Phelan-McDermid syndroom 22q13.3-deletiesyndroom. Beknopte samenvatting n.a.v. referaat AVG-opleiding en opleiding Klinische Genetica Erasmus MC

Transcriptie

1 Phelan-McDermid syndroom 22q13.3-deletiesyndroom Beknopte samenvatting n.a.v. referaat AVG-opleiding en opleiding Klinische Genetica Erasmus MC Introductie De eerste casus van een 22q13.3 microdeletie is in 1997 beschreven door Andrew Wong. In 2001 hebben Mary Phelan en Heather McDermid de eerste grote patiënten serie beschreven, zodoende is het syndroom naar hen vernoemd. Ook wordt het syndroom in de literatuur vaak het 22q13 of 22q13.3-deletiesyndroom genoemd. 1 Het Phelan-McDermid syndroom heeft een zeer wisselende presentatie, die veroorzaakt wordt door een deletie die in veel gevallen niet met microscopisch chromosomenonderzoek is vast te stellen. Hierdoor is de geschatte incidentie, van 1:11000 tot 1:15000 levend geborenen, mogelijk te laag door onderdiagnostiek bij met name volwassenen. PMS wordt in >97% van de gevallen gekenmerkt door: neonatale hypotonie, algehele ontwikkelingsachterstand, afwezige tot ernstig vertraagde spraakontwikkeling en milde dysmorfe kenmerken. 1 Bij 75% van de gevallen is er sprake van: volle handen, dunne dysplastische teennagels, hoge pijngrens, mouthing behaviour/tandenknarsen en autistiform gedrag. 2 Etiologie Bij 80% van de bekende patiënten met PMS is er sprake van een 22q13.3-deletie, van variabele grootte (95kb tot 9Mb). Bij de ongeveer 20% is er sprake van een ongebalanceerde translocatie (50% hiervan is geërfd van een ouder met een gebalanceerde translocatie) of ringchromosoom formatie. Bij een ongebalanceerde translocatie is het dus van belang beide ouders te testen op dragerschap van een gebalanceerde translocatie. Dit gen is geassocieerd met ontwikkelingsachterstand en afwezige of vertraagde spraakontwikkeling. 2,3 Er zijn gevallen beschreven van geïsoleerde autisme spectrum disorders met puntmutaties in SHANK3-gen, dat zich bevind op 22q Het SHANK 3-eiwit speelt een rol in de hersenen bij de vorming van dendrieten en synapsen. 4 Het behoort tot een familie van eiwitten die interactie vertonen met de receptoren op de post-synaptische membraan. Deze multi-domein eiwitten zijn van belang bij het geven en ontvangen van synaptische signalen en het omzetten hiervan in de post-synaptische cellen. Daarnaast spelen ze mogelijk een rol in het vormgeven van dendritische zenuwcellen. 1 Dit gen werd dan ook geassocieerd met PMS. Er zijn echter twee kinderen beschreven in de literatuur die een deletie hadden proximaal van het SHANK3-gen. Deze kinderen hadden ook een ontwikkelingsachterstand, hypotonie en een spraakontwikkelingsachterstand. Tot dusver is er geen duidelijke genotype-fenotype correlatie bekend. Mogelijk spelen er dus ook andere genen een rol bij het fentoype van PMS. Er zijn studies waarbij de MAPK8IP2-genen expressie laten zien in de hersenen en een rol lijken te spelen bij de post-synaptische densiteit. Een muisstudie waarbij MAPK8IP2 werd uitgeschakeld, gaf muizen met ontwikkelingsproblemen, passend bij het Phelan- McDermid syndroom. 5 1

2 Er zijn meerdere genetische mechanismen die leiden tot het deletie syndroom, namelijk: 2 80% Deletie 22q13.3, van variabele grootte (95kb tot 9Mb) vaak inclusief de telomere regio. Terminale deletie (70% hiervan ontstaat in het paternale allel) Interstitiële deletie 20% Ongebalanceerde translocatie (50% hiervan is geërfd van een ouder met een gebalanceerde translocatie) Ringchromosoom formatie Mutatie in kritische regio: SHANK3-gen (PROSAP2) Diagnostiek Er zijn geen klinische criteria voor het vaststellen van het syndroom wegens het zeer variabele fenotype. Voor 2006 werd de diagnose dan ook gesteld met karyotypering/fish, tegenwoordig is er de mogelijkheid van SNP-array voor het aantonen van (micro)deleties. Karyotypering FISH SNP-array Karyotypering is een methode waar bij de chromosomen zichtbaar gemaakt kunnen worden tot een resolutie van ongeveer 5 Mb. De meeste deleties zullen echter kleiner of gelijk zijn aan 5 Mb waardoor de diagnose moeilijk te stellen is met deze techniek. Bij fluorescence in situ hybridization (FISH) worden specifieke gedeeltes in het DNA met fluorescerende stof gelabeld. Hierdoor is zichtbaar te maken of er twee volledige kopieën 22q13 in het genoom aanwezig zijn. Een voorwaarde voor deze methode is dat de verdenking op 22q13- deletiesyndroom sterk moet zijn, waardoor er een eenduidige vraagstelling is. De FISH geeft alleen diagnoses waarvoor de specifieke labels zijn uitgezet. Single nucleotide polymorphisms array (SNP-array) biedt diagnostiek met een zeer hoge resolutie. Bij array wordt het DNA van een patiënt vergeleken met dat van een normale controle. Verspreid over het hele genoom worden hiervoor meer dan meetpunten (arrays) vergeleken, met uitzondering van het Y-chromosoom. Hiermee zijn ook microdeleties in chromosoom 22 te detecteren (zoals een 22q13.3 microdeletie). Belangrijk voor familieleden en een eventuele kinderwens van ouders van een kind met PMS is om in het geval van een ongebalanceerde translocatie ouders te testen op gebalanceerd dragerschap. Daarnaast is het van belang om rekening te houden met een eventueel mozacisime bij ouders. Er zijn mogelijkheden zoals prenatale diagnostiek of PGD voor toekomstige zwangerschappen. Genotype-fenotype correlatie Over het algemeen kan worden gezegd dat er een zwakke relaties is tussen het genotype en het fenotype bij het Phelan-McDermid syndroom. Er zijn mogelijk wel associaties tussen de grootte van de deletie en het fenotype. Mogelijk dat andere genen of andere regulatoïre elementen een rol spelen. In een paper van Sarasua et all. 5 werden 120 patiënten met een 22q13 deletie bestudeerd. Hier werd wel een verband gezien tussen de grootte van de deleties en de ontwikkeling van de spraak. Welk gen hier mogelijk bij betrokken is, is nog niet bekend. Het SHANK3-gen leek de kritische regio, maar er zijn ook patiënten met een vergelijkbaar fenotype en interstitiële deleties zonder dat SHANK3 daar in valt. 2 2

3 Differentiaal diagnose Vanwege de zeer wisselende uitingsvormen van het Phelan-McDermid syndroom is er een uitgebreide differentiaal diagnose. Harde kernsymptomen van het syndroom die je in de richting van een DD wijzen zijn de neonatale hypotonie met voedingsproblemen en de ernstige achterstand in spraaktaalontwikkeling. Hierdoor kun je aan de volgende syndromen denken: Angelman syndroom, FG-syndroom, Fragiele X syndroom, Prader-Willi syndroom, Smith Magenis syndroom, Sotos syndroom, VCF, Williams syndroom en vele andere syndromen. In de praktijk zal er vaak een array gedaan worden. 2 Klinische kenmerken (inclusief gedrag) Faciale kenmerken bij >50% van de patiënten met PMS Hieronder staan een aantal faciale kenmerken die bij het Phelan-McDermid syndroom kunnen voorkomen. 1,2 Hiernaast staan een aantal afbeeldingen van kinderen met het syndroom. Je kunt goed zien hoe variabel de klinische presentatie is. Dolichocephalie Volle wenkbrauwen Vlak midden gelaat Gezwollen oogleden met ptosis Diepgelegen ogen Lange wimpers Epicanthusplooien Brede neusrug Dikke neuspunt Volle wangen Puntige kin Prominente oorschelpen Niveau van functioneren Mensen met het PMS hebben meestal een matige tot ernstige verstandelijke beperking, alhoewel een lichte verstandelijke beperking kan voorkomen. Zeer kenmerkend is de vertraagde spraakontwikkeling. Met name de expressieve taal is erg beperkt; soms spreken ze enkele woordjes (echolalie), maar dit kan weer verdwijnen. Ook is beschreven dat deze vaardigheid later weer terug komt. Het taalbegrip is sterker ontwikkeld. Ook de motorische ontwikkeling verloopt vertraagd, met een gemiddelde leeftijd van 32 maanden (13mnd 8jr) om los te gaan lopen. 1,2 Gedrag Het gedrag bij het Phelan-McDermid syndroom heeft veel gelijkenis met autisme. De personen hebben moeite met veranderingen, raken overmatig opgewonden bij veel prikkels, maken weinig oogcontact, maken stereotype bewegingen, vertonen zelfstimulerend gedrag en hebben een tactiele afweer. Daarnaast is ook het tandenknarsen en de mouthing behaviour (80-90%) kenmerkend. Verder worden de volgende termen vaak gebruikt: hyperactief, onhandig, geen gevaar zien en concentratieproblemen. 25% van de personen met PMS vertoont agressief gedrag. 1,2 Ouders omschrijven hun kinderen als vrolijke lieve sociale kinderen waarbij de stemming ineens kan omslaan. 6 Er lijken ook aanwijzingen te zijn voor bijzondere vormen van bipolaire stoornissen 7 op volwassen leeftijd en het verliezen van vaardigheden. 6 3

4 De universiteit van Groningen doet momenteel experimenteel onderzoek naar de werking van intranasaal insuline bij personen met het Phelan-McDermid syndroom. Uit onderzoek blijkt dat de werking van SHANK3 in de hersenen direct of indirect beïnvloed wordt door insuline. Men denkt dat toediening van extra insuline via een ander mechanisme kan compenseren voor het tekort aan SHANK3. De voorlopige uitkomsten lijken erop te wijzen dat de insuline een positief effect heeft op de communicatie van de kinderen. 4,6 Gezondheidsproblemen Neurologische aandoeningen Bij het Phelan-McDermid syndroom kunnen aangeboren afwijkingen voorkomen. Met name een sacrale simple en hersenfwijkingen (frontaalkwabhypoplasie, corpus callosum hypoplasie/agenesie, focale corticale hypoplasie en ventriculomegalie) zijn beschreven. Gedurende het leven ontstaan er in 15% van de gevallen een arachnoïdale cyste. Het is van belang hier alert op te zijn bij klachten van hoofdpijn, braken, veranderd gedrag en het ontstaan van epilepsie. Symptomatisch kunnen de volgende neurologische problemen zich presenteren: hypotonie als zuigeling (slechte hoofdbalans, zacht huilen en voedingsproblemen), hoge pijndrempel (cave verwondingen en onopgemerkt blijven van infecties) en epilepsie (25-50%, vaak febriele convulsies). 1,2 Slaapproblemen Qua slaapproblemen zijn laat en moeilijk in slaap komen en frequent s nachts wakker worden bekend. 1,2 Uit het nog lopende onderzoek van de universiteit van Groningen komen de volgende getallen naar voren: 25% heeft geen slaapproblemen, 25% heeft problemen met inslapen, 25% is erg vroeg wakken (05:00uur), 33.3% is midden in de nacht klaar wakker en in 20% van de gevallen gaat de slaapproblemen weer over. 6 Oogafwijkingen en visusstoornissen De visus is meestal normaal, alhoewel 65% een ptosis, 35% een strabismus 1 en 6% centrale visusstoornissen heeft. 2 Dit laatste betreft waarschijnlijk een onderdiagnostiek van het aantal werkelijke gevallen. Gehoor 60% van de personen met het Phelan-McDermid syndroom heeft recidiverende middenoorontstekingen op de kinderleeftijd. 20% heeft gehoorsproblemen, toch lijken ze vaker minder goed te horen. Dit komt door problemen met de spraakherkenning in rumoerige ruimten en een vertraagde reactie op spraak en geluidsprikkels. 1,2 Hart- vaataandoeningen Meer dan 25% heeft een aangeboren hartafwijking, dit gaat dan vooral om de volgende afwijkingen: tricuspidalisinsufficiëntie, ASD, ODB en een abnormale pulmonale return. 1 Longaandoeningen Alhoewel immuunstoornissen niet zijn beschreven heeft 40% van de kinderen recidiverende bovenste luchtweginfecties. Dit neemt af bij het ouder worden en treedt mogelijk op ten gevolge van hypotonie, GORZ en/of aspiratie. 1 Gebit Malocclusie, crowding en scheefstand van het gebit komen regelmatig voor, dit wordt verergerd door hypotonie en tandenknarsen/mouthing behavior. Ook kunnen personen met het Phelan-McDermid syndroom in aanleg al kwalitatief slecht tandglazuur hebben. 1,2 4

5 Voeding en gastro-intestinale problemen Neonataal zijn er vaak voedingsproblemen op basis van een verminderde zuigreflex en slikproblemen. Later in het leven spelen obstipatie of juist chronische diarree een belangrijke rol. 30% van de personen heeft GORZ en 25% heeft last van periodiek braken (denk aan arachnoïdale cyste!). 10% van de volwassenen heeft overgewicht in verband met overmatig eten. 1,2 Endocriene aandoeningen 5% heeft last van een hypothyreoïdie. De lengtegroei van baby s is normaal, maar verloopt daarna soms versneld tot vaak net boven de +2SD. Kinderen lijken daarom vaak lang en slank. De uiteindelijke lengte is nauwelijks bovengemiddeld. 1,2 Urineweg aandoeningen Bij 10% van de personen met het Phelan-McDermid syndroom spelen er recidiverende urineweg infecties, deze ontstaan meestal op basis van anatomische afwijkingen. Dit betreft meestal vesico-ureterale reflux, maar ook cystenieren, dysplastische nieren of een hydronefrose komt frequent voor. Maak hiervoor laagdrempelig een echo van de urinewegen. 1,2 Genitale ontwikkeling/fertiliteit Er is niets bekend over de vruchtbaarheid. De pubertijdsontwikkeling en de menstruatie verlopen normaal. 1,2 Huidafwijkingen Zoals al genoemd kunnen mensen met het Phelan-McDermid syndroom dysplastische en dunne teennagels hebben, die in 80% van de gevallen de neiging hebben om in te groeien % heeft last van lymfoedeem van met name de benen, waarbij 10% ook een recidiverende cellulitis ontwikkeld. 60% heeft een verminderde transpiratie wat tot oververhitting kan leiden. 1 Prognose en sterfte De levensverwachting is voor zover bekend normaal, tenzij er ernstige co-morbiditeit is, maar hier zijn weinig gegevens over. 5

6 Health Watch programma 1 P = Bij problemen Bij diagnose 0-2 jaar 2-13 jaar >13 jaar Frequentie 1x/mnd 1x/1-2jr 1x/2-4jr Ontwikkelingsniveau X X X X Groei X X X X Bloedonderzoek X TSH 1x/jr TSH TSH CT/MRI hersenen X P P P MRI/EEG bij epilepsie X P P P Logopedie/gedragsdeskundige X X X P Fysiotherapie X P P P Visus X X X X Gehoor / KNO X X X X Hartafwijkingen: echo cor X P P P Longen X P P P Gebit X X X X Voeding/slikken X X X X Obstipatie X X X X GORZ X X X X Urinewegen: echo na 1 infectie X X P P Huid X X X X Referenties 1. Braam W, Duinen-Maas MJ van, Festen DAM, Gelderen I van, Huisman SA, Tonino MAM. Medische zorg voor patienten met een verstandelijke beperking GeneReviews Phelan McDermid syndrome (20 januari 2015) 3. Betancur C, Sakurai T, Buxbaum JD. The emerging role of synaptic cell-adhesion pathways in the pathogenesis of autism spectrum disorders. Trends Neurosci Jul;32(7): Schmidt H1, Kern W, Giese R, Hallschmid M, Enders A. Intranasal insulin to improve developmental delay in children with 22q13 deletion syndrome: an exploratory clinical trial. J Med Genet Apr;46(4): Sarasua SM1, Boccuto L, Sharp JL, Dwivedi A, Chen CF, Rollins JD, Rogers RC, Phelan K, DuPont BR. Clinical and genomic evaluation of 201 patients with Phelan- McDermid syndrome. Hum Genet Jul;133(7): Rijksuniversiteit Groningen (20 januari 2015) 7. Verhoeven WM, Egger JI, Willemsen MH, de Leijer GJ, Kleefstra T. Phelan- McDermid syndrome in two adult brothers: atypical bipolar disorder as its psychopathological phenotype? Neuropsychiatr Dis Treat. 2012;8: