Hoofdstuk 11a. Mannelijke hormonale anticonceptie. Loes Woelders

Transcriptie

1 Hoofdstuk 11a Mannelijke hormonale anticonceptie. Auteurs Maartje Schots Loes Woelders Groningen,

2 Inhoudsopgave SAMENVATTING...2 INLEIDING...3 ENDOCRINOLOGIE VAN DE SPERMATOGENESE...4 HORMONALE MANNELIJKE ANTICONCEPTIE THERAPIEËN...6 CONCLUSIE REFERENTIES

3 Samenvatting In de huidige maatschappij is gebleken dat er een steeds grotere interesse is naar een nieuw anticonceptiemiddel voor mannen. Naast de twee meest gebruikte anticonceptiemiddelen op dit moment, het condoom en de anticonceptiepil voor vrouwen, ontbreekt er nog een hormonaal anticonceptiemiddel voor mannen. De laatste jaren is er veel onderzoek gedaan naar een mogelijk nieuw anticonceptiemiddel. Er zijn veel verschillende middelen getest, die variëren in samenstelling, dosis, manier van toediening, frequentie van toediening, et cetera. De vraag die hieruit volgt is: welk middel lijkt op dit moment het meest veelbelovend en kan wellicht over een aantal jaren op de markt terug gevonden worden? Drie hoofdcategorieën van hormonale mannelijke anticonceptiemiddelen worden besproken: middelen met alleen testosteron, een combinatietherapie van testosteron met niet-androgene stoffen en alternatieve androgenen. Gekeken is naar welk onderzoek er is gedaan naar deze drie categorieën, en wat de duidelijke voordelen en nadelen van iedere categorie zijn. De conclusie wordt getrokken dat er nog niet één duidelijk hormonaal anticonceptiemiddel voor mannen uit springt. Alle verschillende middelen hebben hun eigen voordelen en nadelen. Ook is duidelijk dat hoe dan ook naar alle middelen nog erg veel onderzoek nodig is. Vanuit het onderzoek dat tot op heden is gedaan, lijkt dimethandrolone undecanoate (DMAU) het meest veelbelovende middel te zijn voor de toekomst. 2

4 Inleiding Door de jaren heen zijn er veel verschillende anticonceptiemiddelen uitgevonden. Eén van de bekendste middelen, die nog steeds gebruikt wordt, is coïtus interruptus. Hierbij is er geen speciaal apparaat nodig, maar een specifieke techniek (Jütte. 2005). Bij deze techniek wordt de penis vlak voor de ejaculatie uit de vagina teruggetrokken. In de Nederlandse maatschappij staat deze manier van anticonceptie ook wel bekend als; voor het zingen de kerk uit. Deze methode kan gezien worden als mannelijk anticonceptiemiddel, aangezien het aan de man is om zich op tijd terug te trekken. Een ander mannelijk anticonceptiemiddel is het condoom. Het condoom is inmiddels al jaar geleden geïntroduceerd en biedt bescherming tegen seksueel overdraagbare ziekten, mits correcte gebruikswijze. Echter wordt het condoom wel geassocieerd met een hoge anticonceptie uitval (Chao, et al. 2014). Desondanks worden condooms in veel landen gebruikt als anticonceptiemiddel. Een verklaring hiervoor zijn de inmiddels welbekende bijwerkingen van hormonale anticonceptiemiddelen en het groeiende gevaar van seksueel overdraagbare aandoeningen (Jütte. 2005). Waar het condoom als mannelijk anticonceptiemiddel wordt gezien, is de anticonceptiepil een vrouwelijk anticonceptiemiddel. De anticonceptiepil is ontwikkeld in de late jaren vijftig en is tegenwoordig bijna niet meer weg te denken uit de maatschappij. Het voordeel van hormonale anticonceptie is dat hormonale anticonceptie het meest effectief is bij het voorkomen van een zwangerschap (Walsh, et al. 2014). Het gebruik van de pil is dus betrouwbaarder dan het condoom. Hier staat ook een groot nadeel tegenover: de anticonceptiepil beschermt niet tegen seksueel overdraagbare aandoeningen. Tegenwoordig wordt er veel onderzoek gedaan naar een mannelijk hormonaal anticonceptiemiddel. Uit drie verschillende studies (Heinemann, et al. 2005; Martin, et al en Glasier, et al. 2000) blijkt dat mannen en vrouwen van verschillende rassen en geloven steeds meer geïnteresseerd zijn in nieuwe mannelijke anticonceptiemiddelen. Wanneer er een betrouwbaar mannelijk anticonceptiemiddel op de markt is, zouden vrouwen wellicht (tijdelijk) kunnen stoppen met het slikken van de anticonceptiepil. Verder kan aangenomen worden dat de invloed op een zwangerschap voor de man zal toenemen bij een nieuw anticonceptiemiddel. Deze redenen zouden een rol kunnen spelen bij de toegenomen interesse voor een nieuw middel. De onderzoeken voor deze nieuwe vorm van anticonceptie zijn nog in volle gang. In de onderzoeken naar het hormonale mannelijke anticonceptiemiddel wordt veel onderzoek gedaan naar welke hormonen van invloed zijn om de spermatogenese te remmen. In dit hoofdstuk wordt ingegaan op mogelijke nieuwe anticonceptie therapieën bestaande uit alleen testosteron, een combinatie therapie en een therapie van alternatieve androgenen. Dit leidt tot de vraag: Welk mogelijk hormonaal anticonceptiemiddel voor de man is het meest veelbelovend en heeft het meest kans van slagen? 3

5 Endocrinologie van de spermatogenese De testikels zijn de geslachtsklieren van de man en die produceren geslachtscellen en de geslachtshormonen. Dit staat onder controle van het autonome zenuwstelsel en de activiteit van de geslachtsklieren is androgeen afhankelijk (Mahmoud, et al. 2012). Vanuit de cerebrale cortex worden signalen afgegeven aan de hypothalamus, die op zijn beurt, bij een stimulerend signaal, het gonadotrofine-releasing hormoon (GnRH) afgeeft aan de hypofysevoorkwab. Het GnRH stimuleert de productie en het vrijkomen van het Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) uit de hypofysevoorkwab (Mahmoud, et al. 2012). Het LH werkt op de Leydig cellen, die op hun beurt intratesticulaire testosteron produceren. Testosteron heeft een lokaal effect en een effect via de bloedbaan op allerlei andere weefsels en organen. Verder maakt het intratesticulaire testosteron deel uit van de negatieve feedbackloop van LH en de signalen uit de cerebrale cortex. Lokaal heeft testosteron, tezamen met FSH, effect op de spermatogenese in de sertolicellen. Het FSH uit de hypofysevoorkwab is van invloed op de sertoli-cellen, gelegen in de semiferi tubili. De sertoli-cellen hebben een belangrijke rol bij de het initiëren en het behouden van de spermatogenese (Mahmoud, et al. 2012). Als reactie op FSH scheiden sertoli-cellen inhibine B uit. Het inhibine B maakt deel uit van de negatieve feedbackloop wat betreft de regulatie van FSH en heeft dus een indirect suppressief effect op de spermatogenese. LH en FSH zijn dus beiden nodig voor een normaal functionerende spermatogenese bij mannen (Chao, et al. 2014). De hormonale anticonceptie behandeling is gebaseerd op het onderdrukken van gonadotrofines en dus de testiculaire functie en spermatogenese. Ook wel het onderdrukken van de hypothalamushypofyse-gonadale as (Chao, et al. 2014). Het doel van een hormonaal mannelijk anticonceptiemiddel is, om met behulp van exogene stoffen de GnRH productie uit de hypothalamus te remmen, waardoor de LH en FSH productie ook geremd zal worden. Dit zorgt er uiteindelijk voor dat er geen spermatogenese plaatsvindt. Figuur 1- Hormonale regulatie van de spermatogenese. (Mahmoud, et al. 2012) Met deze hormonale anticonceptie therapie wil men azoöspermie of ernstige oligozoöspermie bereiken. Bij azoöspermie is sprake van volledige afwezigheid in het ejaculaat. Echter produceert een deel van de mannen nog een lage concentratie sperma bij maximale onderdrukking van de gonadotrofines. Bij ernstige oligozoöspermie sprake is van een spermaconcentratie van minder dan 1 miljoen per ejaculaat. Wanneer azoöspermie niet bereikt kan worden, wordt er genoegen genomen met ernstige oligozoöspermie, omdat hierbij sprake is van een risico op zwangerschap van 1 procent per 4

