Astellas CTD Module 1

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Natrium-penicilline G IE Natrium-penicilline G IE 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Natrium-penicilline G poeder voor injectievloeistof is beschikbaar in twee sterktes, namelijk IE en IE benzylpenicillinenatrium per flacon. De flacon bevat totaal ca. 42 mg respectievelijk ca. 420 mg natrium. 3. FARMACEUTISCHE VORM. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Infecties veroorzaakt door voor benzylpenicilline gevoelige micro-organismen, zoals: - infecties van de huid en weke delen: erysipelas, actinomycosis, gasgangreen en anthrax - infecties van de luchtwegen (met name infecties veroorzaakt door streptokokken): pneumonie - peritonitis, na identificatie van het micro-organisme - bacteriële endocarditis - meningitis - oorinfecties met name infecties veroorzaakt door streptokokken: mastoiditis - neurosyfilis en congenitale syfilis 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Begin de behandeling onmiddellijk bij ernstige infecties die verondersteld worden te zijn veroorzaakt door voor benzylpenicilline gevoelige micro-organismen. Bepaal de dosering indien mogelijk aan de hand van de gevoeligheid van het veroorzakende micro-organisme en de ernst van de infectie. Pas de dosis aan de klinische respons van de patiënt aan. De intraveneuze toediening heeft de voorkeur en is bij doseringen van 10 miljoen IE of meer de enige mogelijkheid. Volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar: In het algemeen 4-6 x 1-4 miljoen IE per etmaal i.m. of i.v. De volgende doseringen (bij voorkeur i.v.) kunnen als richtlijn gelden: Infecties van de huid en weke delen: erysipelas 1 miljoen IE 6 x per etmaal actinomycosis 2-3 miljoen IE 6 x per etmaal gasgangreen 3-4 miljoen IE 6 x per etmaal anthrax 2 miljoen IE 4-6 x per etmaal Infecties van de luchtwegen: pneumonie 0,5-1 miljoen IE 4-6 x per etmaal Peritonitis: 2 miljoen IE 6 x per etmaal Endocarditis: (S.viridans) 2-3 miljoen IE 6 x per etmaal (staph.) 4 miljoen IE 6 x per etmaal Meningitis: 2-4 miljoen IE 6 x per etmaal Januari of 22

2 Neurosyfilis en congenitale syfilis: neurosyfilis IE/kg/etmaal in 6 doses congenitale syfilis IE/kg/etmaal in 6 doses Behandeling van acute aandoeningen dient in het algemeen 2 dagen voortgezet te worden na het verdwijnen van de symptomen en duurt minimaal 7 dagen. Bij infecties door alfa-hemolytische streptococcen en congenitale syfilis dient minstens 10 dagen behandeld te worden. Bij anthrax kan na 2-4 dagen de behandeling met orale penicilline worden voortgezet (totale behandelingsduur 7-10 dagen). Intraveneuze toediening van hoge doses gedurende minimaal 2 weken is nodig bij meningitis, neurosyfilis en bij alle ernstige aandoeningen, waarbij de penetratie van benzylpenicilline bemoeilijkt wordt door purulent exudaat of andere factoren. Bij endocarditis dient de behandeling minimaal 4 weken te worden voortgezet, de eerste 1-2 weken gecombineerd met een aminoglycoside. Langdurige hoge doses zijn ook vereist bij Clostridium infecties en actinomycosis. Bij actinomycosis dient de behandeling ten minste 6 weken voortgezet te worden. Combinatie met andere therapieën wordt ook aanbevolen voor de behandeling van abcessen van de farynx en van de tonsillen, of bij mondbodemflegmone. Eveneens voor de behandeling van fasciitis necroticans, meningitis met onbekende verwekker en aspiratiepneumonie (community acquired). Kinderen tot 12 jaar en pasgeborenen: De dosering dient aan de leeftijd en het gewicht aangepast te worden. In het algemeen kan een kwart van de volwassenendosering aan kinderen onder de 3 jaar worden gegeven en de helft van de volwassenendosering aan oudere kinderen. Bij kinderen met normale nierfunctie wordt aanbevolen: Zuigelingen: IE/kg per etmaal Kinderen: IE/kg per etmaal De dagdosis over 2-3 giften verdelen bij pasgeborenen en 4-6 giften bij oudere kinderen tot 12 jaar. Bejaarden: In verband met verminderde nier- en leverfuncties kan individuele aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn. Patiënten met nierfunctiestoornissen: Vooral bij hoge doseringen dient bij verminderde creatinineklaring de dosering aangepast te worden, door verlenging van het doseringsinterval, of door vermindering van de dosis. Het volgende schema kan als leidraad dienen: Creatinineklaring (ml/min) Dosis (miljoen IE) Interval (uur) 125 normale dosering 60 1,8-2, ,3-1, ,8-1, ,8-1, ,5-0,8 6 of 0,7-1,1 8 In het eindstadium van nierinsufficiëntie kan de halfwaardetijd van benzylpenicilline van 0,5 tot 6-20 uur verlengd zijn. Patiënten met een combinatie van ernstige lever- en nierinsufficiëntie: Januari of 22

3 De hierboven vermelde doseringen dienen verder verminderd te worden op geleide van de bloedspiegels. Patiënten die dialyse ondergaan: Benzylpenicilline wordt door hemodialyse verwijderd. De halfwaardetijd bedroeg 2,3 uur bij een dialyseklaring van 42 ml/min. Zowel bij hemodialyse als bij peritoneale dialyse dient de dosering aan de klaring te worden aangepast. Natrium-penicilline G kan aan peritoneale dialyse vloeistof worden toegediend ter voorkoming of behandeling van intraperitoneale infectie. Gewoonlijk wordt een dosis van IE aan een liter dialysaat toegevoegd (50 IE/ml). Dit resulteert bij continue toediening tot bloedspiegels van 25-30% van deze concentratie bij patiënten, waarvan de nieren niet werken. Wijze van toediening N.B. Doseringen 10 miljoen IE dienen intraveneus te worden toegediend. De oplossing direct voor gebruik bereiden. Ten einde zoveel mogelijk isotonische oplossingen te verkrijgen, verdient het aanbeveling voor intramusculaire injecties als oplosmiddel te gebruiken: - fysiologische zoutoplossing voor concentraties < IE/ml - water voor injectie voor concentraties > IE/ml Infusies dienen in fysiologische zoutoplossing te worden gegeven. Intraveneuze doses kunnen als bolus in 3-5 minuten, of als een kortdurend infuus (20-30 minuten) of als een continu infuus worden toegediend. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor penicillines. 4.4 Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Tussen penicillines onderling en (in mindere mate) cefalosporines kan kruisallergie en kruisresistentie voorkomen. Bij de slechts zelden optredende anafylactische shock kan toediening van epinefrine (adrenaline), corticosteroïden, antihistaminica en eventueel ook zuurstof noodzakelijk zijn. - Voor iedere behandeling informeren naar een mogelijke penicilline- en/of cefalosporineovergevoeligheid. Voorzichtigheid is vereist bij astma of ernstige allergische reacties in de anamnese. - De eerste 30 minuten na toediening de patiënt onder controle houden. Reacties van huid en slijmvliezen kunnen soms pas na 48 uur optreden. In deze gevallen dient de therapie te worden gestaakt en een behandeling met antihistaminica ingesteld te worden. Bij hoge doses rekening houden met Na-gehalte. De flacon met 1 miljoen IE benzylpenicillinenatrium bevat ca. 42 mg natrium, de flacon met 10 miljoen IE ca. 420 mg. Bij nierinsufficiëntie geen hoge doses toedienen, wegens gevaar voor neurotoxiciteit, tubulusnecrose en anurie. Overgroei van niet gevoelige micro-organismen komt voor. Resistentie van Staphylococcus aureus en Bacillus anthracis komt vaak voor. Periodieke controle en serologische (en CSF waar nodig) follow-up van patiënten met de syfilis indicatie is aangewezen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Probenecide, indometacine, fenylbutazon en acetylsalicylzuur remmen de tubulaire secretie van benzylpenicilline. Sommige diagnostische testen kunnen door benzylpenicilline worden verstoord: pseudoglycosurie (testen op basis van reductie). Bij hoge doses kan een vals-positieve proteïne reactie in de urine optreden. De bactericide werking kan teniet worden gedaan door sommige bacteriostatische middelen, met name tetracyclines, macroliden en chlooramfenicol. Gelijktijdige therapie met aminoglycosiden is mogelijk (synergistische werking), zie ook onder de rubriek Onverenigbaarheden. Januari of 22

4 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Benzylpenicilline kan, voor zover bekend, zonder bezwaar overeenkomstig het voorschrift worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Benzylpenicilline wordt met de moedermelk uitgescheiden. Hierdoor kan sensibilisatie van de zuigeling optreden. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen gegevens bekend over het effect van dit product op de rijvaardigheid. Een effect is echter niet waarschijnlijk. 4.8 Bijwerkingen De volgende bijwerkingen kunnen voorkomen: - Overgevoeligheidsreacties: In een gering percentage van de patiënten kunnen allergische reacties van de huid (bijvoorbeeld urticaria of exfoliatieve dermatitis) en soms oedeem van de larynx, voorkomen. In zeldzame gevallen kan een anafylactische shock optreden. Serumziekte kan optreden. Vasculitis is ook gemeld. Overgevoeligheidsreacties kunnen in zeldzame gevallen remming van stollingsfactoren veroorzaken, waardoor bloedingen kunnen ontstaan. - Nieren: Bij hoge doses kan interstitiële nefritis voorkomen. - Bloed: Hematologische bijwerkingen, zoals agranulocytose of leukopenie, soms in combinatie met hemolytische anemie, komen incidenteel voor. Verlenging van de bloedingstijd kan optreden. - Overige: Vooral bij patiënten met nierinsufficiëntie kunnen mogelijk neurologische stoornissen bij i.v. injectie voorkomen (o.a. convulsies). Jarisch-Herxheimer reactie (met koorts, rillingen, myalgie, zere keel, hoofdpijn en tachycardie) bij de behandeling van syfilis kan optreden. Bij hogere doseringen kunnen hypernatriëmie, metabole alkalosis of waterretentie, dat laatste vooral bij patiënten met congestieve hartaandoeningen, optreden. Transiënte verhogingen van serumtransaminasen komen zelden voor. - Locale reacties: Spiernecrose en ontsteking na intramusculaire injectie en thrombophlebitis na intraveneuze injectie of infusie van hoge concentraties van het antibioticum. Intramusculaire injectie van hoge doses kan pijnlijk zijn. 4.9 Overdosering Symptomen Bij patiënten met nierfunctiestoornissen of na een intraveneuze overdosis kunnen convulsies optreden. Nefrotoxiciteit, effecten op de bloedstolling, hematologische en cardiovasculaire effecten kunnen eveneens voorkomen. Anafylactische reacties kunnen voorkomen. Behandeling Convulsies kunnen met diazepam worden behandeld. Zonodig hemodialyse, verder symptomatisch behandelen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Antibiotica. Januari of 22

5 Werkingsmechanisme: Benzylpenicilline is een bactericide antibioticum voor parenterale toediening. Het is werkzaam tegen vele Grampositieve bacteriën en de Gramnegatieve diplokokken. Ook sommige stammen van Actinomyces en sommige spirillen en spirocheten zijn gevoelig. Gevoeligheid in vitro van enige klinisch belangrijke micro-organismen voor benzylpenicilline: In vitro activiteit Gemiddelde minimaal remmende concentratie (MRC) < 0.1 µg/ml 0.l-1 µg/ml 1-10 µg/ml Grampositieve micro organismen Gramnegatieve micro organismen Spirocheten S. aureus (penicillinase negatief) S. pyogenes C. tetani B. anthracis S. viridans A. israelii N. meningitidis N. gonorrhoeae T. pallidum S. pneumoniae L. monocytogenes S. faecalis B. pertussis H. influenzae Benzylpenicilline is niet werkzaam tegen penicillinase vormende stammen van S. aureus, N. gonorrhoeae en H. influenzae; ook niet tegen Chlamydia, tuberkelbacteriën en andere mycobacteriën, rickettsiae, mycoplasmata (PPLO), fungi en protozoa. Resistentie van B. anthracis komt vaak voor. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: Benzylpenicilline diffundeert zeer goed na i.m. injectie en doet derhalve snel een hoge penicillineconcentratie in het bloed ontstaan (maximum na ongeveer minuten). Het wordt echter ook snel door de nieren uitgescheiden, zodat het met korte intervallen moet worden toegediend om een adequate bloedspiegel te handhaven. Door de hoge initiële bloedspiegel vindt een goede doordringing in de lichaamsweefsels (vooral geïnfecteerde) en lichaamsvloeistoffen plaats. Gemiddelde bloedconcentraties van benzylpenicilline na een enkele parenterale dosis: Dosis in IE Toedieningswijze Gemiddelde bloedconcentraties na 1 dosis maximaal 0,2 IE/ml gedurende 0,03 IE/ml gedurende i.m. 6-9 IE/ml 4-5 uren 6 uren i.m IE/ml 6-7 uren uren i.v. 20 IE/ml 6 uren 7-8 uren Bloedconcentraties na toediening van hoge doses van benzylpenicilline: Januari of 22

6 Dosis in IE Toedieningswijze Gemiddelde bloedconcentraties in IE/ml maximaal 6-8 uur uur 4-5 miljoen i.m ,03-0,6 10 miljoen i.m ,3-2,0 5 miljoen i.v < 0,1 10 miljoen infuus in 30 min. tot 500 tot 5 tot 1,0 Verdeling: Benzylpenicilline wordt voor ongeveer 50% aan serumeiwitten gebonden. Het wordt gelijkmatig over de weefsels verdeeld. Evenals de andere penicillines, penetreert benzylpenicilline slecht in de liquor bij gezonde meningen. Bij ontstoken meningen is de diffusie beter. In de liquor en het oogkamervocht werden 1-5% van de bloedconcentraties gemeten. Benzylpenicilline passeert de placenta (in het amnionvocht wordt 25-30% van de bloedconcentraties bereikt) en wordt in de moedermelk uitgescheiden (5-10% van de bloedconcentraties). Biotransformatie: Benzylpenicilline wordt in de lever gedeeltelijk geïnactiveerd. Het voornaamste afbraakproduct is penicilloïnezuur. Uitscheiding: De serumhalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 minuten. Bij gestoorde nierfunctie kan deze tijd verlengd zijn. De excretie van benzylpenicilline vindt voornamelijk via de nieren plaats: 5% via glomerulaire filtratie en 80% via tubulaire secretie, een klein gedeelte wordt met de gal uitgescheiden (ongeveer 5%). Binnen 12 uur wordt ± 65% van de in het bloed aanwezige dosis in onveranderde actieve vorm en ± 15% als penicilloïnezuur uitgescheiden. Probenecide kan de tubulaire secretie remmen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Geen bijzonderheden. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumcitraat en citroenzuur. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Benzylpenicilline oplossingen voor intraveneuze infusie zijn onverenigbaar met o.a. vitamine B- complex, vitamine C, vetemulsies, bloedprodukten en heparine. Benzylpenicilline wordt door aminozuren en sommige metalen zoals lood, koper en kwik geïnactiveerd. In vitro vermenging met aminoglycosiden, bijvoorbeeld in een infuus, wordt afgeraden omdat dan inactivering van de aminoglycosiden kan optreden. Deze inactivatie kan ook optreden in serummonsters die beide middelen bevatten. 6.3 Houdbaarheid De preparaten zijn 5 jaar houdbaar. Oplossingen van benzylpenicilline in water voor injectie en fysiologische zout zijn 24 uur houdbaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag De preparaten en oplossingen bewaren bij kamertemperatuur (15-25ºC). 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doos met 10 flacons à IE. Januari of 22

7 Doos met 10 flacons à IE. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking Reconstitutie De oplossing direct voor gebruik bereiden. Flacons Intramusculair Intraveneus water voor injectie* toevoegen totaal volume water voor injectie* toevoegen totaal volume 1 mln IE 4,7 ml 5,0 ml 4,7 ml 5,0 ml 10 mln IE 11,0 ml 15,0 ml *Ten einde zoveel mogelijk isotonische oplossingen te verkrijgen, verdient het aanbeveling voor intramusculaire injecties als oplosmiddel te gebruiken: - fysiologische zoutoplossing voor concentraties < IE/ml - water voor injectie voor concentraties > IE/ml Infusies dienen in fysiologische zoutoplossing te worden gegeven. De zuurgraad van glucose oplossingen doet de activiteit snel achteruitgaan. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Astellas Pharma B.V. Sylviusweg BE Leiden 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Natrium-penicilline G poeder voor injectievloeistof is in het register ingeschreven onder RVG ( IE) en RVG ( IE). 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 31 december DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke herziening rubriek 7 : 11 februari 2013 Januari of 22