GOLD A, B, C, D in de huisartsenpraktijk

Transcriptie

1 GOLD A, B, C, D in de huisartsenpraktijk Is er een verschil tussen de basiskenmerken van GOLD A-D patiënten in Nederland vergeleken met het Europees niveau? - onderdeel van de GOLD D studie Naam: Mrinalini Rambharos Studentnummer: Facultair begeleider: Corina de Jong, PhD Locatie: Groningen Research Institute for Asthma and COPD (GRIAC), Huisartsgeneeskunde, UMCG 1

2 Samenvatting Nederlands Introductie: Chronic obstructive pulmonary disease, COPD, is wereldwijd de meest voorkomende longziekte met een hoge mortaliteit. COPD komt veel voor in de eerstelijnszorg. Ondanks het bestaan van Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)-richtlijnen ontbreekt de optimale behandeling voor COPD-patiënten. In Noord-Nederland is in 2005 de Certe Astma-COPD dienst (AC-dienst), een specialistisch zorgsysteem voor huisartsen, ontwikkeld. Deze aanpak heeft geleid tot een aanzienlijke verbetering van de gezondheidsstatus en een daling van het aantal exacerbaties bij COPDpatiënten. Gezien het ontbreken van voldoende data m.b.t. COPD-patiëntkarakteristieken voor de juiste behandeling wordt in deze studie de AC-dienst patiëntenpopulatie volledig in kaart gebracht. Om de representativiteit van deze AC-dienst te bepalen wordt deze vergeleken met een internationale UNLOCK dataset (Uncovering and Noting Long-Term Outcomes in COPD to Enhance Knowledge). Deze dataset bestaat uit diagnostische en behandeldata van eerstelijns COPD patiënten uit Europa. Het doel van dit onderzoek is om inzicht te krijgen in de basiskenmerken van eerstelijns COPD-patiënten van de Certe AC-dienst en deze data te vergelijken met de UNLOCK om iets te kunnen zeggen over de representativiteit van de Certe AC-dienst patiënten op het Europees niveau. Methode: Baseline data van de AC-dienst patiënten (N=556) werden per GOLD categorie in kaart gebracht en vergeleken. Deze data werd vervolgens vergeleken met 2 datasets van Zweden en Griekenland uit de UNLOCK (N=429). De variabelen leeftijd, geslacht, rookstatus, exacerbaties, FEV 1 -%voorspeld (forced expiratory volume in 1 seconde), FEV 1 - FVC (forced vital capacity)-%post, CCQ-totaalscore (Clinical COPD Questionnaire) en de CCQ categorieën zijn tussen de Certe AC-dienst en de UNLOCK met elkaar vergeleken. Daarnaast is ook de inhalatietechniek en medicatiegebruik van de Certe AC-dienst populatie in kaart gebracht. Statistische analyse is uitgevoerd middels de onafhankelijke T-toets en Chikwadraattoets. Resultaten: Leeftijd, geslacht en BMI (body mass index) hebben tussen de GOLD categorieën van AC-dienst geen significante verschillen getoond. De hoogste exacerbaties komen voor in de hoogste risicogroepen C en D (GOLD C 67.7% en D 62.2% tenminste 1 exacerbatie/jaar) Bijna de helft van de COPD patiënten bij de AC-dienst heeft een onvoldoende inhalatietechniek (44.4%). Verder is aangetoond dat gemiddeld in alle stadia 22% niet behandeld wordt met longmedicatie, duidend op onderbehandeling. Vergeleken met UNLOCK heeft de Certe AC-dienst een significant oudere patiëntenpopulatie (mean difference (MD) 4; p<0.01), een hogere FEV 1 (MD 6.1; p<0.01), een lagere CCQ (MD -0.5; p<0.01), meer rokers (47.5% vs. 38.9%, p<0.01) en een hogere exacerbatiefrequentie (33.8% vs. 26.4%; p=0,02). In beide populaties was het aandeel mannen groter (AC-dienst 56.8%, UNLOCK 55%; p=0.6) De GOLD verdeling tussen de AC-dienst en UNLOCK vertonen hetzelfde patroon met een lage prevalentie van categorie C (AC-dienst 5.6% vs. UNLOCK 2.8%; p=0.03). Conclusie: Er zijn significante verschillen gevonden tussen de basiskenmerken van patiënten van de Certe AC-dienst en de UNLOCK waarvan echter de klinische implicatie erg gering is. Bovendien is er meer aandacht nodig voor de inhalatietechniek en de optimale behandeling van COPD patiënten. Gezien de (klinisch) geringe verschillen op het gebied van leeftijd, geslacht, rookstatus en longfunctie kan voorzichtig geconcludeerd worden dat de patiënten van de AC-dienst representatief zijn op Grieks en Zweeds niveau. Gedetailleerder onderzoek met meer (Europese) landen en meer patiëntkarakteristieken is echter van belang om de mate van representativiteit (op Europees niveau) te bepalen. 2

3 English Introduction: Chronic obstructive pulmonary disease, COPD, is worldwide the most prevalent lung disease with a high mortality rate. COPD is highly prevalent in primary care. However, despite published Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)-treatment guidelines, optimal treatment remains unclear. Furthermore, 50% of COPD-patients do not receive any medication indicating under treatment. In 2005, a specialized integrated care system, the Asthma/COPD service (AC-service) for general practitioners in the north of the Netherlands has been developed. This approach has led to a considerable improvement in overall health status and a decline in exacerbation rates in COPD-patients. Considering the scarce data about COPD-patient characteristics for optimal treatment, this study provides insight into patient characteristics of the Certe AC-service population. To assess the representativeness of the Certe AC-service patients on a broader scale, Certe data will be compared with a multinational UNLOCK dataset (Uncovering and Noting Long-Term Outcomes in COPD to Enhance Knowledge). This dataset consists of diagnostic and followup data related to COPD management in primary care in Europe. The objective of this study is to give an insight into baseline characteristics of COPD patients from the Certe AC-service and compare the patient characteristics from the AC-service with UNLOCK to assess the representativeness of the Certe AC-service patients at the European level. Methods: Baseline data of the Certe AC-service (N=556) were analyzed and compared per GOLD-category. This data is then compared with 2 primary care datasets of UNLOCK from Sweden and Greece (N=429) for the following variables: age, gender, smoking status, FEV 1 - %predicted (forced expiratory volume in 1 second), FEV 1 -FVC (forced vital capacity)-%post, CCQ-totalscore (Clinical COPD Questionnaire) and CCQ-categories. In addition, the inhalation technique and medication use for the Certe AC-service population has been analyzed. Statistical analysis was performed using the independent T-test and Chi-square test. Results: Age, gender and BMI (body mass index) showed no significant differences between the GOLD categories of the AC-service. Mean exacerbation rates were highest in risk groups C and D (GOLD C 67.7%; D 62.2% with at least 1 exacerbation/year). Inhalation technique was in nearly half of the patients of the AC-service insufficient (44.4%). Additionally, 22% of COPD patients did not use pulmonary medication at baseline, indicating large under treatment. Overall, compared to UNLOCK, patients from the Certe AC-service were significantly older (mean difference (MD) 4; p<0.01) with worse lung function (FEV 1 MD 6.1; p<0.01), a lower CCQ-score (MD -0.5; p<0.01), more smokers (47.5% vs. 38.9%, p<0.01) and a higher exacerbation rate (33.8% vs 26.4%; p=0,02). The proportion of men was in both populations higher (AC-service 56.8%, UNLOCK 55%; p=0.6). The GOLD distribution between ACservice and UNLOCK showed the same pattern with a low prevalence of category C (ACservice 5.6% vs. UNLOCK 2.8%; p=0.03). Conclusion: Significant differences were found between the baseline characteristics of the Certe AC-service and UNLOCK. However, these difference are not clinically relevant. Furthermore, more attention for the inhalation technique and optimal treatment of COPD patients is needed. Given that the small differences in age, sex, smoking status and lung function are of no/little clinical implication, it can be tentatively concluded that the Certe ACservice patients are representative at the level of Greece and Sweden. More research is needed in which AC-service data will be evaluated and compared with more (European) countries and more patient characteristics to determine the degree of representativeness (at the European level). 3

4 Inhoudsopgave H1 Introductie blz. 5 H2 Materiaal en methode blz Studie populatie blz Certe AC-dienst patiënten blz UNLOCK patiënten blz Ethische overwegingen blz Uitkomsten blz Metingen blz Definitie van exacerbatie blz Vragenlijsten (gezondheidsstatus) blz Eindpunten blz Data analyse blz. 10 H3 Resultaten blz Analyse A AC-dienst blz Descriptieve baseline karakteristieken blz Verschillen tussen de GOLD-classificaties blz Inhalatietechniek blz Medicatiegebruik blz Analyse B AC-dienst versus UNLOCK blz Individuele datasets blz AC-dienst versus UNLOCK blz Baseline vergelijking AC-dienst en UNLOCK per blz. 15 GOLD stadium H4 Discussie blz. 18 H5 Conclusie blz. 22 H6 Literatuurlijst blz. 22 H7 Bijlagen blz. 28 Bijlage 1 Vragenlijsten als onderdeel van het blz. 28 GOLD-classificatiesysteem Bijlage 2 Farmacologische behandel algoritme COPD blz. 30 Bijlage 3 Type I en II fouten blz. 30 4

