Loghum, Postbus 246, GA Houten, tel , fax Voor informatie en bestellingen raadpleeg Nieuwe abonnementen Het abonnement kan elk gewenst moment ingaan en wordt automatisch verlengd, tenzij twee maanden voor de vervaldatum schriftelijk is opgezegd. Adreswijziging Bij wijziging van de tenaamstelling en/of het adres verzoeken wij u de adresdrager met de gewijzigde gegevens op te sturen naar de afdeling Klantenservice (adres zie boven). Inhoud Tijdschrift voor Urologie De schildwachtklierprocedure bij prostaatkanker. Huidige ervaring en nieuwe ontwikkelingen 84 O.R. Brouwer, F.W.B. van Leeuwen, H.G. van der Poel, S. Horenblas, R.A. Valdés Olmos en W. Meinhardt The histology of intraoperative biopsies of small renal masses treated with laparoscopic cryoablation 92 B.W. Lagerveld, H. van Dekken, G.J.L.H. van Leenders en J.A. van der Zee Extent of nodal dissection in robot assisted laparoscopic prostatectomy and functional recovery 98 H.G. van der Poel, C. Tillier, W. de Blok en H.M. van Muilekom Primair lymfoom van de prostaat 105 A.S. Figdor en P.M. Groenendijk Editorial Nieuwe technieken hebben in snel tempo hun intrede gedaan in de Nederlandse urologie. De meeste ervan worden maar ten dele onderzocht, maar vinden in ons vakgebied vaak een goede voedingsbodem. Dat heeft denk ik te maken met de soms toch minder conventionele blik van urologen op hun vak. Zo dachten urologen dat de operatierobot een prostatectomie zou verbeteren en werd het systeem breed geïntroduceerd, zonder onomstotelijk wetenschappelijk bewijs. Ook HIFU en cryotherapy worden voor verschillende indicaties in meerdere ziekenhuizen toegepast. Hoe anders ligt dat bij nieuwe medicatie, die pas kan worden voorgeschreven na bewezen nut in grote studies. Dat nieuwe technieken snel hun weg vinden naar de praktijk verplicht ons als gebruikers extra kritisch te kijken naar de voor- en nadelen ervan. In dit nummer een aantal voorbeelden van deze kritische blik. Ter wille van de toepassing, maar meer nog vanwege de vergoeding van nieuwe technieken, is het belangrijk dat de resultaten nauwkeurig worden gedocumenteerd. Het is ook in het licht hiervan dat de NVU voor een scala aan behandelingen een centrale registratie in wil stellen, in de overtuiging dat een dergelijke registratie van groot nut zal zijn voor de vooruitgang in ons vak. H.G. van der Poel, hoofdredacteur Abonnementsprijzen Jaarabonnement (incl. verzend- & administratie - kosten), particulieren en instellingen: e 72,95, studenten: e 36,48, losse nummers: e 13,95. Prijswijzigingen voorbehouden. Voor buitenlandse abonnees geldt een toeslag op deze prijzen. Het tijdschrift wordt gratis toegezonden aan de leden van de Nederlandse Vereniging voor Urologie. Levering en diensten geschieden volgens de voorwaarden van Springer Media, gedeponeerd bij de Kamer van Koophandel te Utrecht onder dossiernummer op 17 juni De voorwaarden zijn in te zien op of worden de koper op diens verzoek toegezonden. Lidmaatschap Nederlandse Vereniging voor Urologie Nederlandse Vereniging voor Urologie

2 De schildwachtklierprocedure bij prostaatkanker De schildwachtklierprocedure bij prostaatkanker Huidige ervaring en nieuwe ontwikkelingen O.R. Brouwer, F.W.B. van Leeuwen, H.G. van der Poel, S. Horenblas, R.A. Valdés Olmos en W. Meinhardt 1 Samenvatting Introductie: Voor mannen met een verhoogd risico op kliermetastasen van een gelokaliseerd prostaatcarcinoom biedt de schildwachtklierprocedure een gevoelige methode voor detectie van kliermetastasen. In dit artikel beschrijven wij onze ervaringen en resultaten met deze techniek. Tevens beschrijven wij de waarde van het toevoegen van intraoperatieve fluorescentiebeeldgeleiding aan de gebruikelijke op radio-isotoop gebaseerde procedure door toepassing van een nieuwe hybride tracer die zowel radioactief als fluorescent is. Patiënten en methoden: Wij onderzochten retrospectief alle patiënten met histologisch bewezen prostaatkanker die tussen december 2005 en oktober 2010 in onze kliniek een diagnostische laparoscopische schildwachtklierprocedure ondergingen (n = 121, waarvan de eerste 35 met aanvullende bekkenklierdissectie). Tevens beschrijven wij een pilotstudie waarin 11 patiënten het afgelopen jaar robotgeassisteerde radio- en fluorescentiegeleide schildwachtklierbiopsie ondergingen. Circa 3 uur voor de ingreep vond transrectale intraprostatische toediening van de tracer plaats onder echogeleide. Hierna werden lymfoscintigrafische beeldvorming en SPECT-CT verricht om de schildwachtklieren te identificeren. Tijdens de operatie werden de schildwachtklieren gelokaliseerd met behulp van een laparoscopische gammaprobe en, met ingang van 2007, een mobiele gammacamera. Bij de 11 patiënten van de pilotstudie werd de exacte lokalisatie gevisualiseerd met behulp van een fluorescentielaparoscoop (n = 11). 1 drs. O.R. Brouwer, afdeling Urologie / Nucleaire Geneeskunde dr. F.W.B. van Leeuwen, afdeling Radiologie dr. H.G. van der Poel, afdeling Urologie prof. dr. S. Horenblas, afdeling Urologie dr. R.A. Valdés Olmos, afdeling Urologie dr. W. Meinhardt, afdeling Urologie Alle auteurs zijn werkzaam in het Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam. Dr. F.W.B. van Leeuwen is tevens werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Correspondentie o.brouwer@nki.nl Resultaten: 49 van de 121 patiënten hadden een tumorpositieve schildwachtklier. Bij 37 patiënten (31%) werd een schildwachtklier buiten het uitgebreide dissectiegebied gevonden. Bij 5 patiënten was deze schildwachtklier tumorpositief. Bij de 35 patiënten bij wie na de schildwachtklierbiopsie ook een bilaterale bekkenklierdissectie volgde, werden geen foutnegatieve schildwachtklieren gevonden. Bij 14% van deze 35 patiënten was sprake van clavien III-complicaties, versus 5,8% van de groep met (uitsluitend) een schildwachtklierbiopsie (n = 86). Intraoperatieve fluorescentiebeeldvorming (n = 11) bleek met name van waarde in gebieden nabij de injectieplaats met een hoog radioactief achtergrondsignaal. Conclusies: De lymfeklierstatus bij prostaatkankerpatiënten kan goed en betrouwbaar vastgesteld worden met een laparoscopische schildwachtklierprocedure, met een lagere morbiditeit dan bij een uitgebreide bekkenklierdissectie. Deze methode kan bij 30% van de patiënten schildwachtklieren identificeren die buiten het uitgebreide dissectiegebied liggen, al zijn deze zelden de enige tumorpositieve lymfeklieren. Gecombineerde preoperatieve schildwachtklieridentificatie met laparoscopische radio- en fluorescentiegeleide schildwachtklierbiopsie is technisch mogelijk na intraprostatische injectie van ICG- 99m Tc-nanocolloïd, en heeft de potentie de intraoperatieve procedure verder te verfijnen. Trefwoorden: prostaatkanker, sentinel node, schildwachtklier, fluorescentie, beeldgeleide chirurgie Summary Laparoscopic sentinel lymph node biopsy for prostate cancer: experience and innovation at the Netherlands Cancer Institute Introduction: Sentinel node biopsy for prostate cancer is a validated diagnostic procedure for the detection of lymph node metastases. In the present article, our experience with the technique is presented. In addition, we describe the added value of combining radio- and fluorescence guidance for robot-assisted sentinel node biopsy using a hybrid radioactive and fluorescent tracer. Patients and methods: We performed a retrospective analysis of all laparoscopic sentinel node procedures for prostate cancer at the Netherlands Cancer Institute between 2005 and 2010 (n = 121, the first 35 received a comfirmatory eplnd). 11 additional patients participated in a pilot study and underwent radio- and fluroescence guided robot-assisted senti- 84

3 nel node biopsy. Approximately 3 hours prior to surgery, the tracer was transrectally injected into the prostate guided by ultrasound. Subsequently, lymphoscintigraphy and SPECT/ CT were performed in order to identify the sentinel nodes. Intraoperatively, sentinel nodes were localized using a laparoscopic gamma probe and portable gamma camera (since 2007). In the 11 pilot study patients, the sentinel nodes were subsequently visualized using a fluorescence laparoscope. Results: Of the 121 patients, 49 had a positive sentinel node. 37 patients (31%) had a sentinel node outside the eplnd template. In 5 cases this node was tumor bearing. No falsenegative sentinel nodes were found in the 35 patients who received a bilateral confirmatory eplnd. In these patients, the Clavien III complication rate was 14%. When only a sentinel node biopsy was performed (n = 86), this rate dropped to 5.8%. The addition of fluorescence imaging in the 11 pilot study patients particularly improved surgical guidance in areas with a high radioactive background signal such as the injection site. Conclusions: the laparoscopic sentinel node biopsy is a reliable tool for detecting prostate cancer lymph node metastases, yielding less complications compared to eplnd. Laparoscopic sentinel biopsy may show SNs outside the e-plnd template in 31% of patients. However, nodes that are exclusively positive in one of these areas are rare. Integration of preoperative sentinel node identification with radio- and fluorescence guided sentinel node biopsy is technically feasible, and may facilitate intraoperative sentinel node detection. Keywords: Prostate cancer, Sentinel node, Fluorescence, Image guided surgery Oorspronkelijke publicaties Laparoscopic sentinel lymph node biopsy for prostate cancer: the relevance of locations outside the extended dissection area. Meinhardt W, Poel HG van der, Valdés Olmos RA, Bex A, Brouwer OR, Horenblas S. Prostate Cancer Sep;18:2012(751753):1-4. Intraoperative laparoscopic fluorescence guidance to the sentinel lymph node in prostate cancer patients: clinical proof of concept of an integrated functional imaging approach using a multimodal tracer. Van der Poel HG, Buckle T, Brouwer OR, Valdés Olmos RA, van Leeuwen FWB. Eur Urol Oct;60(4): Introductie De aanwezigheid van kliermetastasen bij patiënten met prostaatkanker is van belang voor de prognose en beïnvloedt de therapiekeus (bijvoorbeeld de tijdsduur van adjuvante hormoonbehandeling of het meebestralen van een bekkenveld). Er is echter nog geen consensus over de beste manier om vroegtijdig deze lymfeklierstatus te bepalen. Een belangrijk voordeel van het chirurgisch stadiëren is dat met deze techniek ook microscopische metastasen kunnen worden gedetecteerd. Occulte lymfekliermetastasen zijn met hedendaagse beeldvorming (CT, MRI, PET) namelijk lastig te detecteren. 1-3 Het inschatten van het risico op kliermetastasen op basis van nomogrammen geeft geen accurate diagnose, wat bevestigd wordt door het feit dat Europese onderzoekers bij chirurgische stadiëring tweemaal zo frequent aangedane klieren vinden dan de (Amerikaanse) nomogrammen voorspellen. 4 De betrouwbaarste stadiëringsmethode voor het ontdekken van lymfekliermetastasen is de bekkenklierdissectie. Hierbij is de uitgebreide klierdissectie (extended pelvic lymphadenectomy, eplnd) het meest accuraat, maar daar staat tegenover dat deze methode invasief is en gepaard gaat met potentiële morbiditeit zoals trombose, lymfoedeem en lymfokèles. 4,5 Een alternatieve methode voor vroege detectie van kliermetastasen is de schildwachtklierbiopsie. De schildwachtklier (sentinel node, poortwachterklier, eerste-echelonklier) is de eerste lymfeklier waar de primaire tumor op draineert. De schildwachtklierstatus is indicatief voor de lymfeklierstatus bij de desbetreffende patiënt; deze methode pretendeert dus niet alle mogelijk aangedane lymfeklieren (hogere-echelonklieren) te identificeren. 6 De schildwachtklierprocedure heeft zich ontwikkeld tot een betrouwbare methode met een lagere morbiditeit, en heeft als bijkomend voordeel dat er mogelijk (relevante) schildwachtklieren kunnen worden geïdentificeerd die buiten het uitgebreide dissectiegebied liggen. 7-9 Teneinde de schildwachtklier te identificeren, staat intratumorale injectie van een radioactieve tracer (radio-isotoop) centraal, waarna het lymfedrainagepatroon van de tumor door middel van sequentiële lymfoscintigrafie met een gammacamera stapsgewijs in beeld kan worden gebracht. Op basis hiervan wordt preoperatief het onderscheid gemaakt tussen de schildwachtklier en hogere-echelonklieren. SPECT- CT (single photon emission computed tomography with computed tomography) is een aanvullende, sensitievere beeldvormingsmodaliteit, waarbij de driedimensionale SPECT-beelden gefuseerd worden met CT-beelden. Hierdoor verschaft SPECT-CT nuttige informatie over de anatomische ligging van de schildwachtklier. 10 Door de retentie van de radioactieve tracer in de lymfeklieren kunnen de schildwachtklieren vervolgens intraoperatief worden gelokaliseerd en geëxcideerd met behulp van een gammastralendetectieprobe, of de sensitievere mobiele gammacamera. 11 De schildwachtklierprocedure bij prostaatkanker werd in 2005 in het Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis geïntroduceerd. In dit artikel beschrijven wij onze ervaringen en resultaten met deze techniek sindsdien. Tevens beschrijven wij de waarde van het toevoegen van intraoperatieve optische beeldgeleiding aan de gebruikelijke op radioisotoop gebaseerde procedure door toepassing van een nieuwe tracer die zowel radioactief als fluorescent is. 85

