Datum 4 juni 2018 Betreft GVS beoordeling cariprazine (Reagila ) Onze referentie

Transcriptie

1 > Retouradres Postbus 320, 1110 AH Diemen Zorginstituut Nederland Zorg I Oncologie Aan de minister voor Medische Zorg en Sport Postbus EJ DEN HAAG Eekholt XH Diemen Postbus AH Diemen info@zinl.nl T +31 (0) Contactpersoon mw. J.E. de Boer T +31 (0) Datum 4 juni 2018 Betreft GVS beoordeling cariprazine (Reagila ) Onze referentie Geachte heer Bruins, In uw brief van 25 mei jl. (CIBG ) heeft u het Zorginstituut verzocht om een inhoudelijke toetsing uit te voeren of het product Reagila kan worden opgenomen in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). U heeft ons gevraagd dit verzoek via een marginale toetsing af te handelen. Reagila is een atypisch antipsychoticum en is geregistreerd voor de behandeling van schizofrenie bij volwassen patiënten. Het is beschikbaar als harde capsules bevattende cariprazine (als hydrochloride) 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg en 6 mg. Conclusie marginale toetsing Op basis van de criteria voor onderlinge vervangbaarheid kan worden geconcludeerd dat Reagila onderling vervangbaar is met de geneesmiddelen die zijn opgenomen in het GVS cluster 4N05AEAO. In dit cluster zijn reeds acht atypische antipsychotica opgenomen: aripiprazol (Abilify ), lurasidon (Latuda ), olanzapine (Zyprexa ), paliperidon (Invega ), quetiapine (Seroquel ), risperidon (Risperdal ), sertindole (Serdolect ), en sulpiride. Er is een DDD vastgesteld voor cariprazine van 3 mg. Dit valt binnen de doseringsrange die is opgenomen in de registratietekst van cariprazine. De standaarddosering kan daarom worden vastgesteld op 3 mg. Advies Wij adviseren u om cariprazine (Reagila ) op te nemen in het GVS op bijlage 1A in cluster 4N05AEAO. Als standaarddosering kan daarbij 3 mg worden aangehouden. Hoogachtend, Arnold Moerkamp Voorzitter Raad van Bestuur Pagina 1 van 1

2 GVS-rapport 18/05 cariprazine (Reagila ) onderdeel van de beoordeling van geneesmiddelen voor plaatsing in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS) Datum 31 mei 2018 Status Definitief

3 DEFINTIEF cariprazine (Reagila ) 31 mei 2018 Colofon Zaaknummer Volgnummer Contactpersoon Auteur(s) Afdeling Team mevr. J.E. de Boer, arts niet praktiserend, secretaris +31 (0) mw. M.K. Schutte Sector Zorg, afdeling Pakket Bewegingsapparaat, Neurologie, Traumatologie & IC Pagina 1 van 27

4 DEFINTIEF cariprazine (Reagila ) 31 mei 2018 Inhoud Colofon 1 1 Inleiding Cariprazine (Reagila ) [1] Voorstel fabrikant opname GVS 5 2 Beoordeling onderlinge vervangbaarheid Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid Gelijksoortig indicatiegebied Gelijke toedieningsweg Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie Klinische relevante verschillen in eigenschappen Conclusie onderlinge vervangbaarheid Standaarddosis 10 3 Conclusie plaatsing in GVS 11 4 Voorstel voor een FK-advies 13 Bijlage 1: Selectie en kenmerken van de geïncludeerde studies 15 Bijlage 2: Gunstige uitkomsten van de geïncludeerde studies 17 Bijlage 3: Ongunstige uitkomsten van de geïncludeerde studies 22 Bijlage 4: Overige aspecten Pagina 3 van 27

5 DEFINTIEF cariprazine (Reagila ) 31 mei Inleiding In de brief van 25 mei 2018 verzoekt de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Zorginstituut Nederland een inhoudelijke toetsing uit te voeren over het geneesmiddel cariprazine (Reagila ). 1.1 Cariprazine (Reagila ) [1] Samenstelling Elke harde capsule bevat een hoeveelheid cariprazinehydrochloride die overeenkomt met resp. 1,5; 3; 4,5 en 6 mg cariprazine. Geregistreerde indicatie Cariprazine is geïndiceerd voor de behandeling van schizofrenie bij volwassen patiënten. Dosering De aanbevolen aanvangsdosering van cariprazine is 1,5 mg eenmaal daags. Daarna kan deze dosering langzaam worden verhoogd met verhogingsstappen van 1,5 mg tot een maximale dosering van 6 mg/dag, indien nodig. De laagste effectieve dosis, volgens het klinisch oordeel van de behandelend arts, dient te worden aangehouden. Eigenschappen Dopamine D2 en D3 partiële agonist met overwegend affiniteit voor D Voorstel fabrikant opname GVS De fabrikant van cariprazine (Reagila ) stelt dat cariprazine onderling vervangbaar is met de andere atypische antipsychotica aripiprazol, lurasidon, paliperidon, quetiapine, olanzapine, sertindol, sulpiride en risperidon, en daarom kan worden geplaatst op bijlage 1A van de Regeling zorgverzekering (Rzv), in het bestaande cluster 4N05***O V, samen met de andere genoemde middelen. De fabrikant heeft een marginale toetsing aangevraagd voor opname van cariprazine in bovengenoemd cluster Pagina 5 van 27

6 2 Beoordeling onderlinge vervangbaarheid Om de plaats van een geneesmiddel in het GVS te kunnen vaststellen, wordt eerst beoordeeld of het onderling vervangbaar is met reeds in het GVS opgenomen geneesmiddelen. Marginale toetsing De fabrikant heeft een marginale toetsing aangevraagd voor opname van cariprazine in het cluster van atypische antipsychotica (cluster 4N05***O V). Cariprazine heeft als ATC-code N05AX15 en behoort tot de farmacotherapeutische groep van atypische antipsychotica. Op grond van de huidige indeling in het GVS komen voor toetsing van de onderlinge vervangbaarheid de overige atypische antipsychotica in aanmerking die zijn opgenomen in het GVS in het cluster 4N05***O V en zijn geregistreerd voor schizofrenie. In dit cluster 4N05***O V zijn acht atypische antipsychotica opgenomen: aripiprazol (Abilify ), lurasidon (Latuda ), olanzapine (Zyprexa ), paliperidon (Invega ), quetiapine (Seroquel ), risperidon (Risperdal ), sertindole (Serdolect ), en sulpiride. Aangezien dit cluster meer dan drie producten bevat, is het mogelijk om de beoordeling af te handelen via een marginale toetsing. Richtlijnen De multidisciplinaire richtlijn (MDR) Schizofrenie uit 2012 [2] adviseert behandeling van schizofrenie met zowel psychosociale als medicamenteuze therapie. Als medicamenteuze behandeling wordt gestart met een oraal antipsychoticum. De keuze voor één van de antipsychotica is individueel en wordt gemaakt op grond van de bijwerkingen van het antipsychoticum en de voorkeur en eigenschappen van de patiënt. Relevante directe vergelijkingen Cariprazine is in 3 RCT s (fase 2/3 studies) bij schizofrenie direct vergeleken met een van de andere atypische antipsychotica uit GVS cluster 4N05***O V, nl met risperidon en met aripiprazol. Voor een toelichting op de selectie van de relevante, direct vergelijkende studies en een beschrijving van de kenmerken zie bijlage 1. Relevante uitkomstmaten De Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) en de Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) zijn in eerdere beoordelingen van Zorginstituut Nederland [3] gekozen als betrouwbare, gevalideerde schalen om de symptoomverbetering bij schizofrenie vast te stellen. De PANSS heeft een maximumscore van 210 punten en is opgebouwd uit 30 vragen. De PANSS is onderverdeeld in drie (een positieve, negatieve en algemene) subschalen. Een hogere score betekent dat de ernst van de symptomen van schizofrenie is toegenomen. Aanvullend is als secundaire uitkomstmaat de Clinical global impression (CGI) schaal meegenomen (CGI-S (severity), CGI-I (improvement)). De CGI-Severity (CGI-S) schaal scoort het klinisch oordeel van de behandelend arts voor de geconstateerde verbetering/verslechtering. Een score 1 betekent normaal en een score van 7 betekent dat de patiënt zeer ernstig ziek is. Om de invloed van negatieve symptomen vast te stellen is volgens richtlijnen van de EMA [4] bij patiënten met overwegend negatieve symptomen (duur en start van de stabiele periode moeten zijn vastgelegd) een studieduur van tenminste een half jaar nodig en worden de PANSS negatieve subschaal en de Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS) als geschikte uitkomstmaat aanbevolen. Verder Pagina 7 van 27

7 moeten patiënten met extrapiramidale symptomen en depressie vooraf worden uitgesloten. In het onderzoek met cariprazine bij schizofrenie met overwegend negatieve symptomen [5] is de PANSS negatieve subschaal de primaire uitkomstmaat. Als secundaire uitkomstmaat is aanvullend de Personal and Social Performance (PSP) gemeten. De PSP is een door de arts gescoorde weergave van persoonlijk en sociaal functioneren op een 100 puntenschaal op 4 domeinen (sociaal nuttige activiteiten als werk en studie, persoonlijke en sociale relaties, zelfverzorging en verstorend en agressief gedrag); bij een score van 1-10 is er een gebrek aan autonomie in basaal functioneren. 2.1 Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid Gelijksoortig indicatiegebied De 8 atypische antipsychotica die zijn opgenomen in het GVS cluster 4N05***O V [aripiprazol, lurasidon, paliperidon, quetiapine, olanzapine, sertindol, sulpiride en risperidon], zijn alle, evenals cariprazine, geïndiceerd voor de hoofdindicatie schizofrenie. Daarnaast zijn sommige middelen in dit cluster (aripiprazol, olanzapine, quetiapine, risperidon) ook geregistreerd voor bipolaire stoornis; en andere (risperidon, clozapine) tevens ook voor psychose en agressie. Van cariprazine zijn onderzoeken gaande bij bipolaire stoornis en het is in de VS geregistreerd voor gemengde en manische episoden van bipolaire I stoornis. Conclusie: Er is sprake van een gelijksoortig indicatiegebied Gelijke toedieningsweg De acht middelen in het GVS cluster 4N05***O V worden alle acht oraal toegediend. Ook cariprazine kent deze toedieningsweg. Conclusie: er is sprake van gelijke toedieningsweg Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie Cariprazine is alleen geregistreerd voor volwassen patiënten. De veiligheid en werkzaamheid bij patiënten jonger dan 18 jaar is niet vastgesteld (SmPC). De andere atypische antipsychotica zijn allen bestemd voor volwassen patiënten. Sommige van deze atypische antipsychotica als aripiprazol, paliperidon en sulpiride zijn ook bij kinderen geïndiceerd: aripiprazol en paliperidon bij jongeren vanaf 15 jaar met schizofrenie en sulpiride bij kinderen in alle leeftijdsklassen. Er is geen sprake van een specifieke toedieningsvorm voor kinderen. Conclusie: De genoemde geneesmiddelen zijn bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie Klinische relevante verschillen in eigenschappen De weging van het criterium klinisch relevante verschillen in eigenschappen berust met name op een beoordeling van de gunstige en ongunstige effecten van cariprazine ten opzichte van de reeds beschikbare atypische antipsychotica in cluster 4N05***O V. Verschillen in de toepasbaarheid en het gebruiksgemak worden wel in de weging meegenomen maar hebben alleen een doorslaggevende rol indien dit tot een klinisch relevante verandering in (on)gunstige effecten leidt. In drie direct-vergelijkende, gerandomiseerde, dubbelblinde, fase 2/3 studies is de veiligheid en effectiviteit van cariprazine onderzocht bij schizofrenie. Het gaat om 2 kortdurende placebogecontroleerde RCT s (6 weken dubbelblinde periode) bij Pagina 8 van 27

8 patiënten met acute schizofrenie (vg DSM-IV-TR) van jaar waarin cariprazine in vaste doseringen van 1,5 mg, 3 mg en 4,5 mg is vergeleken met vaste lage doses van een ander atypisch antipsychoticum uit cluster 4N05***O V: 4 mg risperidon in de ene studie [6] en 10 mg aripiprazol in de andere studie [7] Risperidon en aripiprazol zijn in beide studies gebruikt in lagere doseringen dan de DDD, die resp. 5 mg en 15 mg bedraagt. Daarnaast is in de 3 e studie bij patiënten met stabiele schizofrenie en overwegend negatieve symptomen het effect van cariprazine 3-6 mg/dag (in een gemiddelde dosering van 4,2 mg/dag) op negatieve symptomen vergeleken met dat van risperidon 3-6 mg/dag in een gemiddelde dosering van 3,8 mg/dag na een behandelduur van 26 weken [5]. Dit onderzoek is dus uitgevoerd in een subpopulatie van de geregistreerde indicatie nl. patiënten met stabiele schizofrenie met overwegend negatieve symptomen. Ook in deze studie was de gemiddelde dosering van risperidon lager dan de DDD (die 5 mg bedraagt). De achtergrond voor de selectie en de verdere kenmerken van deze geïncludeerde klinische studies zijn weergegeven in bijlage 1; de uitkomsten van de geïncludeerde klinische studies op de gewenste effecten in bijlage 2 en die op de ongewenste effecten in bijlage 3. Gunstige effecten In de 2 direct vergelijkende kortdurende placebogecontroleerde RCT s (6 weken dubbelblinde periode) bij patiënten met acute schizofrenie [6],[7] was het effect van cariprazine 3-6 mg/dag overall niet statistisch significant verschillend van dat van lage doses risperidon (4 mg/dag; dit is de ondergrens van het geregistreerde doseringsbereik) en aripiprazol (10 mg/dag; dit is lager dan de geregistreerde onderhoudsdosering van mg/dag). Numeriek is het gunstige effect van cariprazine geringer dan dat van de antipsychotica waarmee is vergeleken. Dat cariprazine behoort tot een van de minder werkzame antipsychotica, gemeten op (gestandaardiseerde) PANSS totaal en op de positieve symptomen, komt ook in indirecte vergelijkingen naar voren in 2 metanalyses. Cariprazine had t.o.v. placebo een gering effect op algemene symptomen (gemeten met (gestandaardiseerde) PANSS totaal); dit effect was geringer dan voor risperidon, quetiapine en olanzapine en vergelijkbaar met dat van lurasidon. In de 3 e studie bij patiënten met stabiele schizofrenie en overwegend negatieve symptomen [5] was het gunstige effect van cariprazine op de negatieve symptomen statistisch significant groter dan van risperidon. Wel was risperidon relatief laag gedoseerd. Het effect van de atypische antipsychotica olanzapine en quetiapine op negatieve symptomen was in directe vergelijking met risperidon [8] bij patiënten met schizofrenie en ofwel overheersende of prominente negatieve symptomen net als cariprazine ook superieur aan dat risperidon. Bovendien scoort volgens de metanalyse van Leucht, 2017 [9] risperidon juist gunstiger dan cariprazine op negatieve symptomen. Nader onderzoek lijkt dus nodig om een definitieve conclusie te kunnen trekken t.a.v. een verschil in effect op de negatieve symptomen. Zie bijlage 2 voor meer informatie over de gunstige effecten van cariprazine in vergelijking met die van de andere atypische antipsychotica. Conclusie. De gunstige effecten van cariprazine komen overeen met die van de atypische antipsychotica. Ongunstige effecten Het spectrum van bijwerkingen van cariprazine komt grotendeels overeen met die van de overige atypische antipsychotica. Bij cariprazine staan met name acathisie Pagina 9 van 27

9 en gewichtstoename op de voorgrond. In de direct vergelijkende studies zijn geen opvallende verschillen in staken van de behandeling ten gevolge van ongunstige effecten naar voren gekomen; ernstige bijwerkingen komen mogelijk iets vaker voor bij cariprazine 1,5-6 mg/dag dan bij de relatief lage doses van risperidon en aripiprazol. Zie bijlage 3 voor meer informatie over de ongunstige effecten van cariprazine in vergelijking met die van de andere atypische antipsychotica. Conclusie. De ongunstige effecten van cariprazine komen overeen met die van de atypische antipsychotica. Overige Aspecten Cariprazine en de overige atypische antipsychotica zijn even breed toepasbaar en hebben -op basis van dezelfde toedieningswijze en toedieningsfrequentie- een vergelijkbaar gebruiksgemak. Wel is de ervaring met cariprazine geringer dan van de andere atypische antipsychotica. Zie bijlage 4 voor een bespreking van de aspecten toepasbaarheid, gebruiksgemak en ervaring. Conclusie: Geconcludeerd kan worden dat er geen klinisch relevante verschillen in eigenschappen zijn tussen cariprazine en de overige atypische antipsychotica. 2.2 Conclusie onderlinge vervangbaarheid Cariprazine (Reagila ) is op basis van de criteria onderling vervangbaar met de overige atypische antipsychotica. 2.3 Standaarddosis De DDD van cariprazine is door de World Health Organisation (WHO) vastgesteld op 3 mg. De DDD valt binnen de doseringrange (van 1,5 mg tot 6 mg/dag) zoals vermeld in de registratietekst. Dus kan de standaarddosering ook worden vastgesteld op 3 mg Pagina 10 van 27

10 3 Conclusie plaatsing in GVS Cariprazine (Reagila ) kan op bijlage 1A worden geplaatst in cluster 4N05***O V, waarin reeds opgenomen de overige atypische antipsychotica aripiprazol, lurasidon, paliperidon, quetiapine, olanzapine, sertindol, sulpiride en risperidon. De standaarddosis voor cariprazine kan vastgesteld worden op 3 mg Pagina 11 van 27

11 4 Voorstel voor een FK-advies Als medicamenteuze behandeling van schizofrenie wordt gestart met een oraal antipsychoticum. De keuze voor één van de antipsychotica is individueel en wordt gemaakt op grond van de bijwerkingen van het antipsychoticum en de voorkeur en eigenschappen van de patiënt. Bij cariprazine staan met name acathisie en gewichtstoename op de voorgrond. Met cariprazine is de ervaring relatief beperkt, waardoor eventueel aanwezige ernstige zeldzame bijwerkingen nog niet naar voren kunnen zijn gekomen Pagina 13 van 27

12 Bijlage 1: Selectie en kenmerken van de geïncludeerde studies Bijlage 1A Selectie van de relevante direct vergelijkende klinische studies Uitgangspunten. Het is volgens de MDR richtlijn Schizofrenie niet aannemelijk dat er tussen de diverse antipsychotica (clozapine wordt in deze beoordeling buiten beschouwing gelaten) klinisch relevante verschillen in antipsychotische effectiviteit bestaan, die een keuze voor één bepaald middel bij schizofrenie rechtvaardigen. Om die reden nemen we alle studies mee waarbij de effectiviteit en/of veiligheid van cariprazine direct is vergeleken met een van de andere antipsychotica (al dan niet uit cluster 4N05***O V). Verder is in eerdere beoordelingen gesteld dat: - er in de geselecteerde studies ten minste een follow up van 6 weken dient te zijn; - indien beschikbaar de geselecteerde studies dubbelblinde RCT s moeten zijn. Een literatuuronderzoek is uitgevoerd in de bestanden van Medline op 3 april De volgende zoektermen zijn gebruikt: schizophrenia, cariprazine en clinical trial. Er zijn 15 publicaties gevonden. Open studies of RCT s waarin alleen is vergeleken met placebo of alleen indirect is vergeleken met een of meerdere antipsychotica hebben we buiten beschouwing gelaten. Er bleven drie direct-vergelijkende, gerandomiseerde, beoordelaar-geblindeerde, non-inferioriteit, fase 2/3 studies over. Er werden geen relevante publicaties gevonden die niet in het dossier aanwezig waren. Bijlage 1B Kenmerken van de relevante direct vergelijkende klinische studies 1 e auteur en jaar van publicatie onderzoeksopz et patiënten kenmerken interventie en controle (veiligheid/itt-populatie) follow-upduur belangrijkste uitkomstmaten aantal Durgam, 2014 [6] RGH-MD-16 Ref 14 in dossier NCT Fase IIb, RCT dubbelblind multicenter (15) mitt-locf a 732 gerandomi seerd 36% uitval mannen en vrouwen 18 tot 60 jaar met acute exacerbatie van schizofrenie* vg DSM-IV-TR cariprazine 1,5 mg/d n=145/140 cariprazine 3,0 mg/d n=146/140 cariprazine 4,5 mg/d n=147/145 risperidon 4 mg/d n=140/138 placebo n=148 6 weken dubbelblind en 2 wk open vervolg voor veiligheid Primair: PANSS totaal score (n=711) Secundair: CGI-S score Veiligheid (n=727) Durgam, 2015 [7] RGH-MD-04 Ref 15 in dossier Fase III, RCT dubbelblind multicenter (58) mitt-mmrm 617 mannen en vrouwen 18 tot 60 jaar met acute exacerbatie van schizofrenie* vg DSM-IV-TR cariprazine 3,0 mg/d n=155/151 cariprazine 4,5 mg/d n=157/154 aripiprazol 10 mg/d n=152/150 placebo n=153/149 6 weken dubbelblind (1 week washout en 2 wk open vervolg voor veiligheid) Primair: PANSS totaal score Secundair: CGI-S score Veiligheid (n=617) Pagina 15 van 27

13 Németh, 2017 [5] RGH Ref 18 in dossier Fase IIIb, RCT dubbelblind multicenter (74) in 11 Eur. landen mitt % uitval mannen en vrouwen 18 tot 65 jaar met stabiele schizofrenie (>2jr) met overwegend negatieve symptomen** PSP=Personal and Social Performance scale. PANSS=Positive and Negative Symptom Scale CGI-S=Clinical Global Impressions-Severity cariprazine 4,5 mg/d (range 3-6) b n=230/227) risperidon 4 mg/d (range 3-6) b n=230/ weken Primair: PANSS-FSNS totaal score Secundair: PSP totaal score, CGI-S score Veiligheid (n=460) *Kenmerken van de patiënten in de studies van Durgam 2014 [6] en 2015: Een huidige diagnose van schizofrenie (paranoïde, gedesorganiseerde, catatonische en/of ongedifferentieerde typen) volgens de DSM-IV-TR-criteria. Aanvullende inclusiecriteria: ten minstens een jaar de diagnose schizofrenie; ten minste 1 acute psychotische episode met een duur van de huidige episode korter dan twee weken; ten minste 1 episode waarvoor in het afgelopen jaar ziekenhuisopname of verandering in antipsychotische medicatie nodig was; een CGI-S-score 4. Verder: een PANSS-totaalscore tussen 80 en 120; een score 4 op tenminste twee van de PANSS-positieve symptomen (wanen, hallucinerend gedrag, conceptuele desorganisatie of achterdocht/vervolging. Voor Durgam 2015 tevens BMI Kritiekpunten kwaliteit: bij Durgam, 2015: De methode van randomisatie en de wijze van blindering is niet beschreven; In de cariprazine armen was een titratie en niet in de aripiprazolarm. ** Nemeth, 2017 is gericht op een subgroep met overwegend negatieve symptomen. Persistente, overheersende negatieve symptomen waren gedefinieerd als symptomen: die ten minste zes maanden duurden; met een hoog niveau van negatieve symptomen en een laag niveau van positieve symptomen [(PANSS-factorscore voor negatieve symptomen 24, een score van 4 op minimaal 2 van de 3 PANSS-items (N1: vlak affect, N4: avolitie, and N6: gebrekkige spraak) en PANSS-factorscore voor positieve symptomen 19]. Ook waren patiënten met een score van 4 op 2 positieve symptomen uitgesloten. Patiënten met secundaire negatieve symptomen, zoals matige tot ernstige depressieve symptomen en klinisch relevant Parkinsonisme (EPS), waren uitgesloten. a Met extra gevoeligheidsanalyses nl observed cases (OC) en mixed-effects model for repeated measures (MMRM). b De gemiddelde dagdosis was 4,2 mg voor cariprazine en 3,8 mg voor risperidon Pagina 16 van 27

14 Bijlage 2: Gunstige uitkomsten van de geïncludeerde studies Effect bij acute schizofrenie Cariprazine is alleen bij kortdurende behandeling van acute schizofrenie direct vergeleken met 2 andere atypische antipsychotica; zie tabel voor de uitkomsten. Tabel 1: Uitkomsten in direct vergelijkende studies na kortdurende behandeling van 6 weken bij acute schizofrenie Aantal (%) patiënten Durgam, 2014 [6] Durgam, 2015 Cariprazine 1,5 mg/d Cariprazine 3 mg/d Cariprazine 4,5 mg/d Risperidon 4 mg Placebo Cariprazine 3 mg/d Cariprazine 6 mg/d aripiprazol 10 Placebo mg N=140 N=140 N=145 N=138 N=148 N=155 N=157 N=152 N=153 PANSS totaal MMRM a (LS mean) -21,3-8,0** (-12,9;-3,0) -21,5-8,2** (-13,19;-3,2) -23,8-10,5*** (-15,4;-3,0) Primaire uitkomstmaat -29,3-16,0*** (-12,9;-5,6) -13,3-20,2-6,0** (-10,1;-1,9) -23,0-8,8*** (-12,9;-4,7) -21,2-7,0*** (-11,0;-2,9) -13,3 Secundaire uitkomstmaat CGS-S b MMRM (LS mean) % PANSS -1,2-0,3* -1,2-0,3* -1,5-0,6*** -1,6-0,7*** -0,9-1,2-0,4** -1,5-0,5*** -1,4-0,4*** 31,4* 35,7** 35,9*** 43,5*** 18,9 24,5 31,8* 30,0* 18,9 responders c * p< 0,05 tov placebo; ** p 0,01 tov placebo; *** p 0,001 t.o.v. placebo a MMRM=mixed-effects model for repeated measures. De least squares mean difference [LSMD] van de MMRM is gekozen als primaire analyse met behandelgroep, studiecentrum, bezoek, behandelarm en behandelarm-bij bezoek-interactie als vaste effecten en de uitgangswaarde en de uitgangswaarde-bij bezoek-interactie als co-variabelen. De LSMD van de LOCF-analyse is hier niet weergegeven; als LOCF werd alleen de post baseline totaal score van een parameter geïmputeerd en niet een extrapolatie van de individuele scores (EPAR p.47 en 55/162) b CGS-S= Clinical Global Impressions-Severity c PANSS-responder= tenminste 30% verbetering op PANSS totaal. PANSS=Positive and Negative Symptom Scale -1,0 Opmerkingen bij de studies: -de studies betreffen vaste doses cariprazine, terwijl volgens het geregistreerde doseringsadvies de dosering wordt getitreerd en deze tussen 1,5 en 6 mg ligt. In Durgam, 2015 werd in de cariprazine armen gestart met 1,5 mg/dag en daarna werd verhoogd met 1,5 mg/dag tot de streefdosering was bereikt. Aripiprazol werd gelijk gestart met 10 mg/dag. -de studie uitval bij Durgam, 2014 was groot en niet gelijk verdeeld over de armen Pagina 17 van 27

15 -in de OC analyse van Durgam, 2014 [6] was het gemiddeld effect en het effect van alle doses cariprazine niet statistisch significant verschillend t.o.v. placebo, niet op de PANSS en evenmin op de GCI-S; voor risperidon was het verschil in de OC analyse t.o.v. placebo wel statistisch significant verschillend (EPAR p. 68/162) -vergeleken is met relatief lage vaste doses van een ander atypisch antipsychoticum als assay, waarbij er geen statische vergelijkende analyse is uitgevoerd. In de studie van Durgam, 2014 [6] is vergeleken met een lage dosis risperidon van 4 mg, terwijl de DDD 5 mg is. De in de studie gebruikte dosering risperidon ligt op de ondergrens van het geregistreerde dosisbereik. In de studie van Durgam, 2015 is vergeleken met een lage dosis aripiprazol van 10 mg terwijl de onderhoudsdosering volgens de registratietekst 15 mg is. -De 2 studies zijn niet opgezet als directe vergelijkingen tussen de actieve armen. Zowel cariprazine als risperidon en aripiprazol scoren op de PANSS en de GCI-S scoren statistisch significant gunstiger als placebo. Effect bij patiënten met overwegend negatieve symptomen bij stabiele schizofrenie. Tabel 2: Effect van 26 weken onderhoudsbehandeling bij aanhoudend overwegende negatieve symptomen bij schizofrenie [5] Németh, 2017 Cariprazine 4,5 (2-6) mg/d Risperidon 4 (3-6) mg 95% BI p N=227 N=229 PANSS-FSNS (LS -8,9-7,4-1,5-2.4;-0,5 0,002 mean) PSP 14,3 9,7 4,6 2,7;6,6 <0,001 CGI-S -0,95-0,74-0,2-0,4; -0,6 0,0052 PANSS-FSNS= (factor score for negative symptoms) Opmerkingen bij Németh, 2017 [5] : -deze middellange studie naar het effect van cariprazine op negatieve symptomen (gemeten met PANSS-FSNS) betreft alleen een subpopulatie van patiënten nl. met aanhoudende stabiele schizofrenie met overwegend negatieve symptomen. - het betreft een grote dubbelblinde RCT studie met 461 patiënten die al langer dan 2 jaar stabiele schizofrenie hadden, weinig positieve symptomen en > 6 maanden negatieve symptomen (PANSS-FSNS 24). Er was een 4 weken durende run-in fase om te bevestigen dat de negatieve symptomen stabiel waren. -cariprazine is vergeleken met een relatief lage dosering risperidon van 3-6 mg/dag met 4 mg/dag als streefdosis, terwijl de DDD van risperidon 5 mg bedraagt. -in elke arm maakten 178 patiënten de behandeling af. - het effect van cariprazine op de negatieve symptomen was statistisch significant groter dan van risperidon: cariprazine gaf vanaf de uitgangswaarde tot week 26 een grotere verbetering in PANSS-FSNS dan risperidon (-8,90 punten voor cariprazine versus -7,44 voor risperidon; LSMD: -1,46, 95% CI -2,39 tot -0,53; p = 0,0022; effectgrootte = 0,31). In de LOCF-analyse was het verschil tussen cariprazine en risperidon Pagina 18 van 27

16 op de negatieve subschaal van PANSS echter niet statistisch significant. Ook op de secundaire uitkomstmaat de Personal and Social Performance (PSP) was er een statistisch significant verschil tussen cariprazine en risperidon met een verschil van 4,6 punten op de LSMD in het voordeel van cariprazine. -Tussen cariprazine en risperidon was er op PANSS totaal en op de positieve subschaal van PANSS geen statistisch significant verschil. Effect als onderhoudsbehandeling voor relapse preventie of ter behoud van respons: Als onderhoudsbehandeling ter behoud van respons is cariprazine niet direct met een ander atypisch antipsychoticum vergeleken. In een placebogecontroleerd relapspreventie studie van cariprazine, t.o.v. placebo bij schizofrenie bedroeg de relapse na 26 weken resp. 24,8% en 47,5% [10]. In deze studie kon cariprazine echter hoger worden gedoseerd dan de geregistreerde dosering, nl 3-9 mg/dag. Door de hogere uitval in de cariprazine arm waren op het eind van de studie na 26 weken in beide studie-armen nog ongeveer evenveel patiënten over. De EMA (EPAR [11] p. 113/162) wijst er op dat de werkzaamheid van cariprazine in een dosering van 1,5 mg/dag niet is aangetoond. Bijlage 2B Uitkomsten van de relevante metanalyses Aanvullend zijn voor deze toetsing ook metanalyses meegenomen. 2 meta-analyses zijn geselecteerd waarin een (indirecte) vergelijking is gemaakt van de studies met de lage dosis cariprazine, die is geregistreerd (nl tot 6 mg/dag), en de uitkomsten van andere atypische antipsychotica. De metanalyse van Zhao, 2018 [12] is niet meegenomen, omdat daar geen onderscheid werd gemaakt tussen hoge (> 6mg/dag) en lage dosering cariprazine (1,5-6 mg/dag). 1.Corponi, 2017 [13]. Voor de indirecte vergelijking van de resultaten van kortdurende behandeling van zowel de hoge als lage dosis cariprazine met die van andere atypische antipsychotica bij acute schizofrenie gebruikt de meta-analyse van Corponi [13] de netwerk meta-analyse van Leucht 2013 [14]. 4 placebogecontroleerde studies (2144 patiënten) van cariprazine zijn geïncludeerd, waaronder de studies van Durgam, 2014 en Durgam 2015 met ook een ander atypisch antipsychoticum als actieve arm. De gestandaardiseerde gemiddelde verschillen (SMD) (met 95%BI) van de atypische antipsychotica uit cluster 4N05***O V t.o.v. placebo zijn in aflopende effectgrootte: olanzapine 0,59, (0,53-0,65); risperidon 0,56, (0,50-0,63); paliperidon 0,50, (0,39-0,60); quetiapine 0,44, (0,35-0,52); aripiprazol 0,43, (0,34-0,52); sertindol 0,39, (0,26-0,52); lurasidon 0,33, (0,21-0,45). Het gestandaardiseerde gemiddelde verschil (met 95%BI) van cariprazine t.o.v. placebo: 0,35 (0,24-0,46); zie fig Pagina 19 van 27

17 Figuur 2. Effectgrootte cariprazine versus andere antipsychotica bij acute schizofrenie(vg meta-analyse van Corponi 2017 [13] ) 2. Leucht 2017 [9] is een metanalyse van in totaal 167 dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies van verschillende antipsychotica met een studieduur van ten minste 3 weken bij acute schizofrenie. Voor cariprazine zijn dezelfde 4 placebogecontroleerde studies ingesloten als bij de metanalyse van Corponi. Ook in deze metanalyse ligt het effect van cariprazine op de totale symptomen aan het lagere einde van het spectrum met een iets geringer effect dan van de meeste andere atypische antipsychotica in cluster 4N05***0 V Het effect van cariprazine op positieve symptomen is vergelijkbaar met dat van sertindol en lurasidon. Cariprazine scoorde echter relatief beter op negatieve symptomen in vergelijking met een deel van de andere antipsychotica met een gestandaardiseerd gemiddeld verschil in vergelijking met placebo van 0,33 (95% BI: 0,20, 0,46) (figuur 3) Pagina 20 van 27

18 Figuur 3. Cariprazine versus andere antipsychotica bij acute schizofrenie, effectiviteit op positieve en negatieve symptomen in vergelijking met placebo, resultaten meta-analyse door Leucht 2017 [9] Pagina 21 van 27

19 Bijlage 3: Ongunstige uitkomsten van de geïncludeerde studies Tabel 3: (Zeer) vaak voorkomende ongunstige effecten van cariprazine, aripiprazol, risperidon en quetiapine cariprazine aripiprazol risperidon Zeer vaak Acathisie, parkinsonisme Extrapiramidale stoornissen (parkinsonisme, acathisie, dyskinesie, ( 1/10) dystonie), slaperigheid, sedatie, hoofdpijn, slapeloosheid. Vaak ( 1/100, <1/10) Gewichtstoename, veranderde eetlust. Dyslipidemie Slaapstoornissen, angst, sedatie, duizeligheid. Dystonie, andere extrapiramidale aandoeningen en aandoeningen met abnormale bewegingen Troebel zien. slapeloosheid, rusteloosheid, angst. Hoofdpijn, duizeligheid, extrapiramidale stoornis, acathisie, sedatie, slaperigheid, tremor. Wazig zien. Speekselvloed. Misselijkheid, braken, dyspepsie, obstipatie. Vermoeidheid. Diabetes mellitus. verhoogde prolactineconcentratie (kan leiden tot galactorroe, cyclusstoornissen, libidoverlies, gynaecomastie, erectiestoornis), gewichtstoename, verandering in eetlust, extrapiramidale verschijnselen (tremor, dyskinesie, dystonie, acathisie), duizeligheid, wazig zien, conjunctivitis, dyspneu, epistaxis, hoesten, maag-darmklachten, droge mond, tandpijn, urine-incontinentie, huiduitslag, erytheem, spierspasmen, rug-, spier-, gewrichtspijn, luchtweg-, urineweginfectie, pneumonie, bronchitis, influenza, koorts, vermoeidheid, oedeem, asthenie, vallen, tachycardie, hypertensie, agitatie, angst, depressie, slaapstoornis. De studie van Németh [5] is de direct vergelijkende studie waarin cariprazine het langst werd gebruikt. Vergeleken met risperidon traden bijwerkingen (bv. slapeloosheid, acathisie, verergering van schizofrenie, hoofdpijn, angst) op bij 54% van de patiënten in de cariprazine-arm en bij 57% in de risperidon-arm. Er waren geen duidelijke verschillen in metabole parameters of gewichtsverandering. Vitale bijwerkingen als hypertensie en orthostatische hypotensie, traden op bij 3% met cariprazine en bij 2% met risperidon. 2% (n=4) staakte het gebruik vanwege extrapiramidale symptomen met cariprazine en 1% (n=3) met risperidon. In Durgam, 2014 [6] staakte 9,7% het gebruik vanwege bijwerkingen in de arm op 1,5 mg cariprazine vs. 5,5% in de arm op 3 mg cariprazine, 8,2% in de arm met 4,5 mg cariprazine en 9,3% op 4 mg risperidon. Ernstige bijwerkingen traden op bij 3,4% in de arm op 1,5 mg cariprazine vs. 0% in de arm op 3 mg cariprazine, 2,7% in de arm met 4,5 mg cariprazine en 2,1% op 4 mg risperidon. Er traden geen doden op. In Durgam, 2015 [7] staakte 9,7% het gebruik vanwege bijwerkingen in de arm op 3 mg cariprazine vs. 12,7% in de arm met 6 mg cariprazine en 9,2% op 10 mg aripiprazol. De enige bijwerking die statistisch significant vaker optrad dan bij placebo was acathisie in arm met 6 mg cariprazine (resp. 4,6% en 14,6 %; vs. 7,2 bij aripiprazol). Ernstige bijwerkingen traden op bij 1,3% in de arm op 3 mg cariprazine vs. 3,2% in de arm op 6 mg cariprazine en 2,6% op 10 mg aripiprazol. De enige ernstige bijwerking die optrad en die mogelijk aan de behandeling is gerelateerd, is supraventriculaire tachycardie bij 6 mg cariprazine. Er traden 2 doden (suïcide en MI) op, beide in de arm met 6 mg cariprazine; deze werden niet aan de behandeling toegeschreven. In de gepoolde analyse van de EMA (EPAR [11] p. 139/162) van alle studie met cariprazine bij schizofrenie traden ernstige bijwerkingen op bij 6,6% van de patiënten die cariprazine 1,5-6 mg/dag gebruikten vs. bij 3,2% van de patiënten op risperidon 4 mg/dag en 2,6% op aripiprazol 10 mg/dag. Ook acathisie komt in de analyse in de EPAR [11] (p. 143/162) bij cariprazine 4,5-6 mg vaker voor dan bij risperidon 4 mg of aripiprazol, nl bij resp. 18 %, 10% en 11%. Op de lange termijn schat de EMA het risico op gewichtstoename als vergelijkbaar in met dat van risperidon. Het risico op cerebro- en cardiovasculaire ziekte wordt als vergelijkbaar ingeschat met dat van de andere atypische antipsychotica Pagina 22 van 27