5 H1 Introductie COPD, Chronic obstructive pulmonary disease, is wereldwijd de meest voorkomende chronische longziekte.(1) In 2008 zijn meer dan 3 miljoen mensen overleden aan COPD. Op dit moment vormt het wereldwijd de 4 e belangrijkste doodsoorzaak. Dit stijgt echter nog door. Dit komt deels door de wereldwijde vergrijzing en verminderde sterfte door andere ziektes. Tevens speelt het continueren en uitbreiden van tabaksgebruik hierin een belangrijke rol aangezien het de meest belangrijke risicofactor voor COPD in de Westerse wereld vormt.(2) Men voorspelt dat het in 2020 de derde meest voorkomende doodsoorzaak zal zijn. Ook maakt het deel uit van de top 5 meest hoge ziektelasten.(1) COPD wordt gekarakteriseerd door progressieve niet reversibele luchtwegobstructie met structurele en functionele veranderingen in longen en andere organen. Dit kan leiden tot invaliderende symptomen als kortademigheid, verminderde conditie, vermoeidheid, spieratrofie en verstoorde stemming en slaapritme.(3) Vorderingen op het gebied van farmacotherapie en verbeteringen in de behandeling van COPD hebben ervoor gezorgd dat COPD grotendeels te voorkomen en te behandelen is.(4) Deze ontwikkelingen hebben ertoe geleid dat er richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van COPD zijn ontwikkeld die voor de gehele gezondheidszorg toegankelijk zijn.(5-8) De richtlijnen hebben als doel patiëntgerichte behandeling en uitkomsten daarvan te optimaliseren, maar ook onder de behandelaars bewustzijn te creëren over de aanpak van COPD. Om de gezondheidsstatus van COPD patiënten te verbeteren is vroege diagnostiek en optimale behandeling noodzakelijk. Er zijn de afgelopen 30 jaar wereldwijd meer dan 50 (inter)nationale richtlijnen opgesteld voor de behandeling van COPD.(9) Een voorbeeld is de Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) richtlijn die effectieve COPD behandeling aanbeveelt door middel van het beoordelen, behandelen en monitoren van de ziekte, het verminderen van risicofactoren en de behandeling van exacerbaties. Er is veel veranderd sinds het eerste GOLD report in 1998 waarin het eerste classificatiesysteem voor het bepalen van de ernst van de COPD was opgenomen. Dit systeem was alleen gebaseerd op de mate van de longfunctie beperking aan de hand van de FEV 1 -waarde (forced expiratory volume in 1 second). Het is echter gebleken dat de longfunctie (FEV 1 ) alleen matig gerelateerd is aan de ernst van de COPD uitgedrukt in de ernst van de symptomen (o.a. kortademigheid) en de impact van COPD op het dagelijkse leven.(10) In 2014 heeft een update van het GOLD-classificatiesysteem plaatsgevonden, waarbij patiënten geclassificeerd worden in groep A (milde vorm) D (ernstige vorm) op basis van de ernst van de symptomen (gemeten a.d.h.v. de vragenlijsten Clinical COPD Questionnaire (CCQ), Modified Medical Research Council Dyspnea Scale (mmrc) of COPD Assessment Test (CAT)), de longfunctie en/of het aantal exacerbaties/opnames.(8) In bijlage 1 zijn de verschillende vragenlijsten opgenomen. Onderstaand in figuur 1 is het GOLD-classificatiesysteem weergegeven.(11) Figuur 1: GOLD classificatie (GOLD 2014) update) 5

6 COPD-exacerbaties hebben een grote invloed op het dagelijks leven van de COPD-patiënt, waarbij herstel van de longfunctie enkele weken in beslag kan nemen en de kwaliteit van leven erg doet verminderen.(12) Met name GOLD D patiënten hebben veel exacerbaties, gemiddeld 3 exacerbaties per jaar. Medicatie speelt een grote rol in het verminderen van het exacerbatierisico. Binnen COPD worden globaal 3 klassen inhalatiemiddelen toegepast: inhalatiecorticosteroïden, langwerkende b2-agonisten en een langwerkend anticholinergicum.(13) Bij de hoog risico patiënten wordt een combinatie van alle drie klassen inhalatiemiddelen geadviseerd(13). In alle GOLD stadia blijkt er echter sprake te zijn van onderbehandeling. Deze is het grootste in GOLD D, waarbij 60% van de GOLD D patiënten niet behandeld wordt met (inhalatie)medicatie.(14) Vroege identificatie en behandeling van (risico)patiënten zullen de morbiditeit en mortaliteit van exacerbatie gerelateerde complicaties verminderen en daarmee de gezondheidsstatus van COPD patiënten verbeteren.(15) Ondanks het bestaan van vele richtlijnen worden deze in de dagelijkse praktijk niet volledig nagevolgd. Naast de richtlijnen spelen de medische kennis en ervaring van de (huis)arts ook een rol bij het besluit tot behandelen.(16) Uit onderzoek komt naar voren dat de kennis van huisartsen met betrekking tot de richtlijnen over de diagnose en behandeling van COPD erg gering is, waarbij tenminste 50% zich niet bewust is van COPD richtlijnen.(16) Het is gebleken dat 25% van de huisartsen niet bekend is met de GOLD classificatie en een derde niet met de ATS(American Thoracic Society)/ERS(European Thoracic Society) richtlijnen.(17) Dit zijn richtlijnen die handvaten bieden voor de diagnostiek, screening en behandeling van COPD, zoals de waarde van spirometrie, evaluatie van verschillende inhalatiemiddelen en longrevalidatieprogramma s.(18) Het gebrek aan kennis over aanbevolen behandelingen binnen de eerste lijn leidt tot suboptimale behandeling van COPD patiënten. Zo blijkt dat ongeveer 50% van de COPD patiënten niet behandeld wordt met longmedicatie en 7% met alleen een kortwerkend inhalatiepufje waar langwerkende inhalatiemiddelen de voorkeur hebben.(19) COPD komt veel voor in de eerstelijnszorg. De Certe Astma/COPD dienst (AC Dienst) heeft in ongepubliceerde data aangetoond dat 2/3 van de patiënten in GOLD A en B vallen en ongeveer 25% van de patiënten in GOLD D. De Certe AC Dienst, opgericht in 2005 in Noord-Nederland, is een specialistisch ondersteunend geïntegreerd zorgsysteem in Groningen dat specialistische zorg, diagnostiek en behandeladviezen m.b.t Astma en COPD levert voor huisartsen. Huisartsen hebben de keuze om zich bij dit zorgsysteem aan de sluiten. Hierdoor wordt toegang, kwaliteit en effectiviteit van de zorg voor Astma en COPD patiënten verbeterd. Dit systeem komt overeen met de definitie van geïntegreerde zorg volgens de World Health Organization (WHO), namelijk een concept die verschillende inputs, levering, aanpak en organisatie van diensten gerelateerd aan diagnose, behandeling, zorg, rehabilitatie en zorgverbetering bij elkaar brengt om verbeterde toegang, kwaliteit, gebruiksvriendelijkheid en doeltreffendheid van diensten te bewerkstelligen. (20) Patiënten die gezien worden door de Certe AC-dienst worden jaarlijks gecontroleerd. Een gespecialiseerd verpleegkundige neemt de voorgeschiedenis af, voert longfunctietesten (inclusief reversibiliteit) uit en evalueert de inhalatietechniek van de longpatiënten. De controle op inhalatietechniek is van belang aangezien bekend is dat ruim 60% van de longpatiënten over een onvoldoende inhalatietechniek beschikt.(21-23) Na alle dataverzameling bij Certe wordt deze digitaal naar een van de aan Certe gekoppelde longartsen verzonden. De longarts komt tot de diagnose en geeft behandeladviezen die kunnen inhouden dat er doorverwijzing naar de longarts geadviseerd wordt of (extra) controle bezoeken bij de Certe AC-dienst. De longfunctiedata, diagnose en behandeladviezen worden vervolgens teruggestuurd naar de huisarts die zelf het vervolgbeleid bepaalt en instelt. Tussen 2007 en 2012 zijn er patiënten uit Noord- 6

7 Nederland door de Certe Astma COPD Dienst geëvalueerd. Gepubliceerde data heeft verbeteringen laten zien in de gezondheid status van COPD patiënten bij wie de interventie van de AC-dienst heeft geleid tot verandering in medicatie.(24) Bij de groep patiënten waarbij medicatiewijziging niet noodzakelijk was, had de AC-dienst een stabiliserend effect op de gezondheid status. Ongeveer 29% van de COPD patiënten die deel uitmaakten van de ACdienst en 1 of meer exacerbaties per jaar hadden, lieten een daling zien in het aantal exacerbaties.(24) In een recente studie waarin de externe validiteit van 6 Large Pharmaceutically Sponsored COPD Studies (LPCS) werd onderzocht in relatie tot COPD patiënten uit de eerste lijn, werd de data vergeleken met de UNLOCK data ( Uncovering and Noting Long-Term Outcomes in COPD to Enhance Knowledge (UNLOCK) initiative ). De patiënt karakteristieken uit de Europese dataset van eerstelijns COPD patiënten werden vergeleken met de ziektekarakteristieken van patiënten die waren geïncludeerd in de LPCS studies, die als basis dienen voor het opstellen van richtlijnen. Hieruit is gebleken dat er duidelijke verschillen waren in geslacht, leeftijd, verdeling van GOLD stadia, kwaliteit van leven en exacerbaties tussen beide groepen. De meerderheid (58-83%) van de COPD patiënten uit de eerste lijn zou daarbij niet geschikt zijn om te participeren in de LPCS-studie.(25) Dit laat zien dat deze farmaceutische studie niet representatief is voor de eerstelijns COPD patiënten, wat de toepassing van de farmaca op de brede eerstelijns COPD populatie in twijfel trekt. Recente GOLD richtlijnen erkennen deze gelimiteerde generaliseerbaarheid in COPD studies.(26) Er blijft een schaarste aan data in de literatuur met betrekking tot COPD patiëntkarakteristieken in de eerste lijn om iets te kunnen zeggen over de validiteit van richtlijnen en de optimale behandeling van COPD-patiënten.(25) Door in deze studie patiëntkarakteristieken van de AC-dienst patiënten te onderzoeken wordt er getracht een beeld te krijgen van de COPD populatie binnen de AC-dienst. Hierbij is het van belang te vermelden dat de patiëntpopulatie van de Certe AC-dienst vergelijkbaar is met de patiëntpopulatie uit huisartsenpraktijken in Nederland (27) en dat de prevalentie van astma en COPD in Nederland te vergelijken is met buurlanden.(28) Om echter iets te kunnen zeggen over de generaliseerbaarheid van de resultaten van de Certe AC-dienst is er een multinationale dataset nodig. Daarom worden in deze studie de patiëntkarakteristieken vergeleken met patiënten uit de dataset Uncovering and Noting Long-Term Outcomes in COPD to Enhance Knowledge (UNLOCK) initiative. Het UNLOCK initiatief is een internationale dataset met diagnostische en behandeldata van COPD patiënten uit huisartsenpraktijken. Het omvat data van patiënten met COPD of Astma uit Engeland, Nederland, Zweden, Noorwegen, Spanje, België Griekenland, Ukraine, Canada en Australië.(29) Deze studie is een onderdeel van de GOLD D studie waarin 2 werkpakketten worden onderscheiden. Dit onderzoek vormt een onderdeel van werkpakket 1, waarin patiëntkarakteristieken van GOLD D worden vergeleken met A, B en C en de representativiteit van Certe AC-dienst patiënten op internationaal niveau geëvalueerd wordt aan de hand van de UNLOCK. In werkpakket 2 komen de patiënten in het verdere traject van de studie, dat buiten dit onderzoek om loopt, voor 12 maanden onder behandeling te staan van de Certe AC zorg, waarbij het doel is een beeld te krijgen van de patiëntprofielen en middels optimale behandeling de algemene gezondheidsstatus te verbeteren en het aantal exacerbaties te verminderen. Het doel van dit onderzoek is om de patiëntkarakteristieken van COPD patiënten van de Certe AC-dienst per GOLD categorie in kaart te brengen en met elkaar te vergelijken (analyse A). Tevens wordt door de data van de Certe AC-dienst te vergelijken met de UNLOCK data (analyse B), de mate van representativiteit van de Certe AC-dienst op Europees niveau 7