4 De schildwachtklierprocedure bij prostaatkanker Patiënten en methoden Patiënten We onderzochten retrospectief alle patiënten met histologisch bewezen prostaatkanker die tussen december 2005 en oktober 2010 in onze kliniek een diagnostische laparoscopische schildwachtklierprocedure ondergingen. Zoals ook in de EAU-richtlijnen beschreven staat, voeren wij alleen een laparoscopische schildwachtklierprocedure uit indien de uitslag mogelijk consequenties heeft voor het te voeren beleid. Bij patiënten met een intermediaire prognose (PSA > 10, gleasonscore > 6, of stadium > T2b), bieden wij bij een tumorpositieve schildwachtklier, naast bestraling van de prostaat, externe bestraling aan van iliacale en obturator klierstations, gecombineerd met 3 jaar androgeen ablatieve hormoontherapie. Overige kandidaten zijn patiënten bij wie na falen van lokale therapie een salvagebehandeling van de prostaat wordt overwogen; bij deze patiënten wordt bij een tumorpositieve schildwachtklier afgezien van een salvageprostatectomie, HIFU of cryobehandeling. Preoperatieve procedure Gemiddeld 4 uur voor de operatie vindt intraprostatische injectie plaats van de tracer ( 99m Technetium-nanocolloïd) onder transrectale echogeleide (TRUS). Hierbij wordt ongeveer 240 MBq in 0,4 ml toegediend, verdeeld over 4 depots (2 in elke prostaatkwab). Tijdens de injectie wordt sinds 2007 met behulp van een mobiele gammacamera (Sentinella, Oncovision, Spanje, figuur 1A) gecontroleerd of er voldoende van het radio-isotoop geretineerd blijft in de prostaat, zodat er gecorrigeerd kan worden voor eventueel verlies naar de blaas en/of bloedbaan. Vervolgens wordt er op de afdeling nucleaire geneeskunde zowel 15 minuten als 2 uur na injectie een planair lymfo scintigram vervaardigd. Door deze beelden te vergelijken, kan onderscheid gemaakt worden tussen schildwachtklieren en hogere-echelonklieren: de eerste lymfeklieren in een klierstation op het vroege lymfoscintigram worden beschouwd als schildwachtklieren. Lymfeklieren die op het tweede lymfoscintigram gevisualiseerd worden in hetzelfde klierstation of craniaal ervan, worden in de regel beschouwd als hogere-echelonklieren. Laat verschijnende klieren die in een naar dorsaal of ventraal (bijvoorbeeld buikwand) gelegen klierstation liggen, worden wel als schildwachtklier aangegeven. Naast de planaire lymfoscintigrafie 2 uur postinjectie wordt een SPECT-CT-scan (Symbia T, Siemens, Duitsland) vervaardigd waarna de anatomische locatie van de geïdentificeerde schildwachtklieren wordt bepaald. Indien op de SPECT-CT een lymfeklier wordt geobserveerd die niet zichtbaar was op het lymfoscintigram, worden bovengenoemde criteria gebruikt om te bepalen of het een schildwachtklier of hogere-echelonklier betreft. Een voorbeeld van hoe het preoperatieve deel van de procedure in zijn werk gaat, is weergegeven in figuur A C Figuur 1. Preoperatieve injectie en nucleaire beeldvorming. A) Intraprostatische tracertoediening vindt plaats onder transrectale echogeleide. Een mobiele gammacamera wordt gebruikt om tijdens de injectie adequate retentie van de radioactieve tracer in de prostaat te monitoren en te bevestigen. B) Planair lymfoscintigram 15 minuten na injectie. Rechts wordt lateraal van de injectieplaats een zwak actieve focus gezien (1) en naar craniaal een meer actieve hotspot, derhalve beide aangeduid als mogelijke schildwachtklier. Aan de linkerzijde wordt in het gebruikelijke obturator/iliaca externagebied ten minste 1 schildwachtklier gevisualiseerd (3). C) De axiale SPECT-CT-fusie toont dat de activiteit lateraal van de injectieplaats (figuur 1B 1 ) berust op activiteit in de ductus deferens. Derhalve wordt de hotspot naar mediocraniaal (figuur 1B 2 ) aangeduid als schildwachtklier. D) 3D-reconstructie van de SPECT-CT die zowel de obturatorschildwachtklier links als de schildwachtklier rechts net caudaal van de cavabifurcatie (buiten het uitgebreide dissectiegebied) toont. Intraoperatieve procedure Tijdens de operatie werden de preoperatief geïdentificeerde schildwachtklieren gelokaliseerd met behulp van een laparoscopische gammastralendetectieprobe (hierna gammaprobe genoemd, Europrobe, Euro Medical Instruments, Verenigd Koninkrijk). Sinds 2007 (na de eerste 40 patiënten) is deze methode verfijnd door gebruik te maken van een mobiele gammacamera (figuur 2A). Door op het uiteinde van de gammaprobe een radioactief 125 I jodiumzaadje te bevestigen (figuur 2B), kan de gammaprobe in de richting van de schildwachtklier geleid worden: de gammacamera produceert een overzichtsafbeelding van het bekkengebied waarbij het systeem onderscheid maakt tussen de verschillende radio-isotopen ( 99m Tc in de schildwachtklier en 125 I van het jodiumzaadje op de gammaprobe). Tevens kan er na excisie van de schildwachtklieren opnieuw een overzichtsafbeelding gemaakt worden, om te controleren of alle schildwachtklieren succesvol verwijderd zijn (figuur 2C). 11 Indien er aan een zijde van het lichaam preoperatief B D

5 A B C Figuur 2 Laparoscopische schildwachtklierprocedure. A) Laparoscopische opstelling in de operatiekamer waarbij met een mobiele gammacamera (witte pijl) de radioactieve schildwachtklieren worden gevisualiseerd. B) Op de punt van de laparoscopische gammaprobe is een andere radioactieve bron ( 125 I jodiumzaadje) bevestigd (witte pijl). Doordat deze op het scherm van de gammacamera apart kan worden weergegeven, kan deze methode worden gebruikt om (tweedimensionaal) naar de schildwachtklier te navigeren. C) Postexcisiecontrole waarbij de preexcisieafbeelding (1) die de twee schildwachtklieren aan die zijde weergeeft, wordt vergeleken met de postexcisieafbeelding (2) om zo complete verwijdering van het radioactieve signaal in de schildwachtklieren te bevestigen. Intraoperatief werden al deze klieren gelokaliseerd en geëxcideerd met behulp van de gammaprobe, en sinds 2007 onder geleide van de mobiele gammacamera. Deze camera vergemakkelijkte de procedure en maakte het bovendien mogelijk om in de operatiekamer voor en na de excisie een afbeelding te maken. Door deze afbeeldingen met elkaar te vergelijken kon peroperatief bevestigd worden dat alle schildwachtklieren (compleet) verwijderd waren (figuur 2). 11,12 Bij histopathologisch onderzoek werd in totaal bij 49 patiënten (40%) een tumorpositieve schildwachtklier gevonden. In 5 van de 37 patiënten met een schildwachtklier buiten het uitgebreide dissectiegebied was een dergelijke schildwachtklier tumorpositief (4% van alle patigeen schildwachtklieren werden gevisualiseerd, werd aan deze zijde een klierdissectie verricht van de regionen rondom de arteria iliaca communis, iliaca interna, iliaca externa en fossa obturatorius. Bij de eerste 35 patiënten werd de schildwachtklierbiopsie aan elke zijde gevolgd door een uitgebreide laparoscopische bekkenklierdissectie (eplnd), waarbij de lymfeklieren rond de arteria iliaca communis tot aan de kruising van de ureter, de iliaca externa klieren, de iliaca internaklieren tot net voorbij de arteria vesicalis superior, en de obturatoriusklieren werden verwijderd. Ex vivo werden de schildwachtklieren geïsoleerd van het omliggende (vet)weefsel met de gammaprobe, en in een apart potje ingediend voor histopathologisch onderzoek volgens schildwachtklierprotocol. Resultaten Tussen december 2005 en oktober 2010 ondergingen in totaal 121 prostaatkankerpatiënten een laparoscopische schildwachtklierprocedure: 107 patiënten met een intermediaire prognose die kandidaat waren voor externe radiotherapie, en 14 patiënten die kandidaat waren voor een salvagebehandeling van de prostaat. Bij alle patiënten kon preoperatief met lymfoscintigrafie en SPECT-CT lymfatische drainage naar schildwachtklieren worden gevisualiseerd. Bilaterale drainage werd gevonden bij 109 patiënten, uitsluitend unilaterale drainage bij 12 patiënten. Bij 37 patiënten (31%) werden schildwachtklieren geïdentificeerd die buiten het uitgebreide bekkenklierdissectiegebied (eplnd) lagen (tabel 1). Tabel 1. Locatie en histopathologische uitslagen van de schildwachtklieren buiten het uitgebreide bekkenklierdissectiegebied. locatie aantal patiënten tumorpositief was het de enige tumorpositieve lymfeklier? presacraal 9 1 ja cloquet 8 1 nee inguïnaal 7 0 para-aortaal 6 1 nee buikwand 4 1 nee pararectaal 1 0 dorsaal van de arteria iliaca communis 1 0 lateraal van de arteria iliaca externa 1 1 ja 87

