WKB WV 28 MEI 2019 SJK IZEGEM

Transcriptie

1 WKB WV 28 MEI 2019 SJK IZEGEM

2 WKB ZWV JAARLIJKSE ALGEMENE VERGADERING BEROEPSNIEUWS WETENSCHAPPELIJK GEDEELTE

3 ANTIBIOTISCHE BEHANDELING VAN INFECTIES MET ESBL, AMP-C EN CPE KIEMEN ZAVICEFTA PH. DECLERCQ 3

4 Resistentie mechanismen 2 T 3 A B E E E 1 AB gram-neg.: 1>>2 (>>>3) ; gram-pos: 3( >>2, 1)

5 Jacoby, NEJM,

6 Prevalentie

7 CRE versus CPE CRE-non-CPE: carbapenem resistente kiemen amp-c en/of ESBL met porine verlies ( CRE ) minder fit organisme: verspreidt zich minder makkelijk minder impact op infection control CPE: carbapenemase producerende Enterobacteriaces event fit als een WT verspreidt zich makkelijk grote impact op infection control Prevalentie: CRE >> CPE 7

8 8

9 therapie ESBL en amp-c carbapenem = referentie 9

10 therapie ESBL en amp-c carbapenem = referentie cave: STIJGENDE CPE!! 1 0

11 alternatieve therapiën carbapenem AB ESBL en amp-c (therapie CPE) 11

12 carbapenem alternatieve therapiën therapie ESBL en amp-c cefalosporines klassieke ßL/ßLI temocilline tigecycline fosfomycine quinolones en SXT nieuwe ßL/ßLI nieuwere moleculen (therapie CPE) 12

13 cefalosporines: ESBL ESBL hydrolyseren in wisselende mate C3/C4 indien ESBL gedetecteerd wordt: cefalo s R op AB gram, ook al zijn ze S in vitro (>< CLSI, EUCAST) Andes, Craig, Clin. Microb. Infect.,

14 cefalosporines: ESBL gebruik cefalo s? indien empirisch gestart, minder ernstige infectie en pt stabiel: evtl aanhouden en (klinisch) opvolgen indien invasieve, ernstige infectie ( HC, pneumonie, ciai,...): af te raden 14

15 cefalosporines: amp-c ceftriaxone, cefotaxime, ceftazidime : af te raden cefepime (Maxipime ): at high dose (= 3x2g/d) cefepime seems a reasonable alternative to carbapenems for invasive infections caused by (chromosomally amp-c )susceptible organisms plasmid amp-c: very little experience generiek ter beschikking in België ( Fresenius ) cefalo s (except cefpime?): niet gebruiken: selectie gedereprimeerde mutanten 15

16 TEM Cefalo therapie amp-c In kiemen met men een mix van 3 e cef gevoelige en resistente (amp-c) ß-lactamasen worden deze laatsten geselecteerd 16

17 klassieke ßLAB/ßLI: ESBL/amp-C Merino studie 17

18 18

19 85 % ESBL, 10 % amp-c

20

21

22

23 antwoord auteurs:

24

25 klassieke ßLAB/ßLI: ESBL/amp-C Suitable alternative to carbapenem if : in vitro S voor infecties met ESBL kiemen bij UTI, biliaire infectie Voor high inoculum infecties: bacteriëmie, abces, pneumonie, septic shock: af te raden 25

26 quinolones en SXT FQ (cipro, moxi): uiteraard OK indien in vitro S maar ESBL pos E. coli: 73 % R op cipro ESBL pos K. pneu: 67 % R op cipro SXT: bacteriostatisch ESBL pos E. coli: 39 % R ESBL pos K. pneu: 83 % R

27 tigecycline (Tigacyl ) Enterobacteriaceae, geen activiteit op Pseudomonas stabiel op ESBL en amp-c (én CPE ) gram-pos (incl. MRSA) anaëroben FDA waarschuwing voor hogere mortaliteit alleen te gebruiken indien geen andere opties SJKI: enkel als adjuvans met ander(e) AB 27

28 temocilline (Negaban ) zuiver gram-neg; geen Pseudomonas IV activiteit op ESBL en amp-c: SJKI: ESBL: 15 % R ; amp-c+/-esbl: 50 % R no clinical studies temocillin vs carbapenems eventueel gebruik: na gevoeligheidsbepaling met E-test (BP!) meropenem substitutie (voor minder ernstige infecties ) prijs : meropenem (3 x 1/d 1g ; 12 euro/g ) temocilline (4-6 g/d; 1g : 18 euro/g ) very little published experience ; enkel België, UK en France 28