6 jaar. Dit risico is vergelijkbaar met de vrouwelijke anticonceptiepil en wordt dus aanvaard (Roth. 2012). Er wordt onderzoek gedaan naar verschillende mogelijke therapieën die dit kunnen bewerkstelligen. Een therapie bestaande uit alleen testosteron, een combinatie therapie bestaande uit testosteron en niet-androgenen en een therapie bestaande uit alternatieve androgenen. De verschillende mogelijke therapieën worden hieronder uitgelegd, met hun voor en nadelen. 5

7 Hormonale mannelijke anticonceptie therapieën Al jaren wordt er onderzoek gedaan naar verschillende mogelijke samenstellingen van een hormonaal anticonceptiemiddel voor mannen. Deze onderzoeken zijn onder te verdelen in drie hoofdcategorieën: middelen met alleen testosteron, middelen met een combinatie van testosteron en niet-androgenen en middelen met alternatieve androgenen. Deze drie categorieën zullen hieronder besproken worden. Testosteron Er zijn in de loop der jaren verschillende onderzoeken geweest naar een hormonaal anticonceptiemiddel met testosteron als enige werkzame stof. Het mechanisme waar deze methode zich op richt is de negatieve feedback van testosteron op de hypothalamus. Deze negatieve feedback zorgt voor weinig tot geen productie van GnRH door de hypothalamus. Dit resulteert dan weer in weinig tot geen productie van LH en FSH door de hypofyse. Zonder dit LH is er ook geen endogene testosteron productie. Hiermee worden dus ook de perifere effecten van testosteron (invloed op erectiefuncties, libido, agressiviteit handhaving en andere metabolische processen) geremd. Belangrijk bij dit hormonale anticonceptiemiddel met alleen testosteron is dus ook dat er voldoende androgenen worden toegevoegd. Op deze manier worden de mogelijke bijwerkingen die ontstaan door te weinig testosteron, ook wel androgeen deficiëntie, voorkomen. Teveel testosteron toedienen is echter ook niet goed. Dit kan leiden tot andere onwenselijke bijwerken zoals acne, hogere hemoglobine concentraties en verminderde cholesterol waarden (Chao, et al. 2014). Testosteron enanthaat De eerste grote studies naar een mannelijk anticonceptiemiddel dateren reeds uit de jaren negentig. Uit de resultaten van deze twee studies, uitgevoerd door de World Health Organisation (WHO), is gebleken dat een bepaalde vorm van testosteron, namelijk testosteron enanthaat, een effectief en ook reversibel anticonceptiemiddel is voor mannen (World Healh Organization Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility en World Health Organization Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility, 1996). In de eerste studie (World Healh Organization Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility. 1990) kregen de mannen wekelijks een intramusculaire injectie met 200mg testosteron. Na gemiddeld vier maanden was 65% van de mannen azoöspermisch. Hierna volgde een fase van een jaar waarin er alleen anticonceptie was door de testosteron injecties. Na het stoppen van de injecties waren de mannen in drie tot zeven maanden weer vruchtbaar. Naast deze azoöspermie, bereikte 30% van de mannen ernstige oligozoöspermie. Uit deze studie blijkt dus dat het behandelen van mannen met testosteron enanthaat een betrouwbaar anticonceptiemiddel zou kunnen zijn. Vergeleken met andere, al beschikbare, anticonceptiemiddelen is deze methode ook efficiënter. Daarnaast is de 6

8 methode substantieel effectiever dan het condoom (World Healh Organization Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility. 1990). Aan deze methode kleven echter ook grote nadelen. De belangrijkste reden dat mannen voortijdig met het onderzoek stopten, was de hoge frequentie waarmee testosteron toegediend diende te worden. In dit onderzoek was wekelijkse injectie noodzakelijk. Daarnaast zat er een periode van drie tot vier maanden tussen de eerste testosterondosis en de effectieve fase, waarin er sprake was van azoöspermie en/of oligozoöspermie. (World Healh Organization Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility. 1990). Testosteron undecanoaat In een recentere studie (Roth. 2012) is er onderzoek gedaan naar een manier waarop het grootste nadeel van het testosteron enanthaat, namelijk de frequentie van de injecties, verholpen zou kunnen worden. Door het gebruiken van een andere vorm van testosteron, testosteron undecanoaat, is de injectie slechts eens in de tien tot twaalf weken nodig (Chao, et al. 2014). In een groot onderzoek in China (Gu, et al, 2003) werden mannen maandelijks geïnjecteerd met 500mg testosteron undecanoaat. De totale efficiëntie van dit onderzoek was 94,8%. Een aantal jaren later werd een vergelijkbaar onderzoek uitgevoerd op een grotere groep Chinese mannen. De resultaten van dit onderzoek toonden een efficiëntie van 94%, vergelijkbaar met het eerste onderzoek (Gu, et al, 2009). Aan een behandeling met testosteron undecanoaat zitten een ook nadelen. Het grootste nadeel aan het gebruik van testosteron undecanoaat is dat er na het stoppen van de behandeling er een lange herstelperiode was voordat de spermatogenese weer op hetzelfde niveau zat als voor de behandeling. Deze herstelperiode is langer bij testosteron undecanoaat dan bij testosteron enanthaat. Daarnaast waren er bij de injectie van het testosteron undecanoaat ongemakkelijkheden op de plek van het inbrengen van de injectie (Chao, et al, 2014). Een erg belangrijke bevinding uit de voorgaande onderzoeken is dat bij de alleen-testosteron middelen de efficiëntie niet uniform is. Het aantal mannen dat azoöspermie bereikte, en daarmee de efficiëntie van de behandeling, was bij Aziatische mannen een stuk hoger (90-100%) dan bij blanke mannen (60%). Het is onbekend waarom dit het geval is (Chao, et al, 2014 en Ilani, et al. 2011). Combinatietherapie 7

9 Nadat bleek dat bij de middelen met alleen testosteron de efficiëntie niet uniform was, is er gezocht naar een mogelijke oplossing. Hieruit volgde al snel onder andere de combinatietherapie. Bij de onderzoeken naar deze therapie is er gekeken naar de combinatie van testosteron met verschillende niet-androgene agents. De twee agents waar het meeste onderzoek naar gedaan is zijn GnRH antagonisten en progestines. Progestine Progestines behoren tot de groep van progestagenen. Deze hormonen geven, net als testosteron, een negatief signaal aan de hypothalamus. Hierdoor wordt uiteindelijk, via de hypofyse, LH en FSH productie geremd en dus de spermatogenese onderdrukt (Chao, et al. 2014). Het doel van deze combinatietherapie is de spermatogenese onderdrukken met een dosis androgeen die ervoor zorgt dat de normale perifere testosteron waardes gehandhaafd blijven. Het toegevoegde progestine zorgt dan voor een onderdrukking van de spermatogenese. Uit onderzoek is gebleken dat het toevoegen van een progestine zorgt voor snellere suppressie van de spermatogenese. Ook kunnen op deze manier de bijwerkingen van androgeen deficiëntie worden voorkomen, doordat er een lagere dosis testosteron gebruikt wordt (Lue, et al. 2013). Er is onderzoek gedaan naar veel verschillende progestines. Alle progestines verschillen in structuur, hierdoor hebben ze ook een variërende androgene effectiviteit. Eén van deze progestins is levonorgestrel (LNG), een stof die al een tijd gebruikt wordt in de anticonceptiepil voor vrouwen (Chao, et al. 2014). Het voordeel van levonorgestrel is dat het oraal toegediend kan worden. In een trial met 36 blanke mannen bleek dat de combinatie van testosteron met LNG zorgde voor meer oligozoöspermie en azoöspermie dan een behandeling met alleen testosteron (Bebb, et al.1996). Uit een recenter onderzoek naar de combinatie van testosteron met LNG werd geconcludeerd dat deze combinatie zorgt voor een hogere suppressie van de spermatogenese in ratten. Er werd ook gekeken naar de specifieke rol van progestines en de progesteron receptor in dit proces. De bevindingen van dit onderzoek steunden de hypothese dat progestines, naast hun remmende werking op LH en FSH, ook een direct remmende werking hebben op de testis (Lue, et al. 2013). Het achterliggende proces van deze bevindingen is tot op heden onbekend. Een tweede progestine waarnaar onderzoek is gedaan is etonogestrel (ENG). Etonogestrel is oorspronkelijk ontworpen voor de vrouwelijke anticonceptie (Roth. 2012). In een grote placebo studie kregen mannen een ENG implantaat en iedere tien à twaalf weken een injectie testosteron. Uit dit onderzoek volgde dat zowel de onderdrukking van de spermatogenese als de veiligheid van het middel niet merkbaar verbeterd was ten opzichte van de behandeling met alleen testosteron. Wel meldden meer mannen in de groep met etonogestrel (ten opzichte van de placebogroep) bijwerkingen zoals gewichtstoename, stemmingswisselingen, et cetera. De conclusie werd dan ook getrokken dat het 8