6 De schildwachtklierprocedure bij prostaatkanker ënten, 10% van de klierpostieve patiënten). Bij 2 patiënten was deze schildwachtklier de enige tumorpositieve klier. Bij 4 (33%) van de 12 patiënten bij wie er preoperatief unilaterale drainage was geobserveerd, werd een tumorpositieve klier gevonden in het klierdissectiepreparaat aan de zijde waar geen schildwachtklieren waren gevonden op de preoperatief verkregen beelden. De karakteristieken van de 14 patiënten die kandidaat waren voor salvageprostatectomie staan weergegeven in tabel 2. Bij 6 van de 14 patiënten werd een tumorpositieve schildwachtklier gevonden (42%). Bij 7 van de 14 patiënten (50%) werd een schildwachtklier geïdentificeerd buiten het uitgebreide bekkenklierdissectiegebied, echter, in geen van deze gevallen was een dergelijke schildwachtklier tumorpositief. Bij de eerste 35 patiënten bij wie na de schildwachtklierbiopsie ook een bilaterale bekkenklierdetectie werd verricht, werd geen tumorpositieve lymfeklier gevonden in het dissectiepreparaat, terwijl de schildwachtklier tumornegatief was (0 fout-negatieven). Bij 5 van deze 35 patiënten was sprake van een clavien III-complicatie (14,2%, tabel 3). Nadat we de completerende uitgebreide bekkenklierdissectie hadden verlaten (de overige 86 patiënten), daalde dit percentage naar 5,8% (tabel 3). Deze afname gold met name voor de aan lymfokèle gerelateerde complicaties, en leidde tot een daling in het aantal reoperaties van 8,5% voor de uitgebreide bekkenklierdissectiegroep versus 2,3% voor de schildwachtklierbiopsiegroep. Gecombineerde radio- en fluorescentiegeleide schildwachtklierbiopsie Het intraoperatief lokaliseren van de schildwachtklieren met de gammaprobe en de mobiele gammacamera is niet altijd even gemakkelijk. Bovendien wordt de schildwachtklierbiopsie in toenemende mate bij de robotgeassisteerde prostatectomie uitgevoerd, waarbij het door de beperkte ruimte niet goed mogelijk is om de gammacamera boven de patiënt te positioneren. Met name schildwachtklieren dichtbij de prostaat (en dus de injectieplaats van de radioactieve tracer) zijn Tabel 2. Patiëntkarakteristieken van de 14 kandidaten voor salvageprostatectomie met schildwachtklierresultaten. leeftijd in jaren voorgaande behandeling, jaren tot recidief (jr) PSA ten tijde van recidief gleasonscore PA-uitslag locatie buiten uitgebreide bekkenklierdissectiegebied 53 externe RT (9) 2, brachytherapie (8) para-aortaal 68 external beam (5) 4, externe RT (8) 4, brachytherapie (6) 2, brachytherapie (7) buikwand, nabij umbilicale ligament 73 brachytherapie (2) inguïnaal (negatief) 64 externe RT (3) externe RT (5) 12,7 8 + para-aortaal (negatief) 62 HIFU (2) inguïnaal 69 externe RT (3) 3,8 7 + para-aortaal (negatief) 63 HIFU (1) 5,4 6 - buikwand, nabij umbilicale ligament 71 externe RT (6) 1, brachytherapie (5) 2,1 9 + RT = radiotherapie; HIFU = high intensity focused ultrasound; jr = jaren. Tabel 3. Vergelijking tussen het totaal aantal clavien III-complicaties onder de patiënten die een uitgebreide bekkenklierdissectie (n = 35) of een schildwachtklierprocedure (n = 86) ondergingen. SN-procedure gevolgd door uitgebreide bekkenklierdissectie (n = 35) uitsluitend SN-procedure (n = 86) clavien IIIa: 2 radiologisch plaatsen van lymfokèledrain (2) clavien IIIb: 3 laparoscopische lymfokèlemarsipualisatie: 1 open geïnfecteerde lymfokèledrain: 1 hartmannprocedure vanwege geïnfecteerde lymfokèle: 1 clavien IIIa: 3 radiologisch plaatsen van lymfokèledrain (2) letsel nervus obturatorius: 1 clavien IIIb: 2 postoperatieve bloeding: 1 ureterletsel: 1 clavien III totaal: 14,1% clavien III totaal: 5,8% 88

7 Echter, 4 van de schildwachtklieren waren peroperatief niet zichtbaar met de fluorescentielaparoscoop vanwege overliggend vetweefsel en werden verwijderd na lokalisatie met de gammaprobe. Na chirurgische verwijdering werd in alle geëxcideerde lymfeklieren ex vivo het radioactieve en het fluorescente signaal gekwantifisoms moeilijk te identificeren met de gammaprobe vanwege het hoge achtergrondsignaal en de lage resolutie. Daar komt bij dat lokalisatie met de gammaprobe plaatsvindt op basis van een akoestisch signaal, en dus geen visuele informatie over de exacte locatie van de schildwachtklier verschaft. Recentelijk is nabij-infrarode fluorescentiebeeldvorming geïntroduceerd als techniek om schildwachtklieren te visualiseren en zo optische beeldgeleiding toe te voegen aan de procedure. 13,14 Hiertoe wordt een met het blote oog onzichtbare fluorescente tracer lokaal geïnjecteerd. Na excitatie met licht uit het nabijinfrarode gebied, geeft dit een fluorescente-emissie die met een speciale fluorescentiecamera zichtbaar kan worden gemaakt. Het grote voordeel van deze optische techniek is de hogere resolutie en de mogelijkheid om intraoperatief de exacte locatie van de schildwachtklier te visualiseren binnen het chirurgisch veld. De keerzijde is dat de weefselpenetratie van het fluorescentiesignaal in patiënten gelimiteerd is tot maximaal 1 centimeter, waardoor de radio-isotoop nog altijd onvervangbaar blijft. 15 Een bijkomstig voordeel van deze beperkte penetratie is echter dat er geen hinder ondervonden wordt van het achtergrondsignaal afkomstig van de injectieplaats, waardoor deze techniek dus ook behulpzaam zou kunnen zijn voor het lokaliseren van schildwachtklieren dichtbij de prostaat (bijvoorbeeld rondom de prostaat en het arteria vesicalis inferior gebied). De meeste klinische ervaring met deze techniek is tot nu toe opgedaan aan de hand van de fluorescente tracer indocyanine groen (ICG). 16 Een mogelijke beperking van deze kleine organische kleurstof is echter dat het snel migreert door het lymfesysteem en geen retentie in de schildwachtklieren vertoont zoals 99m Tc-nanocolloïd dat doet, waardoor peroperatieve injectie(s) nodig zijn. Daarom ontwikkelden wij een hybride tracer die zowel radioactief als fluorescent is (ICG- 99m Tc-nanocolloïd) en dus de mogelijkheid tot intraoperatieve nabij-infrarode fluorescentiebeeldvorming toevoegt, terwijl de kenmerken van de radio-isotoop (met langdurige retentie in de schildwachtklieren) behouden blijven. 17,18 Pilotstudie Om de toegevoegde waarde van fluorescentiegeleiding tijdens schildwachtklierbiopsie bij prostaatkanker met behulp van ICG- 99m Tc-nanocolloïd te bestuderen, hebben wij een pilotstudie opgezet mannen ondergingen een robotgeassisteerde laparoscopische prostatectomie (RALP; da Vinci S, Intuitive Surgical, Verenigde Staten) met schildwachtklierprocedure en een aanvullende bekkenklierdissectie. De preoperatieve procedure vond plaats op dezelfde manier als gebruikelijk is voor 99m Tc-nanocolloïd. Bij deze 11 patiënten werden preoperatief 27 schildwachtklieren geïdentificeerd met de nucleaire beeldvorming. Tijdens de operatie werden de schildwachtklieren na de prostatectomie ruwweg gelokaliseerd met behulp van de laparoscopische gammaprobe. De exacte locatie van de schildwachtklier werd vervolgens gevisualiseerd met behulp van een fluorescentielaparoscoop (figuur 3; D-light system, Karl Storz, Duitsland), die ingebracht werd via een para-umbilicale toegangspoort. Intraoperatieve fluorescentiebeeldgeleiding bleek met name van toegevoegde waarde op plaatsen (nabij de prostaatfossa) waar schildwachtklierlokalisatie met de gammaprobe werd bemoeilijkt door het hoge radioactieve achtergrondsignaal (6 van de 27 schildwachtklieren, 22%). A B Figuur 3. Gecombineerde radio- en fluorescentiegeleide robotgeassisteerde schildwachtklierbiopsie met behulp van een hybride tracer (ICG- 99m Tc-nanocolloïd). A) Opstelling in de operatiekamer waarbij na initiële opsporing van de schildwachtklier op basis van de akoestische signalen afkomstig van de gammaprobe, een fluorescentielaparoscoop (zwarte pijl) gebruikt wordt om de schildwachtklier te visualiseren op een extern scherm (1), en via de Tile-profunctie van de Da Vinci console (niet weergegeven). B) Gebruik van laparoscopische fluorescentiebeeldvorming om de exacte locatie van de schildwachtklier en de omliggende anatomie te visualiseren. 89

8 De schildwachtklierprocedure bij prostaatkanker 90 ceerd met een gammacamera en een gevoeligere fluorescentiecamera (IVIS 200, Caliper Lifesciences, Verenigde Staten). Deze metingen toonden aan dat alle radioactieve klieren ook fluorescent waren en vice versa, dus ook de 4 schildwachtklieren die peroperatief niet gevisualiseerd konden worden met de fluorescentielaparoscoop. In alle 112 geëxcideerde lymfeklieren werd een goede correlatie gevonden tussen de intensiteit van het radioactieve en fluorescente signaal. Dit betekent dat de tracer stabiel blijft gedurende het gehele pre- en intraoperatieve traject. Bij pathologisch onderzoek bevatten 3 schildwachtklieren metastasen (11%). Beschouwing Aangezien de huidige beeldvormingsmodaliteiten nog niet accuraat micrometastasen in lymfeklieren kunnen aantonen, is chirurgische verwijdering van lymfeklieren voor histopathologische analyse nog steeds geïndiceerd. 20 In dit artikel presenteerden wij onze ervaring met de laparoscopische (en robotgeassisteerde) schildwachtklierbiopsie bij prostaatkanker. Onze bevindingen tonen aan dat de schildwachtklierprocedure technisch goed uitvoerbaar en betrouwbaar is om de lymfeklierstatus bij de desbetreffende patiënt te bepalen (0 fout-negatieven bij de eerste 35 patiënten met een aanvullende uitgebreide bekkenklierdissectie). Dit laatste wordt bevestigd door de studie van Holl et al., die bij 2000 patiënten een goede detectierate vonden met een fout-negatiefpercentage van 6%. 8 Een recente meta-analyse (16 studies) vond een gecombineerde sensitiviteit van 94%. 21 Onze resultaten bevestigen ook dat de schildwachtklierprocedure tot minder complicaties leidt dan een uitgebreide bekkenklierdissectie. Dit is in overeenstemming met een studie van Beri en Janetschek, waarin 35,3% complicaties werden gevonden bij de laparoscopische uitgebreide bekkenklierdissectie versus 0,8% bij de laparoscopische schildwachtklierprocedure. 22 Onze studie toont aan hoe de schildwachtklierprocedure bij 31% van de patiënten schildwachtklieren kan identificeren die buiten het gebruikelijke uitgebreide bekkenklierdissectie (eplnd) liggen. Over de relevantie van deze lymfeklieren kan worden gediscussieerd. In onze studiepopulatie was een dergelijke schildwachtklier slechts bij 4% van de patiënten met tumorpositieve lymfeklieren de enige positieve klier. Voor de dichotomie wel/geen tumorpositieve klieren lijken deze locaties dus beperkt klinisch relevant. Echter, bij bekkenklierdissecties of externe radiotherapie met curatieve insteek kunnen deze locaties wel relevant zijn, aangezien ze een tumorpositieve klier bevatten bij 10% van de klierpositieve patiënten. Bij kandidaten voor een salvagebehandeling voor een recidief prostaatcarcinoom is de balans tussen de voor- en nadelen van de behandeling anders, gezien het aanzienlijke risico op complicaties bij salvagebe- handeling van de prostaat. Wij overwegen alleen een salvageprostaatbehandeling als de lymfeklierstatus tumornegatief is. In deze groep patiënten is de schildwachtklierprocedure ook goed uit te voeren; in onze studie leidde dit in 43% van de gevallen tot een veranderd klinisch beleid. De gebruikelijke parameters om patiënten in te delen volgens nomogrammen zijn niet toepasbaar op patiënten met een recidief prostaatcarcinoom, wat wordt bevestigd door het hoge percentage tumorpositieve lymfeklieren (43%) in deze groep. Bij de 12 (van de 121) patiënten bij wie preoperatief aan één zijde geen schildwachtklieren werden gevisualiseerd, bevatte het klierdissectiepreparaat aan die zijde in 33% van de gevallen een tumorpositieve lymfeklier. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat tumor in deze klieren voor een blokkade en verandering van de lymfedrainage heeft gezorgd, een fenomeen dat eerder beschreven is bij peniscarcinomen. 23 Op basis hiervan adviseren wij om in geval van unilaterale schildwachtkliervisualisatie een diagnostische bekkenklierdissectie te verrichten aan de zijde waar geen schildwachtklieren werden geïdentificeerd. We hebben aangetoond dat aanvullende fluorescentiebeeldvorming met behulp van één injectie met de hybride tracer ICG- 99m Tc-nanocolloïd de schildwachtklierprocedure kan verfijnen, door de schildwachtklier tijdens de ingreep te visualiseren in de anatomische omgeving. 19,24 Om intraoperatieve oriëntatie bij robotgeassisteerde ingrepen verder te verbeteren, voeren wij momenteel een studie uit waarbij de toegevoegde waarde van intraoperatieve navigatie op basis van de preoperatieve SPECT-CT-beelden wordt geëvalueerd. 25 Naast intraoperatieve fluorescentiegeleiding biedt het fluorescente label van de hybride ICG- 99m Tc-nanocolloïd tracer ook de mogelijkheid om postoperatief de injectieplaats in de prostaat(coupes) te bepalen, lang nadat het radioactieve signaal vervallen is. In verband hiermee hebben wij recentelijk een studie uitgevoerd naar de invloed van de intraprostatische injectieplaats ten opzichte van het lymfatische drainagepatroon. 26 Ex vivo fluorescentiebeeldvorming toonde een grote variatie in locaties van de intraprostatische injecties per patiënt. Injecties in de perifere zone leidden tot een groter gemiddeld aantal gevisualiseerde lymfeklieren vergeleken met injecties in de centrale zone (4,7 vs. 2,4). Injecties ter plaatse van de grootste diameter van de prostaat leidden tot meer gevisualiseerde lymfeklieren vergeleken met injecties in de basis of apex van de prostaat (6 vs. 3,5). Hoewel deze studie (nog) een beperkt aantal geanalyseerde patiënten kent (n = 19), suggereren deze data dat de locatie van intraprostatische tracerdeposities van invloed is op het gevisualiseerde lymfedrainagepatroon. Mogelijk ligt hierin een verklaring voor visualisatie van unilaterale drainage en van schildwachtklieren buiten het uitgebreide bekkenklierdissectiegebied.