8 onderzocht. Hierbij geldt als hypothese dat de basiskenmerken van de COPD patiënten (o.a. leeftijd, geslacht, gezondheidsstatus, longfunctie, rookstatus en medicatiegebruik) uit de Certe AC-dienst niet significant verschillen met de patiënt karakteristieken van COPD patiënten uit het UNLOCK initiatief. H2 Materiaal en methode 2.1 Studie populatie Certe AC-dienst patiënten In deze studie werd gebruik gemaakt van de Certe database met daarin patiënten die deel uitmaken van de AC-dienst in Noord-Nederland. Van alle patiënten werden de baseline data verzameld bestaande uit onder andere de rookstatus, spirometrie (FEV 1, FVC), CCQ, huidig longmedicatiegebruik, inhalatietechniek en aantal exacerbaties. Patiënten inclusie was gebaseerd op de volgende criteria: leeftijd > 40 jaar en gediagnosticeerd COPD. De exclusiecriteria waren: astma, astma/copd overlap syndroom of andere ziektes aan de luchtwegen. Ook patiënten die niet in staat waren om vragenlijsten in te vullen vanwege een taalbarrière of cognitieve disfunctie werden uit de studie geëxcludeerd. De database telt in totaal 556 COPD patiënten UNLOCK patiënten Zeven databases van huisartsenpraktijken uit Engeland, Nederland, Zweden en Griekenland werden gecombineerd om een deel van de uitgebreide dataset van eerstelijns COPD patiënten van de UNLOCK studie te vormen.(30). Deze dataset is gebruikt in de Plos-one studie Primary care COPD patients compared with large pharmaceutically-sponsored COPD studies: an UNLOCK validation study.(25) Alle individuele datasets bevatten baseline data als deel van een real-life cohort studie of een klinische trial in de eerstelijns zorg. In deze studie is alleen gebruik gemaakt van de Zweedse en Griekse dataset. De Griekse cohortstudie is uitgevoerd om de kwaliteit van leven, fysieke activiteit en dyspnoe bij COPD patiënten te onderzoeken. Hierin zijn in totaal 109 eerstelijns COPD patiënten geïncludeerd ouder dan 45 jaar met een rookstatus van meer dan 10 jaar. Exclusiecriteria waren een ziektegeschiedenis van astma, instabiele hart- en vaatziektes of andere luchtwegaandoeningen dan COPD.(31) De dataset van Zweden is een cohortstudie (PRAXIS-studie) van 320 eerstelijns COPD patiënten tussen jaar, willekeurig geselecteerd uit een medisch dossier van 56 huisartspraktijken. Er waren geen exclusiecriteria.(32,33) In beide studies was er sprake van COPD patiënten, waarbij de diagnose gevalideerd was volgens de GOLD-richtlijnen uit 2012.(26) De gebruikte UNLOCK dataset in deze studie bestaat uit totaal 429 patiënten Ethische overwegingen Deze klinische studie was ontworpen en zal uitgevoerd worden in overeenstemming met de ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use), Harmonized Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice, met de in de Verklaring van Helsinki neergelegde ethische principes. De patiënten die deel uitmaken van de AC-dienst hebben schriftelijk toestemming gegeven om hun data voor onderzoeksdoeleinden te gebruiken. De data door Certe is geanonimiseerd. Voor deze studie is toestemming verkregen van het METC (Medisch Ethisch Toetsingscommissie). Na toestemming van de co-auteurs van de Plos-one (UNLOCK) studie is de internationale dataset van de Plos-one studie voor deze studie beschikbaar gesteld met de data uit Griekenland en Zweden. Ook voor deze studies is informed consent gevraagd. 8

9 2.2 Uitkomsten Metingen Verschillende variabelen zijn gemeten, waaronder leeftijd, geslacht, rookstatus (ingedeeld in nooit/ex- of huidige rokers), BMI (body mass index), longfunctie, gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven aan de hand van verschillende vragenlijsten (CAT en CCQ) en exacerbaties. Bij alle patiënten werd spirometrie uitgevoerd volgens internationale richtlijnen.(26) Patiënten zijn gegroepeerd volgens de GOLD classificatie uit 2014, waarbij de ernst van de symptomen op basis van de CCQ, de exacerbatie historie of de FEV 1 %-voorspeld gebruikt worden voor het definiëren van de 4 categorieën (zie figuur 1): A, weinig symptomen/laag risico; B, veel symptomen/laag risico; C, weinig symptomen/hoog risico; D, veel symptomen/hoog risico. Binnen analyse A zijn de volgende variabelen beschreven: leeftijd, geslacht, BMI, rookstatus (huidige roker of niet), exacerbaties in het voorgaande jaar, longfunctie: FEV 1 -% voorspeld en de FEV 1 -FVC-%post, ook wel Tiffeneau index genoemd), CCQ totaalscore, CCQcategorie (stabiel, niet geheel stabiel, onstabiel en heel onstabiel), inhalatietechniek (voldoende, onvoldoende en niet meetbaar) en medicatiegebruik (geen medicatie, SABA, LAMA, ICS + LABA en overige combinaties). Voor analyse B zijn de volgende variabelen tussen de AC-dienst en UNLOCK met elkaar vergeleken: leeftijd, geslacht, roken (huidige roker of niet), exacerbaties in het voorgaande jaar, FEV 1 -%voorspeld, FEV 1 -FVC-%post, CCQ-totaalscore en de CCQ-categorieën. Data met betrekking tot leeftijd, geslacht, BMI, longfunctie en GOLD stadia waren voor alle patiënten van de Certe AC-dienst beschikbaar. In de internationale datasets ontbreekt de data met betrekking tot de BMI en de absolute FEV 1 waarden. Om deze reden worden de berekende gemiddeldes en standaarddeviaties van de FEV 1 waarden van de Plos-one studie overgenomen en voor deze studie gebruikt. Overige data van de UNLOCK (leeftijd, geslacht, rookstatus, GOLD stadium, CCQ) is voor alle patiënten compleet Definitie van exacerbatie De definitie van exacerbatie die gehanteerd is door de Certe AC-dienst en UNLOCK is gebaseerd op het verslechteren van symptomen waarvoor antibiotica, systemische corticosteroïden of een combinatie hiervan door de behandelaar van de patiënt is voorgeschreven. Exacerbaties zijn ingedeeld in 1 exacerbatie(s) of 2 exacerbaties per jaar Vragenlijsten (gezondheidsstatus) Om een indruk te krijgen van de ziektegerelateerde gezondheidsstatus is bij de AC-dienst en UNLOCK gebruik gemaakt van de CCQ (bijlage 1). De Clinical COPD Questionnaire (CCQ) is een ziekte-specifieke vragenlijst die uit 10 vragen bestaat. De uitkomst zegt iets over de algemene gezondheidsstatus van COPD patiënten. De vragenlijst bestaat uit 3 domeinen: symptomen, functionele staat en emotionele staat. Patiënten beantwoorden elke vraag aan de hand van een 6-puntenschaal, waarbij 0 de best voorstelbare score en 6 de meest slecht denkbare score inhoudt. Met een formule komt men dan uit op een van de volgende CCQ categorieën: <1 stabiel, >1<2 niet volledig stabiel, 2<3 onstabiel en 3 zeer onstabiel.(34) De mate van dyspnoe werd in de UNLOCK gemeten aan de hand van de Medical Research Council (MRC) dyspnoe score. Dit is een maat voor beperkingen door activiteit-gerelateerde kortademigheid bij COPD (bijlage 1).(35) 9

10 2.3 Eindpunten De studie kent de volgende eindpunten: De baseline karakteristieken van GOLD D patiënten beschrijven en vergelijken met GOLD A, B en C patiënten van de AC-dienst (analyse A). Patiëntkarakteristieken per GOLD categorie van de AC-dienst vergelijken met de internationale data uit UNLOCK om iets te kunnen zeggen over de representativiteit van de AC-dienst data (analyse B). 2.4 Data analyse Alle data analyses werden uitgevoerd middels het programma SPSS, versie 22. Verschillen werden als significant beschouwd bij een p-waarde kleiner dan Voor analyse A werden de verschillende GOLD stadia beschreven middels descriptieve statistiek. Gemiddelden en standaarddeviaties werden gebruikt voor normaal verdeelde continue variabelen en proporties voor frequenties. Medianen en interkwartiel afstanden werden toegepast op ordinale en niet-normaal verdeelde continue variabelen. Verschillen tussen de GOLD categorieën werden getoetst middels de one-way ANOVA, ook wel eenwegs-variantieanalyses genoemd. Post-hoc analyses zijn uitgevoerd volgens Bonferroni. Verschillen tussen de patiënt data van de Certe AC-dienst en de UNLOCK studie in analyse B zijn getoetst middels onafhankelijke T-toetsen voor continue variabelen en de Chi-kwadraat toets voor dichotome variabelen. Voor de longfunctie is de one-sample T-test gebruikt. Voor een aantal variabelen (o.a. inhalatietechniek, medicatiegebruik, CCQ-categorieën) is, in overleg met de statisticus, alleen de descriptieve statistiek gepresenteerd aangezien vanwege het meervoudig toetsen de statistische waarde hiervan gering is. 10