10 combinatiemiddel met testosteron en etonogestrel een acceptabel middel is, maar dat er nog veel ruimte is voor verbetering (Mommers, et al. 2008). GnRH antagonisten GnRH antagonisten blokkeren de GnRH receptoren in de hypofyse, waardoor het door de hypothalamus geproduceerde GnRH geen stimulerend effect meer heeft op de productie van LH en FSH door de hypofyse (Nieschlag, et al. 2003). Deze remming van de gonadotrofines zorgt voor een remming van de spermatogenese. De combinatie met GnRH antagonisten blijkt effectiever te zijn dan het gebruik van alleen testosteron. Azoöspermie wordt sneller en in meer gevallen bereikt. GnRH antagonisten zijn echter duur (Swerdloff, et al. 1998). Om deze reden is er onderzoek gedaan of het mogelijk is om azoöspermie te bereiken door een combinatie van testosteron met GnRH antagonisten en dan vervolgens deze azoöspermie te behouden door middel van enkel testosteron. Uit het onderzoek dat hier naar is gedaan (Swerdloff, et al. 1998) is de conclusie getrokken dat lage sperma aantallen, bereikt door GnRH antagonisten in combinatie met testosteron, behouden kunnen worden door middel van een relatief lage dosis testosteron alleen. Dit onderzoek was kleinschalig (16 mannen), en bracht ook een groot nadeel naar voren: GnRH antagonisten moeten dagelijks subcutaan worden ingebracht (Chao, et al. 2014). Alternatieve androgenen Naast voorgaande onderzoeken, waar testosteron altijd een onderdeel van het anticonceptiemiddel was, is er ook onderzoek gedaan naar alternatieve androgenen die wellicht gebruikt zouden kunnen worden als hormonaal anticonceptiemiddel voor de man. Het voordeel van deze alternatieve androgenen is dat deze een langere halfwaardetijd hebben dan testosteron. Dit heeft tot gevolg dat deze androgenen minder vaak toegediend hoeven te worden (Nieschlag, et al. 2013). 7-Alpha-methyl-19-nortestosterone (MENT) Eén van de mogelijke alternatieve androgenen waarnaar onderzoek is gedaan is 7-Alphamethyl-19-nortestosterone (MENT). MENT is in eerste instantie gesynthetiseerd voor gebruik in oncotherapie. In een studie bij ratten bleek toen dat de androgeniteit van MENT vijf keer zo hoog was als die van testosteron. Dat maakte MENT dus een goede kandidaat voor onderzoek naar een nieuw mannelijk anticonceptiemiddel (Nieschlag, et al. 2013). In een later onderzoek werd gekeken waar deze hogere androgeniteit vanaf hing. Hieruit volgde dat MENT vooral een sterker androgeen is dan testosteron door de hogere affiniteit voor de androgeenreceptoren. Daarnaast spelen ook andere factoren zoals absorptie, binding aan serum eiwitten en metabolisme een rol, echter wel een kleinere (Kumar, et al, 1999). 9