9 NIEUW! BEWEZEN SUPERIEURE PREVENTIE van botcomplicaties bij patiënten met botmetastasen van solide tumoren 1 Als het leven breekbaar wordt Apr R Zie productinformatie elders in dit tijdschrift De ontdekkers van de RANK Ligand-remmer

10 SvS-92x135.qxp :37 Pagina 1 Word nu supporter Reken af met spierziekte. Giro De ideale Cathetergel Urogliss Urogliss-S Montavit Pharma Almelo. Tel , Fax , montintl@wxs.nl morgen kunt u haar gerust weer een vraag stellen Bel de gratis KWF Kanker Infolijn Al uw persoonlijke vragen over kanker persoonlijk beantwoord Bel met een van onze deskundige medewerkers of ga voor meer info naar kwfkankerbestrijding.nl/vraag. De KWF Kanker Infolijn is geopend van maandag tot en met vrijdag van tot uur. iedereen verdient een morgen

11 Conclusies De lymfeklierstatus bij prostaatkankerpatiënten kan goed en betrouwbaar vastgesteld worden met een laparoscopische schildwachtklierprocedure en leidt tot minder complicaties dan een uitgebreide bekkenklierdissectie. Deze methode kan bij 30% van de patiënten schildwachtklieren identificeren die buiten het uitgebreide dissectiegebied liggen, al zijn deze schildwachtklieren zelden de enige tumorpositieve lymfeklieren. Indien (bij een tumorpositieve schildwachtklier) curatie of langdurige remissie wordt nagestreefd, vullen wij de schildwachtklierbiopsie derhalve aan met een uitgebreide bekkenklierdissectie of externe radiotherapie van de bekkenvelden. Ook bij salvagekandidaten met een recidiverend prostaatcarcinoom is de procedure goed uitvoerbaar en leidde de procedure in onze studiepopulatie bij 43% van de patiënten tot een gewijzigd klinisch beleid. Gecombineerde preoperatieve schildwachtklieridentificatie met laparoscopische radio- en fluorescentiegeleide schildwachtklierbiopsie is technisch mogelijk na intraprostatische injectie van ICG- 99m Tc-nanocolloïd, en heeft de potentie de intraoperatieve procedure verder te verfijnen. Literatuur 1. Hövels AM, Heesakkers RAM, Adang EM, et al. The diagnostic accuracy of CT and MRI in the staging of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer: a meta-analysis. Clin Radiol. 2008;63: Tuncel M, Souvatzoglou M, Herrmann K, et al. [(11)C]Choline positron emission tomography/computed tomography for staging and restaging of patients with advanced prostate cancer. Nucl Med Biol. 2008;35: Chun FK-H, Karakiewicz PI, Huland H, Graefen M. Role of nomograms for prostate cancer in World J Urol. 2007;25: Briganti A, Blute ML, Eastham JH, et al. Pelvic lymph node dissection in prostate cancer. Eur Urol. 2009;55: Mattei A, Fuechsel FG, Bhatta Dhar N, et al. The template of the primary lymphatic landing sites of the prostate should be revisited: results of a multimodality mapping study. Eur Urol. 2008;53: Nieweg OE, Tanis PJ, Kroon BB. The definition of a sentinel node. Ann Surg Oncol. 2001;8: Weckermann D, Dorn R, Trefz M, Wagner T, et al. Sentinel lymph node dissection for prostate cancer: experience with more than 1,000 patients. J Urol. 2007;177: Holl G, Dorn R, Wengenmair H, Weckermann D, et al. Validation of sentinel lymph node dissection in prostate cancer: experience in more than 2,000 patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: Jeschke S, Beri A, Grüll M, Ziegerhofer J, et al. Laparoscopic radioisotope-guided sentinel lymph node dissection in staging of prostate cancer. Eur Urol. 2008;53: Vermeeren L, Valdés-Olmos RA, Meinhardt W, et al. Value of SPECT/CT for detection and anatomic localization of sentinel lymph nodes before laparoscopic sentinel node lymphadenectomy in prostate carcinoma. J Nucl Med. 2009;50: Vermeeren L, Valdés Olmos RA, Meinhardt W, et al. Intraoperative radioguidance with a portable gamma camera: a novel technique for laparoscopic sentinel node localisation in urological malignancies. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: Vermeeren L, Valdés-Olmos RA, Meinhardt W, et al. Intraoperative imaging for sentinel node identification in prostate carcinoma: its use in combination with other techniques. J Nucl Med. 2011;52: van der Vorst JR, Hutteman M, Gaarenstroom KN, et al. Optimization of near-infrared fluorescent sentinel lymph node mapping in cervical cancer patients. Int. J. Gynecol. Cancer. 2011;21: Mieog JSD, Troyan SL, Hutteman M, et al. Toward Optimization of Imaging System and Lymphatic Tracer for Near-Infrared Fluorescent Sentinel Lymph Node Mapping in Breast Cancer. Ann Surg Oncol [Epub ahead of print] 15. Chin PTK, Buckle T, Miguel AA de, et al. Dual-emissive quantum dots for multispectral intraoperative fluorescence imaging. Biomaterials. 2010;31: Vahrmeijer AL, Frangioni JV. Seeing the invisible during surgery. Br J Surg. 2011;98: Buckle T, van Leeuwen AC, Chin PTK, et al. A self-assembled multimodal complex for combined pre- and intraoperative imaging of the sentinel lymph node. Nanotechnology. 2010;21: van Leeuwen AC, Buckle T, Bendle G, et al. Tracer-cocktail injections for combined pre- and intraoperative multimodal imaging of lymph nodes in a spontaneous mouse prostate tumor model. J Biomed Opt. 2011;16: van der Poel HG, Buckle T, Brouwer OR, et al. Intraoperative laparoscopic fluorescence guidance to the sentinel lymph node in prostate cancer patients: clinical proof of concept of an integrated functional imaging approach using a multimodal tracer. Eur Urol. 2011;60: Häcker A, Jeschke S, Leeb K, et al. Detection of pelvic lymph node metastases in patients with clinically localized prostate cancer: comparison of [18F]fluorocholine positron emission tomographycomputerized tomography and laparoscopic radioisotope guided sentinel lymph node dissection. J Urol. 2006;176: Sadeghi R, Tabasi KT, Bazaz SMM, et al. Sentinel node mapping in the prostate cancer. Nuklearmedizin. 2011;50: Beri A, Janetschek G. Technology insight: radioguided sentinel lymph node dissection in the staging of prostate cancer. Nat Clin Pract Urol. 2006;3: Leijte JAP, van der Ploeg IMC, Valdés-Olmos RA, et al. Visualization of tumor blockage and rerouting of lymphatic drainage in penile cancer patients by use of SPECT/CT. J Nucl Med. 2009;50: Brouwer OR, Klop W, Buckle T, et al. Feasibility of sentinel node biopsy in head and neck melanoma using a hybrid radioactive and fluorescent tracer. Ann Surg Oncol In press. 25. Brouwer OR, Buckle T, Bunschoten A, et al. Image navigation as a means to expand the boundaries of fluorescence-guided surgery. Phys Med Biol May 1;57(10): Buckle T, Brouwer OR, Valdés Olmos RA, et al. Relation between intraprostatic tracer deposits and sentinel lymph node mapping in prostate cancer patients. J Nucl Med In press. 91

12 The histology of intraoperative biopsies of small renal masses treated with laparoscopic cryoablation The histology of intraoperative biopsies of small renal masses treated with laparoscopic cryoablation B.W. Lagerveld, H. van Dekken, G.J.L.H. van Leenders en J.A. van der Zee 1 Summary Introduction: We evaluated histological outcome of an intraoperative biopsy protocol for small renal masses and compared it with literature. Patients and methods: The histology of biopsies from renal masses treated laparoscopic cryoablation (LCA), from , was retrospectively analyzed. A minimum of three biopsies was taken. A literature search identified a series of LCA reporting histological results and compared to the data of this study. Results: All 61 biopsied masses were histologically classified and revealed 49 malignant and 12 benign lesions. The inter-observer agreement for the subtype and nuclear grade was 93% and 35% respectively. The diagnosis and malignancy rates were higher compared to the rates found literature. Conclusion: The use of an intraoperative biopsy protocol provided diagnosis of all biopsied renal masses and avoided unnecessary nondiagnostic examines. Lesions 3 cm were more often malignant compared to smaller masses. Keywords: Biopsy, Histology, Renal cancer, Cryoablation, Laparoscopy 1 drs. B.W. Lagerveld, uroloog, afdeling Urologie, St. Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam dr. H. van Dekken, patholoog, afdeling Pathologie, St. Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam dr. G.J.L.H. van Leenders, patholoog, afdeling Pathologie, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam drs. J.A. van der Zee, uroloog, afdeling Urologie, St. Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam Correspondentie bwlagerveld@gmail.com Samenvatting De histologie van intraoperatieve biopten van kleine niertumoren die waren behandeld met laparoscopische cryoablatie Introductie: Het doel van deze studie is de resultaten van een protocol voor intraoperatieve biopten van kleine niertumoren te rapporteren en te vergelijken met de literatuur. Materiaal en methoden: Retrospectief (periode ) werd de histologie geanalyseerd van niertumoren die waren behandeld met laparoscopische cryoablatie (LCA). De histologische biopten werden geanalyseerd. Er werden minimaal 3 biopten per tumor genomen. Na een literatuurstudie ( ) werden series van LCA die hun histologie rapporteerden, vergeleken met onze data. Resultaten: Alle 61 gebiopteerde tumoren werden histologisch geclassificeerd. 49 maligne en 12 benigne tumoren werden gevonden. De interobserverovereenkomst voor het subtype en de nucleaire graad was 93% en 35%, respectievelijk. De ratio voor de diagnose en maligniteit was hoger in vergelijking met de literatuur. Conclusie: Van alle volgens protocol gebiopteerde niertumoren kon een diagnose worden vastgesteld. In vergelijk met kleinere tumoren zijn laesies 3 cm vaker maligne. Trefwoorden: biopsie, histologie, nierkanker, cryoablatie, laparoscopie Introduction The incidence of asymptomatic small renal tumors is increasing. More often these lesions are coincidentally found with cross-sectional imaging and are asymptomatic. 1,2 The majority is diagnosed in elderly patients bearing co-morbidities that influence treatment decisions. 3 Currently, indication for surgical treatment of renal masses < 4 cm is specifically based on the radiographic features, such as a consistent appearance and contrast enhancement. 4 Although tumor size and imaging alone are poor indicators for predicting the biological nature of the lesion, preoperative core needle biopsies are still not routinely used. 5-9 Currently, nephron-sparing surgery (NSS) is mandated for the invasive treatment of small renal masses. Among the various techniques qualifying the values of NSS, the partial nephrectomy is considered as the golden standard. 10 Especially laparoscopic partial nephrectomy is recognized for its challenging surgical skills. In experienced hands the morbidity rate of laparoscopic partial nephrectomy is comparable to that of open partial nephrectomy. Laparoscopic renal cryoablation (LCA) overcomes some of the shortcomings and is, therefore, gaining importance in the last decade. LCA is most frequently performed in ignorance of histological diagnosis. Intraoperative core needle biopsies are performed during the similar session as the LCA and, therefore, the diagnosis will only be assessed after treatment. Obviously, at the time of laparoscopy, tar- 92

13 geting the biopsy into the suspected mass is expected to be more accurate compared to preoperative image guided biopsies. So far, the oncological outcome of LCA is lacking sustainable long-term data. For the interpretation of the efficacy of LCA, the histological nature of the treated masses needs to be identified. Despite this, only limited reports of LCA reveal the malignant or benign nature of lesions. Furthermore, the RCC subtype and nuclear grade differentiation are rarely noted. Often a significant percentage of benign and nondiagnostic biopsies are reported. Malignancy rates are lower as expected when compared to studies that report histology of small renal masses obtained by extirpative surgery. 9 We postulate that the comparison is biased by the amount of not available or nondiagnostic biopsies in the LCA-series. Therefore, the role of materials and method used for intraoperative biopsies influencing this nondiagnostic rate needs to be studied. In this study, we evaluate the histological results of intraoperative core needle biopsy protocol practised at the time of laparoscopic assisted cryoablation for small renal masses. The biopsy protocol should prevail in a small nondiagnostic rate and a malignancy rate that is comparable to series reporting on extirpation histology. Furthermore, we compared the results to reported pathology of intraoperative biopsies of other series of small renal masses treated with LCA. Patients and methods From , all patients with small renal masses that were biopsied intraoperatively and subsequently treated with LCA were included in this study. In a laparoscopic procedure, the renal mass was visually identified and confirmed with intracorporal ultrasound. Ultrasound was also used to avoid biopsies from cystic or necrotic parts of the lesions. Figure 1 shows the method of tissue sampling. A re-usable automated biopsy gun (Bard Magnum TM, Covington, LA, USA), loaded with a disposable 16-gauge automatic side cutting biopsy needle with a sample notch range of 19 mm, was used through a trocar with the open end of the trocar close to the mass. A standard of 3 biopsies was taken at different locations in the mass. Figure 2 is an example of how the specimen of each biopsy is loaded off from the needle on a glossy coated paper surface. This method enables to determine the value of all specimen obtained. More biopsies, with a maximum of 5, were taken when the value of 1 or more of the first 3 biopsies was considered to be limited at macroscopic inspection by the surgeon. Finally, all biopsy specimens were submerged in formalin without the paper tray. A B C Figure 1. Panels A, B and C. The re-usable automated biopsy gun is loaded with a 16-gauge core biopsy needle (A). The needle is inserted in the cavity via a trocar limiting the possible tracts for seeding in the tract of the abdominal wall (B). The trocar open tip is pushed to the surface of the renal tumor in order to prevent collateral injury (C). Figure 2. The offloading of the core needle biopsies is performed on a glossy paper surface. With this method each biopsy can be examined. The specimen indicated by number 1 is considered as insufficient. In this case a total of 4 biopsies is taken. 93

14 The histology of intraoperative biopsies of small renal masses treated with laparoscopic cryoablation Table 1. Interobserver agreement on renal masses diagnosed as malignant or benign. observer 1 a benign malignant total observer 2 observer 2 b benign malignant O total observer a: represents the primary diagnosis performed at the institution of surgery. b: represents the diagnosis as found by the blinded review uropathologist. The specimens were examined after normal hematotoxylin and eosin staining. If needed immunohistochemic staining (CD 10, 15, 117; Cytokeratine 7, 20; Vimentin ) was used to endorse or to attain a final diagnosis. The reports of primary histological examination were scored for indicating the diagnosis of malignant or benign tissue. Tumor histology and subtype were reported according to the WHO 2004 classification (Bostwick and Cheng, 2008). 11 The Fuhrman nuclear grade (1-4) was scored. Additionally, to study the inter-observer variability, 2 experienced uropathologists, ignorant for the goals of this study and the preliminary results of histology, reviewed the entire series. The interobserver agreement on the lesions being malignant or not was calculated using Cohen kappa coefficient. A literature search on MEDLINE, pre-medline, and MeSH was conducted, identifying all series of LCA of renal masses published in English-language from January 1998 through November The following key words were used: Kidney neoplasms/surgery, Carcinoma, renal cell/surgery, and Cryosurgery. All reviews were excluded. The following inclusion criteria were used: 1) all studies were original case series that evaluated the treatment of small renal masses by LCA; 2) the sample size was greater than 25 tumors; 3) the studies specified the histological diagnosis obtained by core needle biopsy and 4) in case there was more than one published report of the same group of patients or similar institution, only the most recent one was analyzed. The histology of the selected series was compared to our own. Results A total of 63 patients, 42 male and 21 female with a mean age of 66 years (range years), with 64 lesions (31 left side, 33 right side) were treated with laparoscopic assisted cryosurgery. One patient was treated for two lesions in the same kidney each in different operative sessions. In three patients (5%), the laparoscopic procedure was converted to an open cryoablative procedure. In these cases, harsh dense and adhesive perirenal fat prohibited a safe exposure without harming the kidney and the tumor, and precluded a precise targeting and, therefore, cryoablation. However, these cases were included in the study because the biopsies were obtained according to the protocol. Three patients, of whom preoperative histological biopsies were proven to be malignant, were excluded. Of the 61 biopsied renal masses that were included, 59 tumors were solid and round of shape, while two lesions were cystic tumors classified as Bosniak III. The mean tumor diameter was 31 mm (range mm). All biopsied renal masses could be histologically classified. In total, 49 renal cortical cancers (80%) were diagnosed and revealed 35 clear cell-, 9 papillary- and 3 chromophobe carcinomas. In 2 cases (4%), the biopsy specimen was diagnosed as renal cancer but a subtype was not specified. The Fuhrman nuclear grade was reported in 45 cases (92%), revealing 25 grade 1, 19 grade 2, and one grade 3 malignancies. The benign lesions revealed 9 oncocytomas and 3 angiomyolipomas. Both cystic lesions represented RCC. After review of the series, the blinded uropathologists assessed 47 malignancies. Table 1 shows the inter-observer agreement on diagnosing a tumor being malignant or not. The relative observed agreement is (47+12)/61 = 0.970, and the hypothetical probability of change agreement is {(49/61) (47/61)} + {(12/61) (14/61)} = The Cohen kappa coefficient for this was ( )/( ) = The reviewing pathologists agreed with the primary specification of the malignant subtype or type of benign lesion in 93% of the cases. A discrepancy was noted in 4 cases as is specified in table 2. Of the malignancies where agreement was on the malignant subtype (n = 45) and the nuclear grade was assessed in 37 cases by both primary as review pathology. Agreement on the grade existed in 13 cases (35%) whereas in the other 24 cases (65%) the reviewing pathologist assessed the nuclear grade higher. The literature search revealed 276 papers of which 30 manuscripts remained for further investigation after excluding all reviews, non-english-language literature, other techniques used than LCA, animal studies, and studies reporting less than 25 patients. Finally, nine studies with histology of the cryoablated masses could be included Table 3 shows the specifications of the data reported in the 9 series and our own data. In these nine series, a total of 618 tumors were treated with LCA of which 7 lesions were not biopsied. Table 2. In total 4 diagnosis were scored differently between the primary pathology and the review pathology. initial diagnosis RCC not specified clear cell RCC RCC not specified clear cell RCC review uro-pathologist diagnosis oncocytoma oncocytoma papillary RCC papillary RCC 94

15 Histological diagnosis was found in 82% of all masses that were biopsied. The diagnosis was benign in 148 and malignant in 353 cases. This implicates that of all 611 biopsied renal masses a benign and malignancy rate of 24% and 58% was respectively found. However, in 18% (n = 110) of the cases the diagnosis was missing. Subtype differentiation of the malignant and benign tissues was reported in only 4 series. 12,14,18,19 The Fuhrman differentiation grade was not reported in any of this series. Discussion The role of ordinary image-guided biopsies prior to intervention or during follow up is not within the scope of this study. However, in ignorance of a pretreatment histological diagnosis and the given fact that about 20% of the renal masses < 4 cm will be benign, it is not just that patients remain refrained from a final diagnosis after a surgical treatment indented for a suspected malignan- cy. 9,21 First of all, psychologically, histological diagnosis is of importance for patients. Second, despite cryoablation for a renal tumor is today a well-accepted treatment option, it is lacking large series of long-term data and final histology is often not reported. So far, the majority of literature has focused more on the technical success based upon imaging in the follow up rather than to combine this with the initial histological diagnosis. Therefore, without histology, the clinical efficacy and success rate of cryosurgery as focal treatment of RCC cannot be objectified. Furthermore, the necessity and severity of the follow-up with conventional contrast radiographic imaging cannot be adjusted according to the diagnosis. Clearly, this study proves that histological diagnosis can be obtained performing intraoperative core needle biopsies of a small renal mass prior to LCA. Targeting the biopsy of a renal tumor is optimal when it is performed using direct laparoscopic vision and intracorporal ul- Table 3. Data specifications for studies reporting on intraoperative core biopsies of renal masses. author nr of biopsied patients nr of tumors used in study mean tumor size in mm (range in mm) nr of tumors not biopsied nr of diagnosis on biopsy Cestari Schwartz Permpongkosol Lawatsch Bandi Weight Lehman Derweesh Tsakiris Lagerveld (10-60) diagnosis ratio 95% (35/37) nr of absent diagnosis absent diagnosis ratio 26 (12-47) (10-50) (18-46) 31 (15-50) % (73/85) 90% (27/30) 100% (62/62) 50% (34/68) 80% (153/192) 87% (41/47) 85% (29/34) 84% (47/56) % (2/37) nr of malignant tumours malignancy ratio 78.4% (29/37) nr of benign tumours benign ratio 16.2% (6/37) 14.1% (12/85) 10% (3/30) 0% (0/62) 50% (34/68) 20.3% (39/192) 12.8% (6/47) 14.7% (5/34) 16.1% (9/56) % (50/85) 63.3% (19/30) 62.9% (39/62) 27.9% (19/68) 55.2% (106/192) 59.6% (28/47) 70.6% (24/34) 69.6% (39/56) % (23/85) 26.7% (8/30) 37.1% (23/62) 22.1% (15/68) 24.5% (47/192) 27.6% (13/47) 14.7% (5/34) 14.3% (8/56) clear cell _ _ 35 papillary 0 _ 2 _ 5 3 _ 9 chromophobe 0 _ 0 _ 1 2 _ 3 other malignancy _ 2 or no subtype oncocytoma _ angiomyolip-oma _ other benign _ biopsy technical specifications 18-G Bard Monopty _ = not specified. 3-4 cores TruCut _ Bard MaxCore 100% (61/61) 0% (0/61) 80.3% (49/61) 19.7% (12/61) 16-G Bard Magnum 95

16 The histology of intraoperative biopsies of small renal masses treated with laparoscopic cryoablation 96 trasound guidance. Our strategy of a minimum of three biopsies with a 16-gauge side-cutting needle per mass provides enough tissue volume for thorough histological examination resulting in diagnosis in all cases. Even more, subtype and Fuhrman nuclear grade are reported in the majority of the malignancies. Agreement was found in 93%, after studying the pathologist s inter-observer variability for histological diagnosis and subtype. To our knowledge, this is the first series that reports the histology of intraoperative core needle biopsies after review. In our literature comparison, we observed that series reporting histological findings showed a variation in the percentage of malignancy, normal renal tissue, unclassified diagnosis, and benign tissue. The malignancy rate of 80% in our series is higher than these series (range 27.9%-78.4%) and is in line with the expected malignancy rate in studies reporting the histology of renal masses 5 cm obtained by extirpation of the entire lesion or its bearing kidney. 9,21 Obviously, the found high rates of benign masses can be due to patient selection. Although some tumors are rare and hard to distinguish for the exact histological diagnosis, this does not account for a nondiagnostic rate of more than 10%. Only biopsies that missed their target or failed to obtain enough sample tissue can explain this fact. It is reported that the malignancy rate appears to be related to the diameter of the renal masses. 5,7-9,18,22 It has to be noted that, in our series, the mean renal mass diameter of 31 mm was larger compared to the series who reported the mean size in the literature search (range mm), which can help explain our higher rate of malignancy. Lehman et al. reported that the malignancy rate was 47% for lesions 3 cm and 67% for lesions larger > 3 cm. 18 In the data form this study, stratifying for the same tumor size restrictions, we also found an increase of malignancy rate from 75-86%. In general, institutions use a cut off of 4 cm diameter as maximal size of renal masses offered to treat with cryoablation. However, our institution is a referral centre for small renal masses, which implicates that not only patients will be presented, even at a young age, with severe co-morbidities and/or renal function impairment but occasionally also with renal masses larger than 4 cm diameter for which a minimal invasive and nephronsparing treatment is mandated. However, if all results of intra-operative biopsied lesions 4 cm (n = 7) are excluded from our series, the mean tumor diameter is 29 mm and reveals a malignancy rate still of 80% which indicates that tumor size is not the only determining factor that explains our higher malignancy rate. Apparently, this rate appears to be influenced by several other factors. Also, patient s age at the time of surgery can alter the malignancy rate. 23 It is stated that younger patients have a higher probability of bearing a malignancy. The average age in our series was 66 years, which was equivalent to the other series (range years) ,19,20 However, comparing the data to Lehman et al. we noticed that in both cohorts ( 3 cm and > 3 cm) the mean age in this study was almost 10 years younger. 18 Therefore, the lower malignancy rates (46.7% and 66.7%, respectively) found by Lehman et al. at least need to be corrected for the factor age. 18 Hence, for the other series another component must have caused the difference ,19,20 That the volume of specimen influences the diagnosis rate is discussed in several studies. 12,24,25 Johnson et al., analyzing the results of sonographically guided renal mass biopsy, showed that using an 18-gauge core needle revealed better reliable diagnostic results compared to diagnosis obtained by a 20-gauge core needle. 24 Kramer et al. showed clearly that by increasing the number of intra-operative biopsy cores from 1-3 at LCA, the malignancy rate increased from 60-71%, whereas the nondiagnostic rate decreased from 17-5%. 25 Also Cestari et al. reported a high rate of diagnostic biopsies of 95% with a malignancy rate of 78.4% using a protocol of 3-4 biopsies per lesion. 12 Our protocol of minimal 3 biopsies using a 16-gauge needle with a sample notch length of 19 mm provides for a high tissue sample volume, which to our opinion is related to our high diagnosis rate. For a better predicting of the cancer specific survival of surgically treated RCC the subtype, grade, and the stage is needed. 26 Obviously, tumor staging is impossible based upon the histology of biopsies alone. This study is limited by the lack of histological confirmation obtained by final pathology of the entire tumor specimen because all tumors were ablated and not extirpated. Consequently, the false negative or false positive rate and nuclear up- or downgrading of malignancies is not known. Which implicates that the accuracy of subtype and nuclear grade of intra-operative core needle biopsy cannot be assessed. To our knowledge, there are no studies reporting on the accuracy of intra-operative biopsies. This can only be examined in a prospective study comparing the histology of biopsies to the extirpated lesion. However, some studies reported on the diagnostic accuracy of pre-operative biopsies. Schmidbauer et al. compared pre-operative CT-guided two or three 18-gauge core needle biopsy to the histology of the extirpation specimen. 27 The sensitivity for the detection of RCC was 93.5%. Two series of biopsies (3%) missed the target and were false negative showing normal renal parenchyma, whereas final histology revealed clear cell carcinoma. The authors also reported a correct subtype and Fuhrman grade identified in 91% and 76%, respectively. This study revealed an interobserver agreement of 39% for the nuclear grade. However, the accuracy cannot be studied by the lack of conclusive histology of extirpated tumors. Nuclear grade is a characteristic used in preoperative prognostic nomograms for partial nephrectomy. 26 When in future nomograms for LCA may be developed, the role of nuclear grade based on biopsy

17 specimen needs to be discussed. In a MEDLINE search, by Volpe et al., it was found that at centers with expertise an accurate diagnosis was obtained in more than 90% of the renal masses percutaneous core biopsies. 28 These data support the fact that if biopsies are targeted well an accurate histological diagnosis can be assessed. Hence, there is no reason to assume that optimal targeted intraoperative core needle biopsies at the time of LCA should be less accurate. Conclusion The use of our intra-operative biopsy protocol provides in histological diagnosis, with a high-interobserver concordance for the RCC subtype of small renal masses and avoids unnecessary nondiagnostic biopsies. The malignancy rate is comparable to series reporting on extirpation histology. After reviewing pathology the accuracy for the subtype and Fuhrman nuclear grade was 93% and 35%, respectively. References 1. Chow WH, Devesa SS, Warren JL, et al. Rising incidence of renal cancer in the United States. JAMA. 1999;281(17): Cooperberg MR, Mallin K, Ritchey J, et al. Decreasing size at diagnosis of stage 1 renal cell carcinoma: analyses from the National Cancer Data Base, 1993 to J Urol. 2008;179(6): Hollingsworth JM, Miller DC, Daignault S, et al. Rising incidence of small renal masses: a need to reassess treatment effect. J Natl Cancer Inst. 2006;98(18): Silverman SG, Israel GM, Herts BR, et al. Management of the incidental renal mass. Radiology. 2008;249(1): Frank I, Blute ML, Cheville JC, et al. Solid renal tumors: an analysis of pathological features related to tumor size. J Urol. 2003;170(6): Klatte T, Patard JJ, de Martino M, et al. Tumor size does not predict risk of metastatic disease or prognosis of small renal carcinomas. J Urol. 2008;179(5): Hsu RM, Chan DY, Siegelman SS. Small renal cell carcinomas: correlation of size with tumor stage, nuclear grade, and histological subtype. AJR Am J Roentgenol. 2004;182(3): Remzi M, Katzenbeisser D, Waldert M, et al. Renal tumour size measured radiologically before surgery is an unreliable variable for predicting histopathological features: benign tumours are not necessarily small. BJU Int. 2007;99(5): Van Poppel H, Joniau S. Is surveillance an option for the treatment of small renal masses? Eur Urol. 2007;52(5): Campbell SC, Novick AC, Belldegrun A, et al. Guideline for management of the clinical T1 renal mass. J Urol. 2009;182(4): MacLennan GT, Cheng I. Neoplasms of the kidney. In: Bostwick DG, Cheng I eds. Urological Surgical Pathology, 2nd edition. Chapt 2. Philadelphia: Elsevier; pp. 2008: Cestari A, Guazzoni G, Dell Acqua V, et al. Laparoscopic cryoablation of solid renal masses: intermediate term follow up. J Urol. 2004;172(4): Schwartz BF, Rewcastle JC, Powell T, et al. Cryoablation of small peripheral renal masses: a retrospective analysis. Urology. 2006;68(Suppl 1A): Permpongkosol S, Bagga HS, Romero FR, et al. Trends in the operative management of renal tumors over a 14-year period. BJU Int. 2006;98(4): Lawatsch EJ, Langenstroer P, Byrd GF, et al. Intermediate result of laparoscopic cryoablation in 59 patients at the Medical College of Wisconsin. J Urol. 2006;175(4): Bandi G, Wen CC, Hedican SP, et al. Cryoablation of small renal masses: assessment of the outcome at one institution. BJU Int. 2007;100(4): Weight CJ, Kaouk JH, Hegarty NJ, et al. Correlation of radiographic imaging and histopathology following cryoablation and radio frequency ablation for renal tumors. J Urol. 2008;179(4): Lehman DS, Hruby GW, Phillips CK, et al. Laparoscopic renal cryoablation: efficacy and complications for larger renal masses. J Endourol. 2008;22(6): Derweesh IH, Malcolm JB, Diblasio CJ, et al. Single center comparison of laparoscopic cryoablation and CT-guided percutaneous cryoablation for renal tumors. J Endourol. 2008;22(11): Tsakiris P, Beemster P, Wijkstra H, et al. In vivo factors influencing the freezing cycle during cryoablation of small renal masses. J Endourol. 2009;23(3): Pahernik S, Ziegler S, Roos F, et al. Small renal tumors: correlation of clinical and pathological features with tumor size. J Urol. 2007;178(2): Thompson RH, Kurta JM, Kaag M, et al. Tumor size is associated with malignant potential in renal cell carcinoma cases. J Urol. 2009;181(5): Rendon RA, Jewett MAS. Expectant management for the treatment of small renal masses. Urol Oncol. 2006;24(1); Johnson PT, Nazarian LN, Feld RI, et al. Sonographically guided renal mass biopsy: indications and efficacy. J Ultrasound Med. 2001;20(7): Kramer BA, Whelan CM, Vestal JC, et al. Increasing the number of biopsy cores before renal cryoablation increases the diagnostic yield. J Endourol. 2009;23(2): Lane BR, Babineau D, Kattan MW, et al. A preoperative prognostic nomogram for solid enhancing renal tumors 7 cm or less amenable to partial nephrectomy. J Urol. 2007;178(2): Schmidbauer J, Remzi M, Memarsadeghi M, et al. Diagnostic accuracy of computed tomography-guided percutaneous biopsy of renal masses. Eur Urol. 2008;53(5): Volpe A, Kachura JR, Geddie WR, et al. Techniques, safety and accuracy of sampling of renal tumors by fine needle aspiration and core biopsy. J Urol. 2007;178(2):

18 Extent of nodal dissection in robot assisted laparoscopic prostatectomy and functional recovery Extent of nodal dissection in robot assisted laparoscopic prostatectomy and functional recovery H.G. van der Poel, C. Tillier, W. de Blok en H.M. van Muilekom 1 1 dr. H.G. van der Poel C. Tillier, verpleegkundig specialist i.o. W. de Blok, verpleegkundig specialist H.M. van Muilekom, verpleegkundig specialist Alle auteurs zijn werkzaam op de afdeling Urologie van het Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam Correspondentie h.vd.poel@nki.nl Summary Objective: Considering the anatomical proximity of the internal iliac lymph nodes and the pelvic plexus it may be expected that more extensive pelvic nodal dissection is associated with an increased risk of damage to the small pelvis neural and vascular structures. Here we evaluate whether nodal dissection is associated with functional outcome after robot assisted laparoscopic prostatectomy (RALP). Method: In a series of 798 RALP procedures, 325 (40.7%) patients underwent a lymph node dissection. Continence was assessed using the ICIQ-SF questionnaire. Sexual function was recorded using the IIEF-15 questionnaire prior to and at 6 months intervals after RALP. Results: Mean preoperative ICIQ-SF, IIEF-15 and IIEF-EF scores were similar for men with and without nodal dissection. Normal preoperative erectile function (IIEF-EF > 20) was found in 29.6% of men. Bilateral and unilateral nerve preservation was performed in 38.8% and 30.8% respectively. Normal postoperative erectile function at 6 months was reported by 1.7%, 9.1%, and 50.4% of men with no, unilateral, and bilateral nerve preservation and normal preoperative erectile function. In 70 of 325 (21%) cases with nodal dissection more than 10 nodes were removed. Nodal metastases were found in 5.9% and 15.7% of men with 10 nodes and > 10 nodes removed (p = 0.005). All domains of the IIEF-15 score showed a negative correlation with the number of removed lymph nodes. In a multivariate analysis, extent of fascia preservation (FPscore), preoperative IIEF-EF and number of removed nodes were the strongest predictors of postoperative erectile function recovery. Conclusion: More extensive nodal dissection was associated with an increased node positivity rate and impaired postoperative sexual function recovery but not continence after prostatectomy. Keywords: Prostatectomy, Prostate cancer, Erectile function, Nerve preservation, Lymph node dissection, Continence, Sexual function Samenvatting Uitgebreidere pelviene klierdissectie is gerelateerd aan verminderd seksueel functieherstel na prostatectomie Doel: Richtlijnen adviseren een uitgebreide klierdissectie bij patiënten met een verhoogd risico op kliermetastasen tijdens een prostatectomie. Hierbij dienen ook de klieren in de regio iliaca interna te worden verwijderd. Aangezien deze klieren dicht bij de hypogastrische zenuwplexus liggen, onderzochten wij de invloed van meer uitgebreide klierdissectie op seksueel functieherstel na robotgeassisteerde laparoscopische prostatectomie (RALP). Methode: In een serie van 798 RALP-procedures, ondergingen 325 (40,7%) patiënten een lymfeklierdissectie. Continentie en seksuele functie worden voor en na de ingreep geëvalueerd met de ICIQ-SF- en IIEF-15-vragenlijsten. Resultaten: Gemiddelde ICIQ-SF- en IIEF-15-scores voor de ingreep waren gelijk bij mannen met en zonder een klierdissectie. Een normale preoperatieve erectiele functie (IIEF-EF > 20) werd gevonden bij 29,6% van de mannen. Een bilaterale of unilaterale zenuwsparing werd uitgevoerd bij 38,8% en 30,8% van de mannen. Normale postoperatieve erectiele functie na 6 maanden werd gerapporteerd door 1,7%, 9,1%, en 50,4% van de mannen zonder of met unilaterale of bilaterale zenuwsparing en normale preoperatieve erectiele functie. Bij 70 van 325 (21%) patiënten met een klierdissectie werden meer dan 10 klieren verwijderd. Kliermetastasen werden gevonden bij 5,9% en 15,7% van de patiënten bij wie 10 klieren en > 10 klieren werden verwijderd (p = 0,005). Alle domeinen van de IIEF-15-score 6 maanden na RALP waren negatief gecorreleerd met het aantal verwijderde lymfeklieren. In een multivariate analyse waren de volgende onafhankelijke variabelen gecorreleerd met IIEF-EF-score: fascia preservatiescore (FP-score), preoperatieve IIEF-EF-score en het aantal verwijderde lymfeklieren. Conclusie: Een meer uitgebreide klierdissectie was geassocieerd met een hoger percentage positieve klieren en een verminderd herstel van de seksuele functies; dit gold niet voor continentie na RALP. 98

19 Effective GAG-replenishment Gepan instill de Nr. 1 GAG-aanvullingstherapie 1 Snelle verbetering van de symptomen 2 Eenvoudig toe te passen Vele jaren therapie-ervaring ++ Interstitiële cystitis ++ Overactieve blaas ++ Radiatiecystitis ++ Chronisch recidiverende urineweginfecties ++ For a colourful life Geneesmiddelen sinds 1835 Gepan instill: 40 ml steriele natriumchondroïtinesulfaatoplossing (0,2%) voor instillatie in de blaas; Medical Device ter tijdelijke aanvulling van de GAG-laag. Voor te schrijven door een arts. G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG, Kieler Strasse 11, Hohenlockstedt, Duitsland 1 Farminform 2011, The Netherlands 2 Nordling J & van Ophoven A; ArzneimForsch/DrugRes 2008; 58: Pohl-Boskamp B.V. Polarisavenue 83e 2132 JH Hoofddorp Telefoon Telefax contact@pohl-boskamp.nl

20 TABLETTEN MET VERLENGDE AFGIFTE Verkorte Productinformatie COMBODART Samenstelling: Combodart 0,5 mg/0,4 mg harde capsules bevatten 0,5 mg dutasteride en 0,4 mg tamsulosinehydrochloride (overeenkomend met 0,367 mg tamsulosine). Indicatie: behandeling van matige tot ernstige symptomen van benigne prostaathyperplasie (BPH). Vermindering van het risico op acute urineretentie (AUR) en chirurgie bij patiënten met matige tot ernstige symptomen van BPH. Dosering: eenmaal daags één capsule, oraal in te nemen ongeveer 30 minuten na de maaltijd. De capsules moeten heel worden doorgeslikt en mogen niet worden stukgebeten of geopend. Waar dit van toepassing is, kan Combodart gebruikt worden als vervanging van tegelijkertijd gegeven dutasteride en tamsulosinehydrochloride in een bestaande duale therapie, teneinde de behandeling te vereenvoudigen. Wanneer dit klinisch aangewezen is, kan een directe verandering van dutasteride of tamsulosinehydrochloride monotherapie naar Combodart overwogen worden. Voorzichtig bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie. Contra-indicaties: bij vrouwen, kinderen en adolescenten. Bij patiënten met een overgevoeligheid voor dutasteride, andere 5-alfa-reductaseremmers, tamsulosine (inclusief door tamsulosine geïnduceerd angiooedeem), soja, pinda of één van de andere hulpstoffen. Bij patiënten met orthostatische hypotensie in het verleden. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Waarschuwingen: voordat Combodart wordt voorgeschreven, wordt aangeraden om een zorgvuldige afweging te maken van de voor- en nadelen en om mogelijke alternatieve behandelingsopties inclusief monotherapie te overwegen. In een vier jaar durend klinisch onderzoek was de incidentie van hartfalen hoger bij patiënten die de combinatie van dutasteride en tamsulosine gebruikten dan bij patiënten die deze combinatie niet gebruikten. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen dutasteride (als monotherapie of in combinatie met een alfablokker) en hartfalen. Rectaal toucher en andere bepalingen op prostaatkanker moet bij patiënten met BPH worden uitgevoerd voordat de behandeling met middelen zoals Combodart wordt gestart en periodiek daarna. Een uitgangswaarde van de PSA van minder dan 4 ng/ml bij patiënten die Combodart gebruiken sluit de diagnose prostaatkanker niet uit. Combodart zorgt bij patiënten met BPH na zes maanden voor een verlaging van de serum- PSA-spiegels van ongeveer 50%, zelfs bij prostaatkanker. Om een afzonderlijke PSA-waarde van een minimaal zes maanden met Combodart behandelde man te interpreteren, moeten de PSA-waarden worden verdubbeld voor vergelijking met de normaalwaarden van onbehandelde mannen. Elke aanhoudende verhoging van PSA-spiegels bij patiënten die Combodart gebruiken moet zorgvuldig worden geëvalueerd. Patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring minder dan 10 ml/min) moeten met voorzichtigheid worden behandeld aangezien Combodart bij deze patiënten niet onderzocht is. Een verlaging van de bloeddruk kan optreden door de behandeling met tamsulosine, als gevolg hiervan kan zelden een syncope optreden. Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij bij de eerste tekenen van orthostatische hypotensie (duizeligheid, zwakheid) gaan zitten of liggen totdat de symptomen zijn verdwenen. Het starten van de therapie met Combodart bij patiënten, bij wie een cataractoperatie is gepland, wordt niet aanbevolen. Wanneer een cataractoperatie wordt gepland moet er rekening mee gehouden worden of patiënten behandeld worden of behandeld zijn geweest met Combodart. Dutasteride wordt door de huid opgenomen en daarom moeten vrouwen, kinderen en adolescenten contact met lekkende capsules vermijden. Bij contact met lekkende capsules moet het contactgebied onmiddellijk met water en zeep worden gewassen. Combodart bevat zonnegeel FCF (E110), dit kan allergische reacties veroorzaken. Interacties: langdurige combinatie van dutasteride met krachtige CYP3A4-remmers kan de serumconcentratie van dutasteride verhogen. Vermindering van de doseerfrequentie kan worden overwogen wanneer bijwerkingen optreden. Gelijktijdige toediening van Combodart met geneesmiddelen die de bloeddruk verlagen, inclusief anesthetica en andere alfa-1 adrenerge blokkers, zou kunnen leiden tot versterkte hypotensieve effecten. Combodart mag niet gebruikt worden in combinatie met andere alfa-1 adrenerge blokkers. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van Combodart met cimetidine en/of warfarine. Zwangerschap: Combodart is gecontra-indiceerd voor gebruik door vrouwen. Zoals bij alle 5-alfa-reductaseremmers wordt aanbevolen dat de patiënt blootstelling van zijn partner aan zijn sperma voorkomt door gebruik van een condoom, wanneer zij (mogelijk) zwanger is. Mannelijke fertiliteit: de mogelijkheid van afname van de fertiliteit bij de man, als gevolg van beïnvloeding van de karakteristieke eigenschappen van het sperma, kan niet worden uitgesloten. Bijwerkingen: er zijn geen therapeutische klinische onderzoeken uitgevoerd met Combodart. Wel is echter aangetoond dat Combodart bio-equivalent is aan gelijktijdig toegediende dutasteride en tamsulosine. Gelijktijdig toegediende dutasteride en tamsulosine: vaak (in het eerste jaar): impotentie, verminderd libido, ejaculatiestoornissen, borstaandoeningen (incl. vergroting van de borst en/of borstgevoeligheid), duizeligheid. De frequentie van deze bijwerkingen neemt af tijdens de volgende jaren. Afzonderlijk toegediende dutasteride of tamsulosine (anders dan de eerder genoemde bijwerkingen): soms: hartkloppingen, constipatie, diarree, misselijkheid, braken, asthenie, hoofdpijn, abnormale ejaculatie, rhinitis, rash, pruritus, urticaria, houdingsafhankelijke hypotensie, alopecia, hypertrichose. Zelden: syncope, angio-oedeem. Zeer zelden: priapisme. Niet bekend: plaatselijk oedeem. Verpakking: fles met 30 harde capsules, RVG Aflevering en vergoeding: U.R. Combodart wordt volledig vergoed. Voor prijzen zie G-standaard. Voor medische vragen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (7 september 2011). GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (september 2011) - XGEVA - denosumab verkorte productinformatie. Samenstelling: Elke injectieflacon bevat 120 mg denosumab in 1,7 ml oplossing (70 mg/ml). (EU/1/11/703/001-2). Afleveringsvorm: Verpakking per stuk of per vier. Farmacotherapeutische groep: geneesmiddelen voor de behandeling van botziekten andere geneesmiddelen die de botstructuur en mineralisatie beïnvloeden, ATC-code: M05BX04. Werkingsmechanisme: Denosumab is een humaan monoklonaal antilichaam (IgG2) dat zich richt op, en met hoge affiniteit en specificiteit bindt aan RANKL, waardoor wordt voorkomen dat er interactie tussen RANKL en RANK optreedt. Dit leidt tot minder osteoclasten en een verminderde functie van de osteoclasten, en dus tot minder botresorptie en door kanker geïnduceerde vernietiging van botweefsel. Indicaties: Preventie van botcomplicaties (pathologische fractuur, bestraling van bot, ruggenmergcompressie of chirurgie van het bot) bij volwassenen met botmetastasen van solide tumoren. Contra-indicaties: Ernstige, onbehandelde hypocalciëmie. Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Calcium- en vitamine D-suppletie is bij alle patiënten noodzakelijk, tenzij er sprake is van hypercalciëmie. Hypocalciëmie moet voorafgaand aan behandeling worden gecorrigeerd. Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) of patiënten die worden gedialyseerd, hebben een hoger risico om hypocalciëmie te ontwikkelen. Monitoren van de calciumspiegels wordt aanbevolen bij deze patiënten. Bij optreden van hypocalciëmie kan aanvullend kortdurende calciumsuppletie noodzakelijk zijn. Osteonecrose van de kaak: Bij patiënten die werden behandeld met denosumab is osteonecrose van de kaak (ONJ) gerapporteerd, voornamelijk bij patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij het bot is betrokken. Bij patiënten met actieve aandoeningen van gebit en kaak (zoals invasieve tandheelkundige behandelingen, slechte mondhygiëne of een andere reeds bestaande aandoening van het gebit), gevorderde maligniteiten, infecties of gelijktijdige behandelingen (zoals chemotherapie, corticosteroïden, angiogeneseremmers, radiotherapie van hoofd en hals), dient een tandheelkundig onderzoek met passende preventieve tandheelkundige behandeling te worden overwogen voorafgaand aan behandeling met XGEVA. Gedurende de behandeling dienen patiënten indien mogelijk invasieve tandheelkundige procedures te vermijden. Gedurende een behandeling dient een goede mondhygiëne te worden gehandhaafd. Bij iedere patiënt met onvermijdbare risicofactoren voor ONJ en bij iedere patiënt bij wie ONJ opgetreden is tijdens behandeling met XGEVA, dient een individuele risico/batenevaluatie gedaan te worden voordat XGEVA wordt voorgeschreven. Huidinfecties: In klinische onderzoeken bij patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot was betrokken, werden huidinfecties gerapporteerd die leidden tot ziekenhuisopname (overwegend cellulitis). Patiënten moet worden geadviseerd onmiddellijk medische hulp in te roepen als zich bij hen klachten of verschijnselen van cellulitis voordoen. Overige: Patiënten die worden behandeld met XGEVA dienen niet tegelijkertijd te worden behandeld met andere denosumab-bevattende geneesmiddelen (voor de indicatie osteoporose) of met bisfosfonaten. Waarschuwingen voor hulpstoffen: Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoening fructose-intolerantie mogen XGEVA niet gebruiken. Bijwerkingen: Zeer vaak: dyspneu, diarree. Vaak: hypocalciëmie, hypofosfatemie, tandextractie, hyperhidrosis, osteonecrose van de kaak. Soms: cellulitis, overgevoeligheid voor het geneesmiddel. Aflevering en vergoeding: U.R. XGEVA wordt volledig vergoed. Voor prijzen zie Z-index. Voor meer informatie zie de geregistreerde productinformatie (21 maart 2012). Amgen B.V. te Breda, Minervum 7061, 4800 DH BREDA, tel Mar I De productinformatie van dit product wordt regelmatig aangepast. Voor de meest recente versie van de productinformatie verwijzen wij u daarom naar onze website Referentie: 1 SmPC XGEVA. Maart AMGEN B.V. Apr R NL_2012_029_Combodart_VPI_90x132.indd :44:16 Emselex 7,5 mg en 15 mg Verkorte SPC Benaming: Emselex 7,5 en Emselex 15. Samenstelling: Tabletten met verlengde afgifte met 7,5 mg en 15 mg darifenacine (als hydrobromide). Farmacotherapeutische groep: urinaire anti spasmodica. Farmaceutische vorm: tabletten met verlengde afgifte Therapeutische indicaties: Symptomatische behandeling van aandrang (urge) incontinentie en/of toegenomen mictie frequentie en verhoogde aandrang zoals kan optreden bij patiënten met overactieve blaassyndroom. Dosering: Startdosering is 7,5 mg éénmaal daags. Na 2 weken dient de patiënt opnieuw geëvalueerd te worden en indien nodig dient de dosering verhoogd te worden tot 15 mg eenmaal daags. Emselex wordt niet aanbevolen bij kinderen (<18 jaar). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met nierinsufficiëntie of met milde leverinsufficiëntie (Child Pugh A) en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met geneesmiddelen die krachtige CYP2D6-remmers of matige CYP3A4-remmers zijn. Patiënten met matige leverinsuffi ciëntie (Child Pugh B): maximale dosering is 7,5 mg éénmaal daags. Bijwerkingen: Zeer vaak: droge mond, constipatie. Vaak: hoofdpijn, buikpijn, dyspepsie, misselijkheid, droge ogen. Soms: asthenie, accidenteel letsel, gelaatsoedeem, hypertensie, diarree, flatulentie, ulceratieve stomatitis, verhoogde SGPT en SGOT, perifeer oedeem, oedeem, duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, abnormaal denken, rhinitis, toegenomen hoest, dyspnoe, droge huid, rash, pruritus, zweten, abnormaal zicht, smaakverandering, urinewegstoornis, impotentie, urineweginfectie, vaginitis, blaaspijn en urineretentie. Waarschuwingen/voorzorgsmaatregelen: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met autonome neuropathie, hiatus hernia, obstructie van de blaasuitgang, risico op urineretentie, ernstige constipatie of gastrointestinale obstructie, bij patiënten die behandeld worden voor nauwe kamerhoek glaucoom of bij patiënten die risico hebben op verminderde gastrointestinale motiliteit, gastro-oesofageale reflux en/of tegelijkertijd geneesmiddelen nemen die oesfagitis kunnen veroorzaken/ verergeren. Andere oorzaken van frequente mictie dienen onderzocht te worden alvorens te behandelen met Emselex. Emselex wordt niet aanbevolen tijdens zwangerschap en voorzichtigheid is geboden tijdens borstvoeding. Patiënten die bijwerkingen zoals duizeligheid en wazig zicht, slaperigheid en slapeloosheid ondervinden zouden niet moeten rijden of machines gebruiken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor één van de componenten, urineretentie, gastrische retentie, ongecontroleerde nauwe kamerhoek glaucoom, myasthenia gravis, ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh C), ernstige colitis ulcerosa, toxisch megacolon, gelijktijdige behandeling met krachtige CYP3A4-remmers. Interacties: Krachtige CYP2D6-remmers; krachtige CYP3A4-remmers; krachtige P-glycoproteïneremmers; enzyminductoren van CYP3A4; CYP2D6-substraten; CYP3A4-substraten; warfarine; digoxine; antimuscarine geneesmiddelen. Afleverstatus: U.R. Registratiehouder: Novartis Pharma, Postbus 241, 6800 LZ Arnhem, of via Verpakking en prijs: Zie Z- Index Vergoeding: Emselex 15 mg: volledige vergoeding Emselex 7,5 mg: gedeeltelijke vergoeding. Samenvatting van de Productkenmerken: 20 december Zie geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken voor volledige productinformatie. Voor informatie en de SPC kunt u terecht bij Zambon Nederland B.V. tel Datum: December Referenties: 1. Napier C and Gupta P. ICS Abstract Adapted from Ikeda K, et al. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2002;366: (darifenacinehydrobromide) eenmaal daags 7,5 mg 15 mg VERKORTE PRODUCTINFORMATIE Samenstelling: Vesicare 5 mg en Vesicare 10 mg fi lmomhulde tabletten bevatten respectievelijk 5 mg en 10 mg solifenacinesuccinaat overeenkomend met 3,8 mg en 7,5 mg solifenacine. Solifenacine is een competitieve, specifi eke cholinerge-receptorantagonist. Therapeutische indicatie: Symptomatische behandeling van urge-incontinentie en/of verhoogde mictiefrequentie en aandrang zoals kan voorkomen bij patiënten met het overactieve blaas syndroom. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering voor volwassenen (inclusief ouderen) is 5 mg eenmaal daags. Indien nodig mag de dosering worden verhoogd tot 10 mg eenmaal daags. Vesicare tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen en dienen met wat vloeistof geheel te worden doorgeslikt. Vesicare dient niet gebruikt te worden bij kinderen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen; urineretentie; gesloten kamerhoekglaucoom; myasthenia gravis; een ernstige gastro-intestinale aandoening (met inbegrip van toxisch megacolon) en patiënten die hemodialyse ondergaan; patiënten met ernstige leverinsuffi ciëntie; patiënten met ernstige nierinsuffi ciëntie of matige leverinsuffi ciëntie die worden behandeld met een sterke CYP3A4-remmer zoals ketoconazol. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Andere oorzaken van frequent urineren (hartfalen of nierziekte) dienen te worden onderzocht voordat de behandeling met Vesicare wordt gestart. Indien een urineweginfectie aanwezig is, dient een passende antibacteriële therapie te worden ingezet. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met klinisch signifi cante obstructie van de blaas met een risico op urineretentie; gastro-intestinale obstructie; risico op verminderde gastro-intestinale motiliteit; gelijktijdige behandeling met een sterke CYP3A4-remmers, zoals ketoconazol; hiatus hernia/gastro-esofageale refl ux en/of gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die oesofagitis kunnen veroorzaken of verergeren, zoals bisfosfonaten en bij patiënten met autonome neuropathie. Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten met ernstige nierinsuffi ciëntie (creatinineklaring 30 ml/min) of met matige leverinsuffi ciëntie (Child-Pugh score van 7 tot 9). De dagelijkse dosering mag voor deze beide patiëntgroepen niet hoger zijn dan 5 mg. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld in patiënten met een neurogene oorzaak van overactiviteit van de blaas. Angio-oedeem met luchtwegobstructie is gemeld bij sommige patiënten op solifenacinesuccinaat. Indien angio-oedeem optreedt, dient solifenacinesuccinaat te worden gestaakt en zal een geschikte behandeling moeten worden ingesteld. Omdat solifenacine, zoals andere anticholinerge stoffen, wazig zien en soms slaperigheid en vermoeidheid kan veroorzaken, kan het vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen negatief worden beïnvloed. Bijwerkingen: Zeer vaak ( 1/10) droge mond; vaak ( 1/100, <1/10) constipatie, misselijkheid, dyspepsie, buikpijn en wazig zien; soms ( 1/1.000, <1/100) urineweginfectie, cystitis, slaperigheid, dysgeusie, droge ogen, droge neusslijmvliezen, gastro-oesofageale refl ux, droge keel, droge huid, moeilijkheden met mictie, vermoeidheid, perifeer oedeem; zelden ( 1/10.000, <1/1.000) duizeligheid, hoofdpijn, colon-obstructie, fecale impactie, braken, pruritus, huiduitslag, urineretentie; zeer zelden (<1/10.000) hallucinaties, verwarde toestand, erythema multiforme, urticaria, angio-oedeem. Verlengde QT-tijd en torsade de pointes zijn gerapporteerd. Vesicare is uitsluitend verkrijgbaar op recept. Volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar bij: Astellas Pharma B.V., Postbus 108, 2350 AC Leiderdorp, Tel. (071) , Fax (071) Laatste wijziging SmPC: September 2011.