29

30 JAC, mei 2019

31 JAC, mei 2019

32 fosfomycine (Monuril ) actief op meeste ESBL en amp-c, bepaalde CPE po: uncomplicated UTI ( cystitis ) iv: : 3-4 x 4g/d ; 2 x 8 g/d resistentie onder therapie (selectie mutanten) niet voorradig in België (Spanje, Frankrijk, Duitsland, Oostenrijk) 150 euro /d voor pt geen studies op dit moment 32

33 Alternatieven voor carbapenem AB ESBL amp-c CPE cefalosporines ( Rocephine, Glazidim ) ernstige infectie: nee minder ernstige infectie: indien empirisch opgestart en pt stabiel: opvolgen nee chromosomaal: selectie gedereprimeerde mutanten plasmidair : geen gegevens nee: geen activiteit amoxy/clav; pip/tazo ( Augmentin, Tazocin ) ACL: neen P/T: enkel indien in vitro S en geen ernstige infectie (UTI, biliair...) Merino studie Nee Merino studie nee: geen activiteit quinolones (Cipro ; Avelox ) Indien S : OK Cave: veel kruis R Indien S: OK Indien S: OK tigecycline ( Tigacyl ) + niet in monotherapie enkel indien geen andere opties + niet in monotherapie enkel indien geen andere opties + niet in monotherapie enkel indien geen andere opties aminoglycosides (Amukin ) geeft enkel toxiciteit geeft enkel toxiciteit geeft enkel toxiciteit 33

34 Nieuwere ßLAB/ßLI ceftolozane-tazobactam (Zerbaxa ): beter anti- PSAE dan cefta variabele activiteit op ESBL en amp-c > dan levofloxacine in cuti ; + metronidazole = meropenem in ciai (FDA) ceftazidime/avibactam (Zavicefta ): actief op PSAE Avi actief op ESBL (> dan cefto/tazo), amp-c en bepaalde CPE (KPC, OXA) FDA approved voor cuti en ciai (+ metro)? voorbehouden voor MDR organismen (C/T) en KPC/OXA-48 (C/A)? 34

35 Ceftazidim avibactam: Zavicefta

36 Ceftazidim avibactam: Zavicefta In vitro: EB

37 Ceftazidim avibactam: Zavicefta In vitro: EB ESBL amp-c CPE: class A ( KPC ) en class D (OXA type )

38 Ceftazidim avibactam: Zavicefta

39

40

41

42

43 2016

44 some streptococcal, very limited staphylococcal and no enterococcal activity ; activity towards Bacteroides is unpredictable

45

46

47 2016

48

49 Resistentie vorming therapie van infecties met CPE: Verschillende meldingen: R onder monotherapie tgv mutatie in KPC-3 (klasse A ) maar met herstel van de gevoeligheid tov carbapenem! (Shields, AAC, 2017 ) 1 melding bij ESBL: Co-productie van OXA-48 (klasse D) en CTX-M14 waar een mutatie in CTX-M resistentie tov CZ veroorzaakte (Both, JAC, 2017)

50

51

52 Ceftazidim avibactam: Zavicefta in vitro: P. aeruginosa

53

54

55

56

57 Ceftazidim avibactam: Zavicefta in vivo

58 in vivo

59 cuti Recapture 1 en 2 Trials (fase III): oa acute pyelonefritis Recapture 1 en 2 studies versus doripenem (+/- 800 ptn) non-inferior Reprise Trial: cuti en ciai met cefta non-s organismen cefta/avi (+ metro voor ciai) vs. keuze behandelende arts non-inferior

60 ciai ciai Reprise Trial Reclaim-1 en 2 Trials (fase III): perforaties, peritonitis, cholecystitis, diverticulitis cefta/avi + metro vs. meropenem inclusief cefta non-s organismen 500 ptn non-inferior

61 ciai ciai Reclaim-3 Trial fase III in Aziatische populatie

62

63 ciai Reclaim-3 Trial (fase III in Aziatische populatie) : cefta/avi + metro vs. meropenem inclusief cefta non-s organismen 400 ptn non-inferior

64 HAP-VAP Reprove Trial ( fase III): cefta/avi vs. meropenem 900 ptn zowel voor HAP als VAP: non-inferior

65 dosering

66 PD/PD T>MIC is parameter voor klinische efficaciteit doel: conc > 50 % van doseringsinterval boven BP PTA = percentage target attainment

67

68 PD/PD

69 dosering nierinsufficiëntie

70 Europese indicaties European Medicines Agency; maart 2018

71 veiligheid-toxiciteit globaal : cefta/avi = cefta safety and tolerability is generally that of an injectable cephalosporin nevenwerkingen: nausea, braken, pos directe Coombs : > 5% CDAD gerapporteerd in 0,4 % vd behandelde ptn