11 In een klinische trial (von Eckardstein, et al, 2003) is op een kleine groep mannen getest of dit MENT een mogelijk anticonceptiemiddel zou kunnen worden. De conclusie die hieruit volgde is dat MENT inderdaad, subdermaal aangebracht, de spermatogenese een lange tijdsperiode (in dit geval 1 jaar) kan onderdrukken. Verder waren er geen overmatige bijwerkingen, wel is nog onbekend wat het effect is van dit middel op de lange termijn. Dimethandrolone undecanoate (DMAU) Een tweede androgeen waar klinische trials mee hebben plaats gevonden is dimethandrolone undecanoate (DMAU). DMAU is een oraal actief androgeen. Na het knippen van DMAU op een bepaalde plek, ontstaat zijn meer actieve metaboliet dimethandroione (DMA). Zowel DMAU als DMA kunnen zowel androgeenreceptoren als progestine receptoren binden. Zo hebben deze stoffen dus een dubbele activiteit, namelijk zowel een androgene als progestationele activiteit. Deze dubbele activiteit maakt dat DMAU en DMA wellicht geschikt zijn voor een mannelijk anticonceptiemiddel (Attardi, et al. 2011). In een studie naar ratten bleek dat dagelijkse toediening van oraal DMAU een goed, reversibel anticonceptiemiddel was (Attardi, et al. 2011). Op dit moment loopt er een onderzoek naar deze stof in mannen. De resultaten zijn nog onbekend. 10

12 Conclusie Concluderend, er zijn op dit moment veel verschillende onderzoeken en trials bezig naar veel verschillende hormonale anticonceptiemiddelen voor mannen, maar op dit moment springt er nog niet één uit. De anticonceptiemiddelen met alleen testosteron bleken erg effectief (World Healh Organization Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility, 1990 en Gu, et al. 2002). Het grootste nadeel dat bij dit middel opspeelde was de niet-uniforme efficiëntie. De effectiviteit van de middelen met alleen testosteron bleek in meerdere studies (Chao, et al en Ilani, et al. 2011) hoger te zijn bij Aziatische mannen dan bij Westerse mannen. Tot op heden is nog geen duidelijke reden hiervoor gevonden. Van de combinatietherapie lijkt op dit moment de therapie van testosteron in combinatie met progestines het meest veelbelovend te zijn. Er is nog weinig onderzoek gedaan naar de combinatietherapie van testosteron met GnRH. Het belangrijkste onderzoek dat op dit gebied is gedaan is kleinschalig en had een groot nadeel: er was een frequente toediening (dagelijks) nodig (Swerdloff, et al. 1998). Van de combinatietherapieën met progestines lijkt levonorgestrel het meest veelbelovend te zijn (Lue, et al. 2013). Levonorgestrel lijkt, naast een remmende werking op LH en FSH, ook een direct remmende werking op de testis te hebben. Het achterliggende mechanisme is nog onbekend (Lue, et al. 2013). Voor zich spreekt dat er nog veel onderzoek nodig is naar dit middel. De twee belangrijkste alternatieve androgenen waar onderzoek naar is gedaan zijn MENT en DMAU. MENT lijkt een veelbelovend anticonceptiemiddel voor mannen te zijn en had geen duidelijke nadelen (Nieschlag, et al. 2013). Ook DMAU bleek, in ratten, een goede kandidaat te zijn voor een mannelijk anticonceptiemiddel door zijn dubbele activiteit (Attardi, et al. 2011). Er is helaas nog geen onderzoek gepubliceerd van een onderzoek naar dit middel in een humaan model. Uit een bevolkingsonderzoek is gebleken dat er de meeste interesse is naar een hormonaal anticonceptiemiddel voor mannen in de vorm van een pil (Nieschlag, et al. 2003). Dit geeft de methodes waarbij orale toediening mogelijk is, DMAU en de LNG, dus en een sterk voordeel ten opzichte van de methodes waarbij het anticonceptiemiddel op een andere manier moet worden toegediend. Daarnaast hebben de zogenaamde single-agent methodes, die gebruik maken van slechts één effectieve stof, de voorkeur. Iedere extra stof in een anticonceptiemiddel heeft weer eigen effecten naast het gewenste effect. Door het aantal effectieve stoffen te beperken, kunnen dus ook de bijwerkingen beperkt worden. Vanuit dit punt zouden de anticonceptiemiddelen met alleen testosteron of de alternatieve androgenen het meest veelbelovend zijn. Concluderend, op dit moment is er niet duidelijk aan te wijzen welk middel het best als hormonaal anticonceptiemiddel voor mannen zou kunnen dienen. Voor alle verschillende middelen geldt dat er nog erg veel onderzoek nodig is voor er daadwerkelijk iets op de markt 11

13 kan verschijnen. Vanuit de laatste twee punten zou DMAU als meest veelbelovend middel uit de test komen. 12

14 Referenties 1. Attardi, B.J., Engbring, J.A., Gropp, D., Hild, S. Development of Dimethandrolone 17b-Undecanoate (DMAU) as an Oral Male Hormonal Contraceptive: Induction of Infertility and Recovery of Fertility in Adult Male Rabbits. Journal of Andrology. 2011; 32(5): Bebb, R.A., Anawalt, B.D., Paulsen, C.A., et al. Combined administration of levonorgestrel and testosterone induces more rapid and effective suppression of spermatogenesis than testosterone alone: a promising male contraceptive approach. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: Chao, J., Page, S.T., Anderson, R.A. Male contraception. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. 2014; 28; von Eckardstein, S., Brache, N.V. A clinical trial of 7 alpha-methyl-19-nortestosterone implants for possible use as a long-acting contraceptive for men. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: Glasier, A.F., Anakwe, R., Everington, D., Martin, C.W., Spuy, Z, van der., Cheng, L., Ho, P.C., Anderson, R.A. Would women trust their partners to use a male pill? Human Reproduction. 2000; 15(3): Gu, Y., Wang, X., Xu, D., et al. A Multicenter Contraceptive Efficacy Study of Injectable Testosterone Undecanoate in Healthy Chinese Men. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(2); Gu, Y., Liang, X., Wu, W., Liu, M., Song, S., Cheng, L., Bo, L., Xiong, C., Wang, X., Liu, X., Peng, L., Yao, K. Multicenter contraceptive efficacy trial of injectable testosterone undecanoate in Chinese men. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: Heinemann, K., Saad, F., Wiesemes, M., White, S. Heinemann, L. Attitudes toward male fertility control: results of a multinational survey on four continents. Human Reproduction. 2005; 20(2): Ilani, N., Liu, P.Y., Swerdloff, R.S., Wang, C. Does ethnicity matter in male hormonal contraceptive efficacy? Asian J Androl. 2011; 13(4): Jütte, R. The longue durée of contraceptive methods. History and Philosophy of the Life Sciences. 2005; 27(1): Kumar, N., Crozat, A., Li, F., et al. 7a-methyl-19-nortestosterone, a synthetic androgen with high potency: structure-activity comparisons with other androgens. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology. 1999; 71: Liu, P.Y., Swerdloff, R.S., Christenson, P.D., et al. Rate, extent, and modifiers of spermatogenic recovery after hormonal male contraception: an integrated analysis. Lancet. 2006; 367: Lue, Y., Wang, C., Lydon, J.P., et al. Functional role of progestin and the progesterone receptor in the suppression of spermatogenesis in rodents. Andrology. 2013; 1: Mahmoud, A., T Sjoen, G. Male hormonal contraception: where do we stand? The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care. 2012; 17: Martin, C.W., Anderson, R.A., Cheng, L. Ho, P.C., Spuy, Z, van der., Smith, K.B., Glasier, A.F., Everington, D., Baird, D.T. Potential impact of hormonal male 13

15 contraception: cross-cultural implications for development of novel preparations. Human Reproduction. 2000; 15(3): Mommers, E., Kersemaekers, W.M., Elliesen, J. et al. Male Hormonal Contraception: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(7): Nieschlag, E., Zitzmann, M., Kamischke, A. Use of progestins in male contraception. Steroids. 2003; 68: Nieschlag, E., Kumar, N., Sitruk-Ware, R. 7α-Methyl-19-nortestosterone (MENTR): the Population Council's contribution to research on male contraception and treatment of hypogonadism. Contraception. 2013; 87: Roth, M.Y. Male Hormonal Contraception. Virtual Mentor. 2012; 14(2): Swerdloff, R.S., Bagatell, C.J., Wang, C., et al. Suppression of Spermatogenesis in Man Induced by Nal-Glu Gonadotropin Releasing Hormone Antagonist and Testosterone Enanthate (TE) Is Maintained by TE Alone. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83(10): z.p. 21. Walsh, J., Fielder, R., Carey, K., et al. Dual method use among a sample of first-year college women. Perspectives on Sexual and Reproductive Health. 2014; 46(2): World Healh Organization Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility. Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia in normal men. Lancet. 1990; 336(8721): World Health Organization Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility. Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia and oligozoospermia in normal men. Fertil Steril. 1996; 65: