7, 10, 20 7, 8, 10, 15

Transcriptie

1 1 p36 deletiesyndroom Beknopte samenvatting naar aanleiding van het lunchreferaat van de AVG opleiding en opleiding Klinische Genetica Erasmus MC Introductie 16 Het 1p36 deletie syndroom is een veelvoorkomend syndroom veroorzaakt door een deletie van een gedeelte van de korte arm van chromosoom 1. Het fenotype is sterk variabel. Het syndroom werd door D. Hain et al. in Australië als eerste beschreven in 1980, een tweede beschrijving volgde in 1997 door Shapira et al. in Houston. 1, 4, 5, 16 Epidemiologie De prevalentie van het 1p36 deletiesyndroom is 1 op tot Dit houdt in dat er naar schatting in Nederland 15 tot 20 kinderen per jaar met dit syndroom geboren worden. Er zijn tweemaal zo veel meisjes als jongens aangedaan. Het syndroom komt in alle etnische groeperingen voor. 7, 10, 20 Klinische verdenking op 1p36 deletiesyndroom Het fenotype bij patiënten met 1p36 deletiesyndroom is sterk variabel. Afhankelijk van de levensfase kunnen bepaalde klachten meer op de voorgrond staan dan andere. Op de babyleeftijd vallen bij het 1p36 deletiesyndroom voornamelijk de hypotonie, microcefalie en epilepsie op. Daarom moet differentiaal diagnostisch aan 1p36 deletiesyndroom worden gedacht wanneer het Angelman syndroom, het Rett syndroom of hereditaire epilepsie wordt overwogen. Op de peuterleeftijd staan de matige tot ernstige ontwikkelingsachterstand en de spraak- taal achterstand op de voorgrond. Daarnaast kan er sprake zijn van hyperfagie en obesitas. Waneer Prader-Willi syndroom in de differentiaal diagnose staat moet daarom ook aan 1p36 deletiesyndroom worden gedacht. Bij oudere patiënten valt met name een matige tot ernstige ontwikkelingsachterstand op of gedragsproblemen, obesitas of cardiomyopathie. Ook bij patiënten met deze klachten kan 1p36 deletiesyndroom worden overwogen. 7, 8, 10, 15 Klinisch genetische diagnostiek Karyotypering FISH SNP-array Karyotypering is een methode waar bij de chromosomen zichtbaar gemaakt kunnen worden tot een resolutie van ongeveer 5 Mb. De meeste 1p36 deleties zullen echter kleiner of gelijk zijn aan 5 Mb waardoor de diagnose moeilijk te stellen is met deze techniek. Bij fluorescence in situ hybridization (FISH) worden specifieke gedeeltes in het DNA met fluorescerende stof gelabeld. Hierdoor is zichtbaar te maken of er twee volledige kopieën van het 1p36 in het genoom aanwezig zijn. Een voorwaarde voor deze methode is dat de verdenking op 1p36 deletiesyndroom sterk moet zijn, waardoor er een eenduidige vraagstelling is. De FISH geeft alleen diagnoses waarvoor de specifieke labels zijn uitgezet. Single nucleotide polymorphisms array (SNP-array) biedt diagnostiek met een zeer hoge resolutie. Bij array wordt het DNA van een patiënt vergeleken met dat van een normale controle. Verspreid over het hele genoom worden hiervoor meer dan meetpunten (arrays) vergeleken, met uitzondering van het Y-chromosoom. Hiermee zijn ook microdeleties in chromosoom 1 te detecteren (zoals een 1p36 deletie). Er zijn verschillende soorten deleties beschreven bij het 1p36 deletiesyndroom, zie figuur 1. Samenvatting: Rixje van Beeck Calkoen (aios AVG) Pagina 1

2 Een volledige terminale deletie is de meest voorkomende oorzaak van dit syndroom (linker plaatje). Het rechter plaatje van figuur 1, (derivative chromosome) komt voor in het geval van een translocatie. Figuur 1. 10, 15 Genotype fenotype relatie Er zijn verschillende studies geweest om correlatie tussen genotype-fenotype bij 1p36 deletiesyndroom te bestuderen. Niet overlappende deleties bleken in verschillende studies eenzelfde klinisch beeld te geven. Grotere deleties leken in 1 studie geassocieerd met schisis en hypothyreoïdie. Klinische kenmerken 3, 4, 5, 11, 12, 14, 16, 18, 19, 21 Cranio-faciaal: Kinderen met het 1p36 deletie syndroom kunnen opvallende dysmorfieën in het gelaat hebben: de combinatie van diepliggende ogen, rechte wenkbrauwen, een brede platte neusrug, een puntige kin en hypoplasie van het aangezicht zijn de opvallendste uiterlijke kenmerken. In 77% van de patiënten sluit de grote fontanel later dan bij een normale ontwikkeling verwacht zou worden. Verder komt microcefalie (65%) regelmatig voor. Schisis (in lip danwel palatum) wordt in 17-40% van de patiënten gezien. Ontwikkeling: Alle mensen met dit syndroom hebben een milde tot ernstige mentale retardatie die zich op de kinderleeftijd uit door een verstandelijke en motorische ontwikkelingsachterstand. Spaarzame of afwezige spraak komt in meer dan 75% van de patiënten voor. Spraakproblemen zouden mogelijk een deel van de gedragsproblemen (47%) kunnen verklaren. Groei en Voeding: Zowel pre- als postnataal is er in 85% van de patiënten een groeivertraging te zien. Als baby is deze mede te verklaren door het voorkomen van schisis en hypotonie waardoor voedingsproblemen ontstaan. Ander mogelijke factoren zijn gastrointestinale anomalieën (in 28%) en gastro-oesofageale reflux. Op latere leeftijd wordt er vaker hyperfagie met daarbij obesitas gezien. Cardiovasculair: Er worden verschillende congenitale hartafwijkingen gezien (43-71%) in het bijzonder atrium- en ventrikelseptum defecten, persisterende ductus van Botalli en tetralogie van Fallot. In één studie werd non-compaction cardiomyopathie in 23% van de patiënten op de kinderleeftijd gezien 5 ; enkele patiënten hadden een gedilateerde cardiomyopathie. Neurologisch: Hypotonie is een veelvoorkomend (95%) probleem bij mensen met 1p36 deletiesyndroom. In de eerste levensjaren kan dit mede bepalend zijn voor de voedingsproblemen en de vertraagde motorische ontwikkeling. Cerebrale afwijkingen komen in 88% van de patiënten voor. Op MRI en/of CT-scan worden voornamelijk vergrootte ventrikels (eventueel al prenataal op echografische beelden zichtbaar), corpus callosum afwijkingen en diffuse atrofie gezien. De klinische relevantie van deze bevindingen is niet voldoende onderzocht. Samenvatting: Rixje van Beeck Calkoen (aios AVG) Pagina 2

3 Epilepsie komt voor in 44 tot 72% het betreft alle verschillende uitingsvormen (o.a.tonischclonische aanvallen, myoclonien en complex partiële aanvallen). De ontstaansleeftijd varieert van een aantal dagen na de partus tot de kleuterleeftijd. Het syndroom van West wordt in een kwart van de patiënten met 1p36 syndroom en epilepsie gesteld Zintuigen: Visusproblematiek komt in 52% van de patiënten voor uiteenlopend van strabismus tot refractie afwijkingen en nystagmus. Gehoorsverlies wordt in 47-82% van de patiënten gezien. Dit betreft zowel geleidings-als perceptief gehoorsverlies. Bewegingsapparaat: Bij 80% van de patiënten zijn er dysmorfieën aan de handen en voeten te zien. Het gaat hierom korte brede vingers, afwijkende handlijnen en kleine voeten met korte tenen. Verder komen er afwijkingen voor aan de wervelkolom (scoliose, kyfose), dysplasieën en contracturen van de extremiteiten. Urogenitaal: Genitale aanlegstoornissen zoals hypospadie en hypoplasie van de genitaliën (zowel bij mannen als vrouwen) komen in 22% van de patiënten voor. Daarnaast worden renale abnormaliteiten gezien waarbij nierfunctiestoornissen kunnen voorkomen. Endocrien: Op endocrinologisch gebied vallen vaker voorkomende hypothyreoïdie (15-20%) en verschuivingen in de start van de puberteit op. De puberteit kan zowel eerder als later beginnen dan opgrond van de normale ontwikkeling verwacht zou kunnen worden. Overige: Mogelijk bestaat een verhoogd risico op neuroblastoom bij patiënten met het 1p36 deletiesyndroom. Er zijn 3 patiënten met neuroblastoom beschreven. Mogelijk wordt dit veroorzaakt door een defect in tumorsuppressor genen die op chromosoom 1 in de buurt van het de 1p36 locus liggen. 5, 8, 9, 16, 17, 18 Gezondheidsproblemen Gezien de eerder beschreven klinische kenmerken zijn er meerdere gezondheidsproblemen te verwachten op verschillende gebieden en in verschillende levensfasen van een patiënt met het 1p36 deletie syndroom. Cranio-faciaal: Een schisis behoeft specialistisch behandeling van een schisisteam. Ontwikkeling: Om de ontwikkeling (zowel verstandelijk als motorisch) zo mogelijk optimaal te laten verlopen zijn aanpassingen op individueel niveau noodzakelijk. Het betreft o.a. logopedie en communicatie hulpmiddelen. Daarnaast is begeleiding van een gedragsdeskundige zeer gewenst bij bestaande gedragsproblematiek. Groei en Voeding: Op jonge leeftijd zullen met name vertraagde groei en een slechte intake op de voorgrond staan. Hiervoor kan een diëtist calorierijke voeding adviseren, daarnaast kan een Haberman speen gebruikt worden. Deze speen wordt met name gebruikt voor kinderen met een schisis maar kan ook worden ingezet bij verminderde zuigkracht (bijvoorbeeld door hypotonie). In ernstige gevallen kan er een sonde worden geadviseerd. Behandel eventuele gastro-oesofageale reflux volgens het normale behandelprotocol. Op latere leeftijd begint hyperfagie en obesitas een rol te spelen, waarbij een diëtist betrokken kan worden. Cardiovasculair: Operatief herstel van aangeboren afwijkingen is soms noodzakelijk evenals medicamenteuze behandeling van een bestaande cardiomyopathie. Neurologisch: Epilepsie komt vaak voor bij het 1p36 syndroom. Een gedeelte van de kinderen ontwikkelt het syndroom van West. De behandeling van het syndroom van West is hetzelfde als bij kinderen zonder 1p36 deletiesyndroom, namelijk een behandeling met aan anti-epilepticum en eventueel een ACTH behandeling. Bij alle vormen van epilepsie bij het 1p36 syndroom wordt aangeraden zo goed en vroeg mogelijk te behandelen. De reden hiervoor is dat kinderen met epileptische aanvallen zich trager ontwikkelen dan wanneer hun epilepsie adequaat behandeld wordt. Een deel van de patiënten is goed instelbaar op anti-epileptica een ander deel (48%) blijft insulten houden ondanks medicamenteuze therapie. Samenvatting: Rixje van Beeck Calkoen (aios AVG) Pagina 3

4 Zintuigen: Visus- en gehoorproblemen worden behandeld volgens de standaardprotocollen, eventueel gebruikmakend van hulpmiddelen zoals gehoorapparaten of een bril. Bewegingsapparaat: Afhankelijk van de klachten wordt fysiotherapie gestart en zo nodig volgt chirurgische behandeling. Urogenitaal: Enkele anomalieën aan de genitalia kunnen chirurgisch gecorrigeerd worden (zoals de hypospadie). Controle van de nierfunctie en eventuele behandeling hiervan wordt gedaan volgens de hiervoor geëigende protocollen hiervan. Endocrien: De schildklierfunctie wordt bepaald en bij afwijkingen worden deze behandeld. In het geval van een afwijkende start van de puberteit kan een kinderarts geraadpleegd worden voor eventuele therapie. Overig: Gezien er 3 patiënten met 1p36 deletie syndroom beschreven zijn met een neuroblastoom is het raadzaam om hier extra op te letten, met name op de kinderleeftijd. 1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 16, 17, 18 Health watch Uit de bovenstaande gezondheidsproblemen hebben wij de volgende health watch samengesteld. In deze health watch wordt verwezen naar de baby- of kinderleeftijd, echter als de diagnose 1p36 deletie syndroom op latere leeftijd gesteld wordt is het raadzaam om de betreffende onderzoeken alsnog uit te voeren. Tractus Mogelijke pathologie Aanbeveling Groei Groeivertraging Eetproblemen Obesitas Hart Aangeboren hartafwijkingen Cardiomyopathie Groei- en eetevaluatie als pasgeborene en als kind regelmatige controles Auscultatie, ECG en echocardiografie als baby en follow-up op latere leeftijd Neurologisch 1. Epilepsie 2. Cerebrale afwijkingen 3. Hypotonie 1. EEG als baby en follow-up op de kinderleeftijd bi aanvallen. 2. MRI op kinderleeftijd 3. en 4. Op baby leeftijd 4. Vertraagde motorische controleren en blijven ontwikkeling vervolgen Ogen Refractie afwijkingen Oogonderzoek als baby, KNO 1.Gehoorverlies 2.Schisis daarna jaarlijkse controle 1. Audiologische screening als baby, daarna jaarlijkse controle 2. Aanmelden bij het schisisteam Bewegingsapparaat Skeletafwijkingen Lichamelijk onderzoek op de kinderleeftijd en z.n. orthopedische begeleiding of fysiotherapie Nefrologisch Renale anomalieën en nierfunctiestoornissen Nierfunctie bepaling en echo nieren op de kinderleeftijd Endocrien Hypothyreoïdie Schildklierfunctie controle bij pasgeborenen en op 6 mnd, daarna jaarlijkse controle Samenvatting: Rixje van Beeck Calkoen (aios AVG) Pagina 4

5 Literatuurlijst en naslagwerken Battaglia A. Del 1p36 syndrome: a newly emerging clinical entity. Brain Dev Aug;27(5): Battaglia A, Shaffer LG. 1p36 Deletion Syndrome. GeneReviews Battaglia A, et al. Further Delineation of Deletion 1p36 Syndrome in 60 Patients: A Recognizable Phenotype and Common Cause of Developmental Delay and Mental Retardation. Pediatrics Feb;121(2): Battaglia A. Deletion 1p36 syndrome. Management of Genetic Syndromes, Ch.18, D Angelo CS, et al. Extending the phenotype of monosomy 1p36 syndrome and mapping of a critical region for obesity and hyperphagia. A J Med Genet Jan;152A(1): Gajecka M, et al. Monosomy 1p36 deletion syndrome. A J Med Genet Nov 15;145C(4): Heilstedt HA, et al. Loss of the potassium channel beta-subunit gene, KCNAB2, is associated with epilepsy in patients with 1p36 deletion syndrome. Epilepsia Sep;42(9): Heilstedt HA, et al. Physical map of 1p36, placement of breakpoints in monosomy 1p36, and clinical characterization of the syndrome. Am J Hum Genet May;72(5): Kanabar G, et al. Multiple causes of apnea in 1p36 deletion syndrome include seizures. Seizure Jun;21(5): Kurosawa K, et al. Epilepsy and neurological findings in 11 individuals with 1p36 deletion syndrome. Brain Dev Aug;27(5): Minami K, et al. 1p36 deletion syndrome with intestinal malrotation and annular pancreas. Eur J Pediatr Mar;164(3): Okamoto N, et al. A girl with 1p36 deletion syndrome and congenital fiber type disproportion myopathy. J Hum Genet. 2002;47(10): Redon R. et al, Tiling path resolution mapping of constitutional 1p36 deletions by array-cgh: contiguous gene deletion or "deletion with positional effect" syndrome? J Med Genet A Feb;42(2): Shapira SK, et al. Chromosome 1p36 deletions: the clinical phenotype and molecular characterization of a common newly delineated syndrome. Am J Hum Genet Sep;61(3): Slavotinek A, Shaffer LG, Shapira SK. Monosomy 1p36. J Med Genet Sep;36(9): Slavotinek A. Chromosome 1p36 deletions. Orpahnet, Thienpont B, et al. Left-ventricular non-compaction in a patient with monosomy 1p36. Eur J Med Genet May-Jun;50(3): Vieira GH, et al. Differential diagnosis of Smith-Magenis syndrome: 1p36 deletion syndrome. Am J Med Genet May;155A(5): Zagalo A, et al. Morbid obesity in a child with monosomy 1p36 syndrome. BMJ Case Rep Mar 20;2012. Samenvatting: Rixje van Beeck Calkoen (aios AVG) Pagina 5