72 positionering klinisch: ciai, cuti, HPA/VAP waar meropenem overwo-gen wordt microbiologisch: meropenem alternatief voor infecties met ESBL, amp-c of CPE ( A/D CPE) positieve kiemen Op de Belgische markt in 2019

73 kostprijs cefta/avi: 106 euro per flacon van 2 g 3 dosissen/d = 318 euro/d terugbetaling: 25 % terugbetaald ; 75 % ten laste van de apotheek/zh = 240 euro meropenem: 12,19 euro per flacon van 1 g 3 dosissen/d = 37 euro terugbetaling: 25 % terugbetaald ; 75 % ten laste van de apotheek/zh = 28 euro

74 kostprijs cefta/avi: 106 euro per flacon van 2 g 3 dosissen/d = 318 euro/d terugbetaling: 25 % terugbetaald ; 75 % ten laste van de apotheek/zh = 240 euro meropenem: 12,19 euro per flacon van 1 g 3 dosissen/d = 37 euro terugbetaling: 25 % terugbetaald ; 75 % ten laste van de apotheek/zh = 28 euro

75 What s up doc?

76 Andere FDA approved AB meropenem/vaborbactam (Vabomere ; Melinta ) ESBL, amp-c en KPC, geen MBL of OXA Tango-1 fase 3 vs pip/tazo cuti : 67 % vs 57 % imipenem/relebactam (Merck ) ESBL, amp-c en KPC, geen MBL of OXA Fase 2 en 3 ciai, pneumonie vs. imipenem; non-inferior 76

77 Andere FDA approved AB plazomicine (Zemdri ; Achaogen ) OD aminoglycoside; ESBL, amp-c, CPE, AG R stammen EPIC fase 3 studie: cuti vs meronem: non inferior Eravacycline (Xerava, Tetraphase Pharmaceuticals ): fluorocycline ( tetracycline ) vergelijkbaar met tigecycline incl. alle CPE, niet actief op PSAE Ignite-1 fase 3: ciai (vs. ertapenem) en cuti (vs. levofloxacine) non inferior 77

78 cefiderocol (Shionogi) : cefalosporine ESBL, amp-c en alle klasses CPE, PSAE en ACSP APEK: fase 3 cuti vs imipenem: 72 % vs. 54 % aztreonam/avibactam (Pfizer) : ESBL, amp-c en alle CPE 78

79 WKB ZWV JAARLIJKSE ALGEMENE VERGADERING BEROEPSNIEUWS WETENSCHAPPELIJK GEDEELTE

80 APEK cuti: fase 3 cuti vs imipenem: 72 % vs. 54 %

81 Alternatieven voor carbapenem AB ESBL amp-c CPE Ceftalozane/tazobactam FDA approved reserve voor MDR? +/- P/T ; PSAE activiteit cuti en ciai nee nee: geen activiteit Ceftazidime/avibactam FDA approved reserve voor MDR? + cuti ; ciai + KPC ; OXA Aztreonam/avibactam nog geen approval Meropenem/vaborbactam nog geen approval Imipenem/relebactam nog geen approval Cefiderocol, plazomicine KPC + + KPC 81

82 Cefta (Glazidim) cefta/avi (Zavicefta ) Ceftaroline (Zinforo ) ceftaro/avi Aztreonam (Azactam ) azt/avi Meropenem (Meronem ) Mero/vaborbactam Imipenem Imi/relebacta m Gram -pos +/- MRS A Gramneg PSA E ESB L cefto/tazo +/- +/- Amp-C Class A (KPC) class B (VIM, NDM) Class D (OXA- 48)

83

84

85

86 EUCAST/CLSI

87 EUCAST/CLSI

88 EUCAST CLSI

89 EUCAST CLSI

90 EUCAST: 4-5 % van de ESBL ers zal HIER S geantwoord worden voor CTR, CTX and CTZ en 24% voor FEP CLSI: 4-5% S voor CTX, CTR 14 % voor CTZ and 80 % for FEP (CLSI) ONDANKS HET FEIT DAT ER EEN ESBL MECHANISME INZIT: en zie nu volgende dia

91

92 Andes, Craig, Clin. Microb. Infect., 2005

93 Andes, Craig, Clin. Microb. Infect., 2005

94 Thompson, AAC, 2001, 45

95 Thompson, AAC, 2001, 45

96 Pai, AAC, 2004, 48, 10 Amp-C

97 Pai, AAC, 2004, 48, 10 Amp-C

98

99

100

101

102

103

104 In recent years, there has been a trend toward the deskilling of microbiology laboratories to minimize or eliminate the need for scientific judgment and interpretation. This is a very dangerous approach, as the challenge of increasingly complex antibiotic-resistant pathogens creates an increasing need for trained, expert scientists Thomson, Journ. Clin. Microb., 2010, 48, 4