11 H3 Resultaten 3.1 Analyse A AC-dienst Descriptieve baseline karakteristieken De complete dataset van de AC-dienst omvatte 628 patiënten. Na het verwijderen van de duplicaten zijn in totaal 556 patiënten overgebleven. Er is een groot verschil in de prevalentie van de GOLD-stadia, waarbij ongeveer een kwart van de patiënten behoort tot GOLD D (25.7%) en een laag percentage zich bevindt in GOLD C (5.6%). In alle GOLD-stadia is de proportie mannen groter, gemiddeld 56.8%. Een groot deel van de GOLD D patiënten heeft 1 of meer, of 2 of meer exacerbaties per jaar, respectievelijk 62.2% en 44.1%. Tevens zijn, ook vergeleken met GOLD A, B en C, het minst aantal GOLD D patiënten stabiel volgens de CCQ (7.7%). De resultaten van de baseline karakteristieken van de AC-dienst patiënten zijn voor de gehele dataset en per GOLD categorie weergegeven in tabel 1. Tabel 1 Descriptieve baseline data van de AC-dienst Karakteristiek: GOLD GOLD A GOLD B GOLD C GOLD D ABCD Patiënten, N (%) 556 (100) 209 (37.6) 173 (31.1) 31 (5.6) 143 (25.7) Leeftijd in jaren, m (SD) (10) (9.3) (11) (8) (10.2) Mannen, %, m (n/n) 56.8 (316/556) 59.3 (124/209) 52.6 (91/173) 71.0 (22/31) 55.2 (79/143) Huidige roker, % m (n/n) 47.5 (264/556) 40.2 (84/209) 52.6 (91/173) 41.9 (13/31) 53.1 (76/143) BMI, kg/m2, m (SD) 26.6 (4.7) 26.4 (4.1) 27.0 (5.0) 27.6 (4.7) 26.2 (5.2) FEV 1 postbronchodilator, % 68.2 (17.0) 75.4 (12.2) 73.0 (13.4) 62.8 (16.9) 52.9 (17.2) voorspeld, m (SD) FEV 1 :FVC, %, m (SD) 54.8 (10.4) 57.7(8.0) 57.3 (8.7) 54.0 (11.3) 47.9(11.9) 1 exacerbaties per jaar, % m (n/n) 33.8 (188/556) 18.2 (38/209) 23.1 (40/173) 67.7 (21/31) 62.2 (89/143) 2 exacerbaties per jaar, % m (n/n) 15.5 (86/556) 3.8 (8/209) 1.2 (2/173) 41.9 (13/31) 44.1 (63/143) CCQ-score, m (SD) 1.4 (1.0) 0.7 (0.5) 1.9 (0.9) 0.8 (0.7) 2.0 (1.0) CCQ-categorie, %, m (n/n) Stabiel 39.6 (220/556) 82.3 (172/209) 8.7 (15/173) 71.0 (22/31) 7.7 (11/143) Niet geheel stabiel 35.4 (197/556) 15.3 (32/209) 49.7 (86/173) 22.6 (7/31) 50.3 (72/143) Onstabiel 15.1 (84/556) 1.9 (4/209) 27.7 (48/173) 0 (0/31) 22.4 (32/143) Heel onstabiel 9.9 (55/556) 0.5 (1/209) 13.9 (24/173) 6.5 (2/31) 19.6 (28/143) Afkortingen: m= mean/gemiddelde; n=aantal; N=totale aantal; SD: standaarddeviatie; BMI: body mass index; FEV 1 : forced expiratory volume in 1 seconde; FVC: forced vital capacity; GOLD: Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease; CCQ: Clinical COPD Questionnaire. 11

12 3.1.2 Verschillen tussen de GOLD-classificaties Voor de variabelen leeftijd, geslacht en BMI is tussen de GOLD classificaties geen significant verschil gevonden, waarbij respectievelijk F(3/552)=1.1 p=0.4, F(3/552)=1.5 p=0.2 en F(3/552)=1.5 p= 0.2. De longfunctiewaarden bleken tussen de GOLD stadia significant te verschillen. Voor de FEV 1 -waarde geldt F(3,551)=80.6, p <0.01. De post-hoc analyse aan de hand van Bonferroni liet zien dat de FEV 1 in GOLD D significant lager ligt ten opzichte van de FEV 1 in GOLD A (Mean difference (MD)=-22.5, p <0.01), B (MD=-20, p <0.01) en C (MD=-9.9, p <0.01). De FEV 1 in categorie C is ook significant verschillend ten opzichte van A, B en D (p<0.01). Echter alleen A en B zijn ten opzichte van elkaar niet significant verschillend (p=0.57). Bij de FEV 1 :FVC-waardes is eenzelfde verband te zien waarbij GOLD D significant een lagere index heeft vergeleken met GOLD A (MD=-9.8, p<0,01), B (MD= - 9.3, p<0,01) en C (MD= -6.1, p<0,01). Tussen GOLD A, B en C is er voor de FEV 1 :FVC waarde geen significant verschil gevonden (p > 0.05). Voor de rookstatus geldt dat in GOLD D t.o.v. A significant meer rokers zijn (p=0.02). De resultaten van de one-way ANOVA om verschillen tussen de GOLD-stadia te toetsen zijn weergegeven in tabel 2. Tabel 2 Resultaten van de eenwegs-variantieanalyse tussen GOLD A, B, C en D Sum of Df1/df2 Mean F P-waarde Squares square Leeftijd / Geslacht 1.1 3/ BMI / Huidige roker 2.1 3/ * FEV / <0.01* FEV 1 :FVC / <0.01* *significante uitkomsten. Afkortingen: BMI: body mass index; FEV 1 : forced expiratory volume in 1 seconde; FVC: forced vital capacity Inhalatietechniek In GOLD C heeft bijna een derde van de patiënten een onvoldoende inhalatietechniek (64.5%). Gemiddeld genomen heeft bijna de helft van de COPD patiënten van de AC-dienst een onvoldoende inhalatietechniek (44.4%). In GOLD A en D was in ongeveer een kwart van de patiënten om onbekende redenen de techniek niet meetbaar. De inhalatietechniek van COPD patiënten is in figuur 2 per GOLD stadium weergegeven. 12

13 3.1.4 Medicatiegebruik De meeste patiënten gebruiken langwerkende anticholinergica (LAMA, A32.5%; B38.7%; C51.6%; D26.6%) of een inhalatiecorticosteroïd in combinatie met een long acting beta-2- agonist (ICS + LABA, A25.4%; B22.5%; C22.6%; D25.9%). SABA, een kortwerkende betaagonist, werd in alle GOLD stadia in minder dan 10% van de patiënten gebruikt (A3.3%; B8.1%; C6.5%; D9.8%). Hoe hoger het GOLD stadium, hoe lager het percentage patiënten zonder longmedicatie: A 31%; B 20.2% en C 12.9%. In GOLD D is echter opnieuw een stijging te zien van het percentage patiënten zonder longmedicatie (23.1%). In figuur 3 is de longmedicatie van COPD patiënten van de AC-dienst per GOLD categorie weergegeven. 3.2 Analyse B AC-dienst versus UNLOCK Individuele datasets De UNLOCK dataset bestaat uit 429 eerstelijns COPD patiënten afkomstig uit Griekenland en Zweden. Deze zijn vergeleken met de 556 patiënten van de Certe AC-dienst uit Nederland. Data betreffende de BMI ontbrak in de UNLOCK studie. Tevens kon de data met betrekking tot de longfunctiewaarden niet beschikbaar worden gesteld. Het aantal rokers bij de AC-dienst ligt hoger dan bij UNLOCK (47.5% AC-dienst vs. 38.9% UNLOCK). Ook hebben de patiënten van de AC-dienst meer exacerbaties (33.8% AC-dienst vs. 18.9% UNLOCK met 1 exacerbaties/jaar). De AC-dienst heeft gemiddeld t.o.v. Griekenland en Zweden een hogere FEV 1 %-voorspeld (68.2 AC-dienst vs UNLOCK). De baseline gegevens van de individuele datasets zijn weergegeven in tabel 3. 13

14 Tabel 3 Baseline data AC-dienst en UNLOCK AC-dienst UNLOCK Patiënten (N) Leeftijd, jaren, m(sd) (10.035) (8.349) Mannen, % (n/n) 56.8 (316/556) 55.0 (236/429) Huidige roker, %, m(n/n) 47.5 (264/556) 38.9 (167/429) 1 exacerbaties/jaar, %, 33.8 (188/556) 18.9 (81/307) m(n/n) 2 exacerbaties/jaar, % 15.5 (86/556) 10.0 (43/307) m(n/n) FEV 1 post% voorspeld, m(sd) 68.2 (17.0) Gemiddeld 62.1* Zweden: 68.9 (23.9)* Griekenland: 55.3 (18.7)* FEV 1 :FVC%, m(sd) 54.8 (10.4) Griekenland: 56.1 (10.4)* CCQ-score m(sd) 1.4 (1) 1.9 (1.21) CCQ-categorie: %, m(n/n) Stabiel 39.6 (220/556) 27.5 (118/428) Niet geheel stabiel 35.4 (197/556) 30.8 (132/428) Onstabiel 15.1 (84/556) 23.8 (102/428) Heel onstabiel 9.9 (55/556) 17.7 (76/428) * data verkregen uit originele publicatie. Afkortingen: m= mean/gemiddelde; n=aantal; N=totale aantal; SD: standaarddeviatie; FEV 1 : forced expiratory volume in 1 seconde; FVC: forced vital capacity; CCQ: Clinical COPD Questionnaire AC-dienst versus UNLOCK Vergeleken met de AC-dienst hebben de UNLOCK patiënten een significant jongere populatie (Mean difference (MD) 4 jaar; p<0.01) en significant minder huidige rokers (p<0.01). UNLOCK patiënten hebben een significant lagere FEV 1 %-voorspeld (MD6.1; p<0.01). Echter wanneer de FEV 1 van het Grieks en Zweeds cohort apart worden vergeleken, toont alleen Griekenland een significant verschil (MD12.9; p<0.01). Daarnaast hebben de AC-dienst patiënten significant meer exacerbaties dan UNLOCK-patiënten (33.8% vs. 26.4%; p=0,02) en een lagere CCQ (MD -0.5; p<0.01). In beide populaties is er sprake van een grotere proportie mannen dan vrouwen. De resultaten voor het vergelijken van de baseline gegevens tussen de AC-dienst en UNLOCK met behulp van de onafhankelijke T- en Chikwadraat toetsen zijn respectievelijk weergegeven in tabel 4 en 5. Tabel 4 Baseline vergelijking tussen de AC-dienst en UNLOCK a.d.h.v. de onafhankelijke T-toets Variabele AC-dienst UNLOCK Gemiddelde P-waarde verschil (MD) ACdienst-UNLOCK (95% BI) Patiënten (N) Leeftijd, jaren, m(sd) 68.1 (10) 64.1 (8.4) 4 ( ) <0.01* FEV 1 post bronchodilator, % voorspeld, m(sd) 68.2 (17) 62.1 (-)# 55.3 (18.7)## 68.9 (23.9)### 6.1 ( ) 12.9 ( ) -0.8 ( ) <0.01* <0.01* 0.3 FEV 1 : FVC%, m(sd) 54.8 (10.4) 56.1 (10.4) -1.3 ( ) <0.01* CCQ-score, m(sd) 1.4 (1) 1.9 (1.21) -0.5 ( ) <0.01* * significante uitkomsten; #Gemiddelde FEV 1 -waarde van Griekenland en Zweden; 14

15 ## Gemiddelde FEV 1 -waarde van Griekenland; ###Gemiddelde FEV 1 -waarde van Zweden. Afkortingen: m= mean/gemiddelde; N=totale aantal; SD: standaarddeviatie; FEV 1 : forced expiratory volume in 1 seconde; FVC: forced vital capacity; CCQ: Clinical COPD Questionnaire. Tabel 5 Baseline vergelijking tussen AC-dienst en UNLOCK a.d.h.v. de Chi-kwadraat toets Variabele AC-dienst UNLOCK P-waarde Patiënten (N) n.v.t. Mannen, % m(n) 56.8 (316) 55 (236) 0.6 Huidige roker, % m(n) 47.5 (264) 38.9 (167) <0.01* 1 of meer exacerbaties, % m(n/n) 33.8 (188/556) 26.4 (81/307) 0.02* 2 of meer exacerbaties, % m(n/n) 15.5 (86/556) 14.0 (43/307) 0.6 GOLD verdeling: % m(n/n) A 37.6 (209/556) 24.7 (106/429) <0.01* B 31.1 (173/556) 44.1 (189/429) <0.01* C 5.6 (31/556) 2.8 (12/429) 0.03* D 25.7 (143/556) 28.4 (122/429) 0.3 *significante uitkomsten. Afkortingen: m= mean/gemiddelde; n=aantal; N=totale aantal; GOLD: Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease; CCQ: Clinical COPD Questionnaire. De GOLD-verdeling tussen de AC-dienst en UNLOCK patiënten verschillen significant van elkaar, waarbij de proportie van GOLD A in UNLOCK significant lager (p<0.01) en voor B significant hoger ligt (p<0.01). Ook het aantal patiënten in GOLD C verschilt significant (p=0.03). Beide datasets vertonen wel hetzelfde patroon in de GOLD-verdeling, waarbij te zien is dat de proportie GOLD C erg laag is (5,6% AC-dienst vs. 2.8% UNLOCK) Baseline vergelijking AC-dienst en UNLOCK per GOLD stadium Onder de populatie van de AC-dienst zijn er meer rokers. Vergeleken met de UNLOCK is het grootste verschil te zien in GOLD D met 53.1% huidige rokers bij de AC-dienst versus 36.1% bij de UNLOCK-populatie. Tevens zijn er grote verschillen in het aantal exacerbaties. Binnen de categorie 1 of meer exacerbatie(s)/jaar is er bij de AC-dienst in GOLD C sprake van 8x zoveel(67.7% vs. 8.3%) exacerbaties en in GOLD D 2x zoveel(62.2 vs. 29.5%) exacerbaties. Voor GOLD D is eenzelfde patroon te zien voor 2 of meer exacerbaties/jaar (44.1% ACdienst vs. 19.7% UNLOCK). De baseline karakteristieken voor de AC-dienst en de UNLOCK staan in tabel 6 per GOLD stadium weergegeven. 15

16 Tabel 6 Descriptieve baseline karakteristieken per GOLD categorie van de AC-dienst(AC) vergeleken met de UNLOCK dataset(u) Karakteristieken GOLD ABCD AC-dienst GOLD ABCD UNLOCK GOLD A (AC) GOLD A (U) GOLD B (AC) GOLD B (U) GOLD C (AC) GOLD C (U) GOLD D (AC) GOLD D (U) Patiënten N (%) 556 (100) 429 (100) 209 (37.6) 106 (24.7) 173 ( (44.1) 31 (5.6) 12 (2.8) 143 ( (28.4) Leeftijd, jaren m(sd) (10.035) (8.349) (9.34) (8.24) (10.98) (8.93) (7.95) (9.61) (10.20) (7.02) Mannen, % m(n/n) 56.8 (316/556) 55.0 (236/429) 59.3 (124/209) 56.6 (60/106) 52.6 (91/173) 50.3 (95/189) 71.0 (22/31) 50.0 (6/12) 55.2 (79/143) 61.5 (75/122) Huidige roker, % m(n/n) 47.5 (264/556) 38.9 (167/429) 40.2 (84/209) 31.1 (33/106) 52.6 (91/173) 45.0 (85/189) 41.9 (13/31) 41.7 (5/12) 53.1 (76/143) 36.1 (44/122) 1 exacerbatie(s) % m(n/n) 33.8 (188/556) 26.4 (81/307) 18.2 (38/209) 5.7 (6/74) 23.1 (40/173) 20.1 (38/138) 67.7 (21/31) 8.3 (1/11) 62.2 (89/143) 29.5 (36/84) 2 exacerbaties % m(n/n) 15.5 (86/556) 10.0 (43/307) 3.8 (8/209) 0 (0/74) 1.2 (2/173) 10.1 (19/138) 41.9 (13/31) 0 (0/11) 44.1 (63/143) 19.7 (24/84) FEV 1 post % voorspeld, m(sd) 68.2 (17.0) Zweden: 68.9 (23.9) Griekenland: 75.4 (12.2) (13.4) (16.9) (17.2) (18.7) Griekenland: 56.1 (10.4) FEV 1 :FVC, %, m(sd) 54.8 (10.4) 57.7 (8.0) (8.7) (11.3) (11.9) - CCQ-categorie: % m(n/n) Stabiel (220/556) (118/428) (172/209) (106/106) (15/173) (0/189) (22/31) (12/12) (11/143) Niet geheel stabiel (197/556) (132/428) (32/209) (0/106) (86/173) (96/189) (7/31) (0/12) (72/143) Onstabiel (84/556) (102/428) (4/209) (0/106) (48/173) (67/189) (0/31) (0/12) (32/143) Heel onstabiel (55/556) (76/428) (1/209) (0/106) (24/173) (26/189) (2/31) (0/12) (28/143) - duidt op ontbrekende data. Afkortingen: m= gemiddelde; n=aantal; N=totale aantal; SD: standaarddeviatie; FEV 1 : forced expiratory volume in 1 seconde; FVC: forced vital capacity; GOLD: Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease; CCQ: Clinical COPD Questionnaire. 0 (0/121) 29.5 (36/121) 28.7 (35/121) 41.0 (50/121) 16

17 Voor de UNLOCK patiënten geldt dat alle patiënten van GOLD A en C aan de hand van de CCQ-categorieën stabiel zijn, maar echter het merendeel van de patiënten in GOLD D instabiel zijn met 41% heel onstabiel bij de UNLOCK en 19.6% heel onstabiel bij de Certe AC-dienst, zie ook figuur 4. 17

18 H4 Discussie In deze studie zijn de patiëntkenmerken van eerstelijns COPD patiënten van de Certe ACdienst per GOLD stadium in kaart gebracht en met elkaar vergeleken (analyse A). Voor leeftijd, geslacht en BMI zijn geen onderlinge significante verschillen tussen de GOLDcategorieën aangetoond. Voor de rookstatus en de FEV 1 zijn onderling wel significante verschillen gevonden. Daarnaast is aangetoond dat bijna de helft van de patiënten over een onvoldoende inhalatietechniek beschikt en % van de COPD-patiënten van de ACdienst niet wordt behandeld met longmedicatie. In analyse B van deze studie zijn de patiëntkarakteristieken van de AC-dienst en de UNLOCK met elkaar vergeleken, waarbij significante verschillen zijn aangetoond voor leeftijd, rookstatus, longfunctiewaarden, CCQscores, aantal exacerbaties en de GOLD verdeling. Naast de andere risicofactoren voor COPD zoals luchtvervuiling, luchtweginfecties, slechte voedingsstatus, lage sociale economische status en genetische factoren, vormt roken de belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van COPD.(36,37) Negentig procent van de COPD-patiënten heeft ooit gerookt. Het percentage huidige rokers ligt hoger naarmate de ziekte in ernst toeneemt.(38) Dit is ook terug te zien bij de AC-dienst, waarbij het percentage huidige rokers in GOLD D (53.1%) significant hoger ligt dan in GOLD A (40.2%), p=0.04. Het omgekeerde zou ook logisch zijn, aangezien bij meer symptomen te verwachten is dat meer COPD-patiënten gestopt zijn met roken. Dit blijkt echter niet het geval te zijn. Alle GOLD categorieën vertonen onderling een significant verschil in FEV 1, waarbij ziekte progressie gepaard gaat met een lagere FEV 1 %-voorspeld (FEV GOLD D; 75.4 GOLD A, p<0.01). Tevens worden de meeste exacerbaties in de hoogste risicogroepen C en D gezien (GOLD C 67.7% en D 62.2% tenminste 1 exacerbatie/jaar). Deze groepen hebben ernstigere luchtwegobstructie, meer luchtwegsymptomen en vaak meer comorbiditeiten die risico s vormen op het krijgen van exacerbaties.(39) Dit is echter een cirkelredenering aangezien o.a. de FEV 1 en/of de exacerbatie rate gebruikt worden in het bepalen van de ernst van de COPD in het GOLD classificatiesysteem(11,40), waardoor m.b.t. de FEV 1 en het aantal exacerbaties geen harde conclusies kunnen worden getrokken. Inhalatoren vormen de hoeksteen voor de behandeling van COPD. Een slechte inhalatietechniek wordt geassocieerd met verminderde medicijnafgifte en een slechtere ziektecontrole. (41) Bij de AC-dienst is bij bijna gemiddeld de helft van de patiënten een onvoldoende inhalatietechniek aangetoond, waarbij in GOLD C bijna een derde van de patiënten. Deze slechte inhalatietechniek komt overeen met eerdere studies, waarbij gemiddeld 40-80% van de COPD-patiënten een onvoldoende inhalatietechniek heeft.(21-23) Hiervoor zijn verschillende verklaringen, waarin het type inhalator een grote rol speelt. Daarnaast is gebleken dat een vierde van de patiënten nooit een inhalatie instructie heeft gehad.(42) Deze cijfers laten zien dat er duidelijk meer aandacht nodig is voor de slechte inhalatietechniek van COPD patiënten. Farmacologische therapie voor COPD heeft als doel de symptomen, frequentie en de ernst van exacerbaties te reduceren en de inspanningstolerantie en algemene gezondheidsstatus te verbeteren.(11) De aanbevolen therapie per GOLD categorie volgens de GOLD-richtlijnen uit 2017 is weergegeven in bijlage 2. De meeste patiënten bij de AC-dienst gebruiken een langwerkende bronchodilator (LAMA, GOLD A32.5%; B38.7%; C51.6%; D26.6%) als monotherapie welke volgens de richtlijnen alleen in GOLD A, B en C aanbevolen wordt.(11) Combinatietherapie van een ICS + LABA worden in elke GOLD categorie door bijna een vierde van de patiënten gebruikt, hoewel dit alleen in de hoogste risicogroep D wordt aangeraden. Dit duidt op overbehandeling van patiënten in GOLD A, B en C. In andere 18

19 studies is deze overbehandeling van patiënten in GOLD A, B en C ook aangetoond, waarbij in deze categorieën gemiddeld 23% van de patiënten een ICS + LABA voorgeschreven kreeg.(43) Het percentage patiënten dat geen medicatie gebruikt is in alle categorieën erg hoog: GOLD A 31%; B 20.2%; C; 12.9%; D 23.1%. In de literatuur ontbreekt de precieze data per GOLD categorie. Wel is aangetoond dat 60% van de totale COPD-populatie niet behandeld wordt met medicatie.(19) Dit wijst op een sterke onderbehandeling. Tevens blijkt dat hoe hoger het GOLD stadium, hoe lager het percentage patiënten zonder medicatie. Dit geldt echter niet voor GOLD D waar juist een stijging te zien is. Zoals ook in de literatuur beschreven, duidt dit met name in GOLD D op onderbehandeling.(44) In alle stadia is er dus sprake van inadequate behandeling. Richtlijnen zijn bij het maken van een behandelkeuze echter niet bedoeld als doorslaggevende factor. De huisarts maakt niet alleen op basis van de richtlijn een beslissing, maar kijkt ook naar de impact van de klachten op het dagelijks leven van de patiënt en houdt rekening met voorkeuren van de patiënt, eventuele comorbiditeiten en kosten. Concluderend is er in alle GOLD stadia volgens de richtlijnen sprake van een inadequate behandeling, waarbij echter wel rekening moet worden gehouden dat de huisarts op individueel niveau zijn behandelkeuze voor de patiënt maakt. Tussen de Certe AC-dienst en de UNLOCK zijn statistisch significante verschillen aangetoond. Zo heeft de AC-dienst vergeleken met de UNLOCK een iets oudere patiëntenpopulatie (AC-dienst 68.1 jaar vs. UNLOCK 64.1 jaar) en meer mannen. In beide studies is meer dan de helft van de COPD-populatie van het mannelijk geslacht (56.8% ACdienst vs. 55% UNLOCK). Het feit dat COPD frequenter voorkomt bij mannen kan op basis van deze informatie echter niet met zekerheid gezegd worden, aangezien in deze studie de prevalentie van COPD onder mannen en vrouwen niet is gemeten. Het is echter wel erg waarschijnlijk gezien de overeenkomstige bevindingen in o.a. Frankrijk(45), Spanje(46) en Amerika(47), waarbij COPD vaker voorkomt bij mannen dan vrouwen. De verschillen tussen het aantal mannen en vrouwen binnen COPD worden echter steeds kleiner. Het aandeel vrouwen is de afgelopen jaren sterk gestegen.(48) Dit heeft grotendeels te maken met het feit dat vrouwen steeds meer roken.(48,49) Ook is gebleken dat vrouwen, vanwege kwetsbare longen, een groter risico hebben op het ontwikkelen van COPD bij eenzelfde hoeveelheid blootstelling aan tabak.(49) De AC-dienst heeft een hogere exacerbatiefrequentie dan de UNLOCK, waarbij er vergeleken met de UNLOCK 7,4% meer patiënten zijn met tenminste 1 exacerbatie per jaar (AC-dienst 33.8% vs. UNLOCK 26.4%; p=0.02). Dit zou als volgt verklaard kunnen worden. De behandeling van COPD patiënten in Nederland ligt primair in de eerste lijn. Daarbij is het gebleken dat huisartsen in 50% van de patiënten met astma of COPD de verkeerde diagnose stelt.(50) Bij twijfel over de diagnose kan de huisarts de patiënt doorsturen naar een instantie als Certe. Het is voor te stellen dat huisartsen alleen twijfelen over de diagnose bij de iets gecompliceerde patiënten. Dit zou de hogere exacerbatiefrequentie bij de Certe AC-dienst kunnen verklaren. Bovendien kent de AC-dienst meer rokers en gemiddeld een iets lagere FEV 1 wat kan samenhangen met meer exacerbaties. Om de verhoogde exacerbatiefrequentie echter volledig te kunnen verklaren moeten o.a. de comorbiditeiten en andere risicofactoren voor exacerbaties in kaart worden gebracht.(39). De GOLD verdeling van de patiënten bij de AC-dienst en UNLOCK vertonen verschillen. De verschillen tussen GOLD A en B tussen de AC-dienst en UNLOCK, met een significant lagere populatie van GOLD A en significant hoger in GOLD B bij de UNLOCK, zijn lastig te verklaren en kunnen eventueel berusten op lokaal demografische verschillen die nog niet eerder in de literatuur zijn aangetoond. Opvallend is dat de laagste aantallen patiënten in beide studies worden toegewezen aan categorie C (5.6% AC-dienst vs. 2.8% UNLOCK; p=0.03). 19

20 Deze lage prevalentie van GOLD C heeft zich ook in eerdere wereldwijde recente studies voorgedaan, waarin GOLD C met 5-10% de laagst prevalente categorie van de COPDpopulatie uitmaakte.(40,43,51) Deze lage prevalentie suggereert dat het voor patiënten die een hoog exacerbatierisico hebben ongebruikelijk is om weinig symptomen te vertonen. De longfunctiewaarden van de AC-dienst en UNLOCK verschillen significant van elkaar (FEV 1 %-voorspeld AC-dienst 68.2 vs. UNLOCK 62.1; p<0.01). Significantie zegt echter niet veel over de klinische relevantie. Een klein verschil kan namelijk door een grote patiëntenpopulatie wel een significante uitkomst hebben(52), maar dit hoeft niet klinische relevant te zijn. Een uitslag is klinisch relevant wanneer de patiënt een gunstig verschil bemerkt en dit van invloed is op de handelswijze van de arts.(53,54) Omgekeerd kan dus ook door een kleine patiëntenpopulatie een geobserveerd verschil in een studie ondanks een nietsignificante uitkomst wel klinisch van waarde zijn(52). Om iets te kunnen zeggen over de klinische waarde van een uitkomst is daarom in 1989 door Jaesche et al. het concept van minimal clinically important difference (MCID) voorgesteld.(55) MCID wordt gedefinieerd als het kleinste verschil in uitkomst welke door de patiënt als gunstig wordt beschouwd en groot genoeg is om te leiden tot een verandering in de behandeling.(53,54) Voor de meeste uitkomstmaten binnen COPD zijn gevalideerde MCID s beschikbaar. Zo heeft de American Thoracic Society/European Respiratory Society onderzocht dat een verandering van 10% van de FEV 1 gehanteerd wordt als klinisch relevant ( ml).(56) De klinische relevantie van het verschil in FEV 1 tussen de Certe AC-dienst en de UNLOCK kan daarmee in twijfel worden getrokken, aangezien het verschil kleiner is dan 10%. Vooral in deze huidige studie met een grote sample size is het van belang de significante waarden te interpreteren aan de hand van de MCID om daarmee iets te kunnen zeggen over de klinische implicatie van de gevonden bevindingen. Voor de longfunctiewaarde is er dus een statistisch significante verschil, maar geen klinisch relevant verschil. Voor de CCQ-score geldt een MCID van 0,4.(57) Tussen de AC-dienst (CCQ: 1.4) en de UNLOCK (CCQ: 1.9) is er hier dus wel sprake van een klinisch relevant verschil. Voor het aantal exacerbaties is helaas nog geen gevalideerde MCID beschikbaar. Ook voor de overige variabelen als leeftijd en de GOLD verdeling zijn geen waardes bekend. Echter is een gemiddeld leeftijdsverschil van 4 jaar tussen de AC-dienst en de UNLOCK geen groot verschil en zal daarbij niet van klinische waarde zijn. Hierover kunnen echter geen eenduidige conclusies worden getrokken. Deze studie kent meerdere limitaties. Ten eerste is om de Nederlandse patiënten van de Certe AC-dienst te vergelijken met het Europees niveau gebruik gemaakt van de UNLOCK-dataset die alleen bestond uit data van 2 Europese landen, namelijk Griekenland en Zweden. Hierbij is vanuit gegaan dat deze twee landen representatief zijn voor Europa, aangezien de prevalentie in beide landen niet afwijkt van de Europese prevalentie, namelijk tussen de 4-10%.(58) Er zijn echter ook verschillen. Recent is gebleken dat Griekenland een van de hoogste percentages rokers met de hoogste tabaksconsumptie in Europa kent.(59) Dit zou mogelijk verband kunnen hebben met de gemiddeld slechtere longfunctie van Griekenland in de UNLOCK (FEV % Griekenland t.o.v. 68.2% AC-dienst), gezien de bestaande literatuur over het verband tussen de mate van tabaksconsumptie en het verslechteren van de longfunctie.(60,61) Ook de representativiteit van Zweden kan in twijfel worden genomen. Het is een van de meest welvarende landen in Europa met een hoge sociaal economische status en kent op Europees niveau vrijwel de laagste mortaliteit veroorzaakt door luchtwegaandoeningen.(62) In deze studie kan dus enkel de mate van representativiteit van de AC-dienst ten opzichte van Griekenland en Zweden bepaald worden. Om meer te kunnen zeggen over het Europees niveau moeten meerdere landen geïncludeerd worden. 20

21 Ten tweede kunnen de inclusiecriteria van het Griekse en Zweedse cohort voor een bias hebben gezorgd, aangezien in het Griekse cohort alleen eerstelijns patiënten werden geïncludeerd met een rookstatus van meer dan 10 jaar en daarnaast de patiënten alleen geworven zijn in 1 gezondheidscentrum in Kreta. (31) In Zweden zijn in 8 willekeurige huisartsenpraktijken de patiënten verzameld.(32) Ten derde is er in deze studie sprake van meervoudig toetsen, aangezien er voor 4 verschillende GOLD stadia is getoetst. Dit is nadelig gezien het feit dat meervoudig toetsen de kans op type I fouten vergroot.(63) Binnen de statistiek kent met globaal twee typen fouten, namelijk de type I en type II fout. Een type I fout wordt gemaakt wanneer men de nulhypothese ten onrechte verwerpt. Dit betekent dat men een verschil meet die in werkelijkheid niet waar is. De type II fout is precies het tegenovergestelde, waarbij er ten onrechte geen verschil wordt gevonden.(52) In deze studie is om te corrigeren voor het meervoudig toetsen gebruik gemaakt van de Bonferroni-correctie. In bijlage 3 is een tabel met type I en II fouten schematisch weergegeven. Door te corrigeren voor het meervoudig toetsen, maar ook door het alleen weergeven van descriptieve statistiek bij een aantal variabelen is daarmee de kans op het maken van een type I fout in deze studie gering geworden. Ten vierde is representativiteit een lastig begrip. Het is de mate waarin gemeten kenmerken van de steekproef overeenkomt met die van de populatie/de populatie die vertegenwoordigt wordt, in dit geval de mate waarin patiëntkarakteristieken van de Certe-AC dienst overeenkomen met die op het Europees niveau.(64,65) Om vast te stellen of de COPD patiënten van de AC-dienst overeenkomen met de UNLOCK populatie is het van belang dat er getoetst wordt op voor COPD-patiënten belangrijke kenmerken. In deze studie is echter vanwege ontbrekende gegevens op een beperkt aantal variabelen kunnen toetsen, namelijk leeftijd, geslacht, rookstatus, exacerbaties, longfunctie en CCQ-scores. Gegevens met betrekking tot de BMI, medicatiegebruik en inhalatietechniek ontbraken echter bij de UNLOCK patiënten. Ook is er geen onderzoek gedaan naar de sociaal economische status en comorbiditeiten. Een kanttekening bij de longfunctiedata betreft het feit dat voor het vergelijken van de longfunctie cijfers uit de originele publicatie zijn gebruikt en het verschil met de one-sample T-test is berekend. Dit is minder nauwkeurig en betrouwbaar dan wanneer de data volledig beschikbaar zou zijn, aangezien nu de longfunctiewaarden per GOLD categorie ontbreken. Om een vollediger beeld te krijgen zullen op meerdere variabelen en ook nauwkeuriger moeten worden getoetst. Naast de limitaties kent de studie ook sterke punten. Er zijn veel patiënten geïncludeerd en in alle datasets is er sprake geweest van recente patiëntdata. Ook is in alle datasets op een eenduidige manier de diagnose COPD gesteld.(25) Een ander sterk punt is dat de externe validiteit voor de populatie huisartspatiënten bij de Certe AC-dienst groot is.(66) 21

22 H5 Conclusie Deze studie biedt inzicht in de patiëntkarakteristieken van eerstelijns COPD-patiënten van de Certe AC-dienst en UNLOCK. Binnen de patiëntpopulatie van de Certe AC-dienst zijn er tussen de GOLD categorieën op de longfunctiewaarden en rookstatus na geen significante verschillen gevonden, met daarbij de slechtste longfunctie in GOLD D. Het is gebleken dat ongeveer de helft van de patiënten een onvoldoende inhalatietechniek heeft. Verder is aangetoond dat er, gebaseerd op de GOLD-richtlijnen, in GOLD A, B en C, sprake is van overbehandeling m.b.t. combinatietherapie, maar dat er echter in alle categorieën, met name GOLD D, sprake is van onderbehandeling. Er is dus meer aandacht nodig voor de inhalatietechniek en de optimale behandeling voor COPD patiënten om o.a. onderbehandeling te voorkomen. Vergeleken met de eerstelijnspatiënten van UNLOCK heeft de Certe AC-dienst een iets oudere patiëntenpopulatie, meer mannen, gemiddeld een hogere FEV 1, een lagere CCQ en meer rokers. De verschillen zijn echter klein. Bij de AC-dienst ligt de exacerbatiefrequentie 10% hoger dan bij de UNLOCK. De hogere exacerbatiefrequentie in combinatie met meer rokers duidt op een verhoogd risicoprofiel. De GOLD verdeling tussen de AC-dienst en UNLOCK hebben hetzelfde patroon met een lage prevalentie van categorie C. Concluderend is er een (statistisch) verschil tussen de basiskenmerken van GOLD A-D patiënten van de Certe AC-dienst en de UNLOCK. Echter is de klinische waarde hiervan gering. Op basis van de verkregen data is een conclusie op Europees niveau onterecht. Wel kan worden gezegd dat de Nederlandse eerstelijns COPD-patiënten van de AC-dienst over het algemeen representatief zijn op Zweeds- en Grieks niveau, gezien de geringe (klinische) verschillen op het gebied van leeftijd, geslacht, rokers en longfunctie. Meer onderzoek is nodig om een beter beeld te krijgen van de patiëntkarakteristieken en de representativiteit van de COPDpatiëntenpopulatie om meer te kunnen zeggen over de bredere implementatie van de Certe AC-dienst. H6 Literatuurlijst Referenties (1) Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause : Global Burden of Disease Study. Lancet 1997 May 24;349(9064): (2) Lopez AD, Shibuya K, Rao C, Mathers CD, Hansell AL, Held LS, et al. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections. Eur Respir J 2006 Feb;27(2): (3) Jones PW. Health status measurement in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2001 Nov;56(11): (4) Mannino DM, Buist AS. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends. Lancet 2007 Sep 1;370(9589): (5) National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax 2004 Feb;59 Suppl 1:

23 (6) Celli BR, MacNee W, ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004 Jun;23(6): (7) O'Donnell DE, Hernandez P, Kaplan A, Aaron S, Bourbeau J, Marciniuk D, et al. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease update - highlights for primary care. Can Respir J 2008 Jan-Feb;15 Suppl A:1A-8A. (8) GOLD g. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (updated 2010) Available at: January 13, (9) Pierson DJ. Clinical practice guidelines for chronic obstructive pulmonary disease: a review and comparison of current resources. Respir Care 2006 Mar;51(3): (10) Jones P, Miravitlles M, van der Molen T, Kulich K. Beyond FEV(1) in COPD: a review of patient-reported outcomes and their measurement. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012;7: (11) Alvar Agusti, MD GOLD Commitees. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; Pocket guide to COPD diagnosis, management and prevention. A Guide for Health Care Professionals. 2017:4-30. (12) Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmik A, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000 May;161(5): (13) Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, Eriksson G, Peterson S, Polanowski T, et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2009 Oct 15;180(8): (14) Lange P, Marott JL, Vestbo J, Olsen KR, Ingebrigtsen TS, Dahl M, et al. Prediction of the clinical course of chronic obstructive pulmonary disease, using the new GOLD classification: a study of the general population. Am J Respir Crit Care Med 2012 Nov 15;186(10): (15) Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998 May;157(5 Pt 1): (16) Rutschmann OT, Janssens JP, Vermeulen B, Sarasin FP. Knowledge of guidelines for the management of COPD: a survey of primary care physicians. Respir Med 2004 Oct;98(10): (17) Salinas GD, Williamson JC, Kalhan R, Thomashow B, Scheckermann JL, Walsh J, et al. Barriers to adherence to chronic obstructive pulmonary disease guidelines by primary care physicians. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2011;6:

24 (18) Amir Qaseem, MD, PhD, MHA, Timothy J. Wilt, MD, MPH, Steven E. Weinberger M, Nicola A. Hanania, MD, MS, Gerard Criner M, Thys van der Molen, PhD, et al. Diagnosis and Management of Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Clinical Practice Guideline Update from the American College of Physicians, American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, and European Respiratory Society. 2011;3: (19) Make B, Dutro MP, Paulose-Ram R, Marton JP, Mapel DW. Undertreatment of COPD: a retrospective analysis of US managed care and Medicare patients. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012;7:1-9. (20) Grone O, Garcia-Barbero M, WHO European Office for Integrated Health Care Services. Integrated care: a position paper of the WHO European Office for Integrated Health Care Services. Int J Integr Care 2001;1:e21. (21) Pothirat C, Chaiwong W, Phetsuk N, Pisalthanapuna S, Chetsadaphan N, Choomuang W. Evaluating inhaler use technique in COPD patients. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015 Jul 8;10: (22) Rootmensen GN, van Keimpema AR, Jansen HM, de Haan RJ. Predictors of incorrect inhalation technique in patients with asthma or COPD: a study using a validated videotaped scoring method. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010 Oct;23(5): (23) Arora P, Kumar L, Vohra V, Sarin R, Jaiswal A, Puri MM, et al. Evaluating the technique of using inhalation device in COPD and bronchial asthma patients. Respir Med 2014 Jul;108(7): (24) Metting EI, Riemersma RA, Sanderman R, van der Molen T, Kocks JW. Favorable results from a Dutch well-established Asthma/COPD service for primary care (Longdagen Abstracts):34. (25) Kruis AL, Stallberg B, Jones RC, Tsiligianni IG, Lisspers K, van der Molen T, et al. Primary care COPD patients compared with large pharmaceutically-sponsored COPD studies: an UNLOCK validation study. PLoS One 2014 Mar 5;9(3):e (26) Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (2013) Global strategy or the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Available at: Accessed 12/31, (27) Tabak C SH. The morbidity of asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease in the Netherlands (28) Nationaal Kompas Volksgezondheid. Cronische obstructieve longziekten (COPD). Available at: Accessed 5/25, (29) Cragg L, Williams S, van der Molen T, Thomas M, Correia de Sousa J, Chavannes NH. Fostering the exchange of real-life data across different countries to answer primary care research questions: a protocol for an UNLOCK study from the IPCRG. NPJ Prim Care Respir Med 2016 Sep 22;26:

25 (30) Chavannes N, Stallberg B, Lisspers K, Roman M, Moran A, Langhammer A, et al. UNLOCK: Uncovering and Noting Long-term Outcomes in COPD to enhance knowledge. Prim Care Respir J 2010 Dec;19(4):408. (31) Tsiligianni IG, van der Molen T, Moraitaki D, Lopez I, Kocks JW, Karagiannis K, et al. Assessing health status in COPD. A head-to-head comparison between the COPD assessment test (CAT) and the clinical COPD questionnaire (CCQ). BMC Pulm Med 2012 May 20;12: (32) Sundh J, Montgomery S, Hasselgren M, Kampe M, Janson C, Stallberg B, et al. Change in health status in COPD: a seven-year follow-up cohort study. NPJ Prim Care Respir Med 2016 Oct 20;26: (33) Sundh J, Janson C, Lisspers K, Stallberg B, Montgomery S. The Dyspnoea, Obstruction, Smoking, Exacerbation (DOSE) index is predictive of mortality in COPD. Prim Care Respir J 2012 Sep;21(3): (34) van der Molen T, Willemse BW, Schokker S, ten Hacken NH, Postma DS, Juniper EF. Development, validity and responsiveness of the Clinical COPD Questionnaire. Health Qual Life Outcomes 2003 Apr 28;1:13. (35) Bestall JC, Paul EA, Garrod R, Garnham R, Jones PW, Wedzicha JA. Usefulness of the Medical Research Council (MRC) dyspnoea scale as a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1999 Jul;54(7): (36) Salvi SS, Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers. Lancet 2009 Aug 29;374(9691): (37) Zeng G, Sun B, Zhong N. Non-smoking-related chronic obstructive pulmonary disease: a neglected entity? Respirology 2012 Aug;17(6): (38) Lindberg A, Bjerg A, Ronmark E, Larsson LG, Lundback B. Prevalence and underdiagnosis of COPD by disease severity and the attributable fraction of smoking Report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Studies. Respir Med 2006 Feb;100(2): (39) Qureshi H, Sharafkhaneh A, Hanania NA. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbations: latest evidence and clinical implications. Ther Adv Chronic Dis 2014 Sep;5(5): (40) Han MK, Muellerova H, Curran-Everett D, Dransfield MT, Washko GR, Regan EA, et al. GOLD 2011 disease severity classification in COPDGene: a prospective cohort study. Lancet Respir Med 2013 Mar;1(1): (41) Cochrane MG, Bala MV, Downs KE, Mauskopf J, Ben-Joseph RH. Inhaled corticosteroids for asthma therapy: patient compliance, devices, and inhalation technique. Chest 2000 Feb;117(2):

26 (42) Lavorini F, Magnan A, Dubus JC, Voshaar T, Corbetta L, Broeders M, et al. Effect of incorrect use of dry powder inhalers on management of patients with asthma and COPD. Respir Med 2008 Apr;102(4): (43) Gunen H, Yilmaz M, Aktas O, Ergun P, Ortakoylu MG, Demir A, et al. Categorization of COPD patients in Turkey via GOLD 2013 strategy document: ALPHABET study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015 Nov 13;10: (44) Simeone JC, Luthra R, Kaila S, Pan X, Bhagnani TD, Liu J, et al. Initiation of triple therapy maintenance treatment among patients with COPD in the US. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017;12: (45) Krzyzanowski M, Kauffmann F. The relation of respiratory symptoms and ventilatory function to moderate occupational exposure in a general population. Results from the French PAARC study of 16,000 adults. Int J Epidemiol 1988 Jun;17(2): (46) Pena VS, Miravitlles M, Gabriel R, Jimenez-Ruiz CA, Villasante C, Masa JF, et al. Geographic variations in prevalence and underdiagnosis of COPD: results of the IBERPOC multicentre epidemiological study. Chest 2000 Oct;118(4): (47) Han MK, Postma D, Mannino DM, Giardino ND, Buist S, Curtis JL, et al. Gender and chronic obstructive pulmonary disease: why it matters. Am J Respir Crit Care Med 2007 Dec 15;176(12): (48) Laviolette L, Lacasse Y, Doucet M, Lacasse M, Marquis K, Saey D, et al. Chronic obstructive pulmonary disease in women. Can Respir J 2007 Mar;14(2): (49) Chapman KR. Chronic obstructive pulmonary disease: are women more susceptible than men? Clin Chest Med 2004 Jun;25(2): (50) Lucas AE, Smeenk FJ, Smeele IJ, van Schayck OP. Diagnostic accuracy of primary care asthma/copd working hypotheses, a real life study. Respir Med 2012 Aug;106(8): (51) Agusti A, Hurd S, Jones P, Fabbri LM, Martinez F, Vogelmeier C, et al. FAQs about the GOLD 2011 assessment proposal of COPD: a comparative analysis of four different cohorts. Eur Respir J 2013 Nov;42(5): (52) Field A. Type I and Type II errors. Discovering statistics using SPSS. Third edition ed.; p (53) Donohue JF. Minimal clinically important differences in COPD lung function. COPD 2005 Mar;2(1): (54) Cook CE. Clinimetrics Corner: The Minimal Clinically Important Change Score (MCID): A Necessary Pretense. J Man Manip Ther 2008;16(4):E82-3. (55) Jaeschke R, Singer J, Guyatt GH. Measurement of health status. Ascertaining the minimal clinically important difference. Control Clin Trials 1989 Dec;10(4):

27 (56) Cazzola M, MacNee W, Martinez FJ, Rabe KF, Franciosi LG, Barnes PJ, et al. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers. Eur Respir J 2008 Feb;31(2): (57) Kocks JW, Tuinenga MG, Uil SM, van den Berg JW, Stahl E, van der Molen T. Health status measurement in COPD: the minimal clinically important difference of the clinical COPD questionnaire. Respir Res 2006 Apr 7;7:62. (58) Halbert RJ, Isonaka S, George D, Iqbal A. Interpreting COPD prevalence estimates: what is the true burden of disease? Chest 2003 May;123(5): (59) Mitsiki E, Bania E, Varounis C, Gourgoulianis KI, Alexopoulos EC. Characteristics of prevalent and new COPD cases in Greece: the GOLDEN study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015 Jul 20;10: (60) Yang SC. Relationship between smoking habits and lung function changes with conventional spirometry. J Formos Med Assoc 1993 Dec;92 Suppl 4:S (61) Kerstjens HA, Rijcken B, Schouten JP, Postma DS. Decline of FEV1 by age and smoking status: facts, figures, and fallacies. Thorax 1997 Sep;52(9): (62) RIVM. Sociaal economische status in EU-landen, Sterfte door ziekten van de ademhalingswegen in EU-landen. 2012; Available at: Accessed 03/30, (63) Field A. Post hoc procedures. Discovering statistics using SPSS; p (64) Van Dale uitgevers. Representatief. 2017; Available at: Accessed 03/21, (65) van der Zee F. Representativiteit; Hulp bij Onderzoek. 2015; Available at: Accessed 03/21, (66) Metting EI, Riemersma RA, Kocks JW, Piersma-Wichers MG, Sanderman R, van der Molen T. Asthma/COPD service in general practice. Study into feasibility and effectiveness. Ned Tijdschr Geneeskd 2016;160(0):D281. (67) Dal Negro RW, Bonadiman L, Turco P. Sensitivity of the COPD assessment test (CAT questionnaire) investigated in a population of 681 consecutive patients referring to a lung clinic: the first Italian specific study. Multidiscip Respir Med 2014 Mar 15;9(1):

28 H7 Bijlagen Bijlage 1 Vragenlijsten als onderdeel van het GOLD-classificatiesysteem Clinical COPD Questionnaire (CCQ) 28

29 Modified Medical Research Council Dyspnea Scale (mmrc) COPD Assessment Test (CAT) De COPD Assessment Test (CAT) is een vragenlijst om de globale impact van COPD (hoesten, sputum, dyspnoe, beklemmend gevoel op de borst) op de algemene gezondheidsstatus te beoordelen. Het bestaat uit 8 vragen met een 5 puntenschaal, waarbij 0 de minst erge situatie en 5 de meest erge situatie voorstelt. Hoe hoger de score, hoe groter de ziekte impact (<10 lage impact, medium, hoog, >30 hele hoge impact).(67) 29

30 Bijlage 2 Farmacologische behandel algoritme COPD Abbreviations: LAMA, long acting muscarinic antagonists; LABA, long acting beta agonists; ICS, inhaled corticosteroids; Bijlage 3 Type I en II fouten 30