20 In het risico management plan (RMP) (EPAR p. 146/162) worden extrapiramidale symptomen (incl. tardieve dyskinesie) gedomineerd door acathisie en gewichtstoename benoemd als belangrijke risico s voor cariprazine. Bijwerkingen op het oog (verminderde gezichtsscherpte en staar) worden benoemd als belangrijke potentiële risico s naast suïcidaal gedrag, metabole veranderingen, antipsychotisch maligne syndroom, rhabdomyolyse. In de metanalyse van Leucht, 2017 [9] (fig. 4) scoort cariprazine relatief gunstig in vergelijking met andere antipsychotica met betrekking tot QTc verlenging en prolactine verhoging; cariprazine scoort gemiddeld met betrekking tot gewichtsverandering en gebruik van anti- Parkinsonmedicatie. Figuur 4. Cariprazine versus andere antipsychotica bij acute schizofrenie, bijwerkingen in vergelijking met placebo, resultaten meta-analyse van Leucht 2017 [9] Pagina 23 van 27

21 Conclusie: Vergeleken met risperidon en aripiprazol zijn er geen aanwijzingen voor een voordeel van cariprazine als we kijken naar het percentage dat de behandeling staakt vanwege bijwerkingen of bij wie ernstige bijwerkingen optreden; ernstige bijwerkingen lijken numeriek iets vaker te komen voor bij cariprazine 1,5-6 mg/dag dan bij de relatief lage doses risperidon en aripiprazol. Het spectrum van bijwerkingen van cariprazine komt grotendeels overeen met die van de overige atypische antipsychotica. Bij cariprazine staan met name acathisie en gewichtstoename op de voorgrond. De ongunstige effecten van cariprazine zijn dus vergelijkbaar met die van aripiprazol, lurasidon, olanzapine, paliperidon, quetiapine, risperidon, sertindol en sulpiride Pagina 24 van 27

22 Bijlage 4: Overige aspecten Toepasbaarheid Indicatiegebied Sommige atypische antipsychotica als bv. quetiapine en risperidon zijn geregistreerd voor een breder indicatiegebied dan alleen schizofrenie, o.a. ook voor bipolaire stoornissen. Cariprazine is echter ook voor bipolaire stoornis onderzocht en in de VS ook geregistreerd voor deze indicatie. Contra-indicaties Cariprazine heeft alleen gelijktijdig gebruik van (matig) sterke remmers en inductoren van CYP3A4 als harde contra-indicatie. Specifieke groepen Nierinsufficiëntie: De veiligheid en werkzaamheid van cariprazine is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Gebruik van cariprazine bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie wordt niet aanbevolen. Leverinsufficiëntie De veiligheid en werkzaamheid van cariprazine zijn niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Gebruik van cariprazine bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt niet aanbevolen Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Ouderen De hoeveelheid gegevens over oudere patiënten 65 jaar die met cariprazine zijn behandeld, is onvoldoende om te bepalen of deze patiënten al dan niet anders op cariprazine reageren dan jongere patiënten. Bij oudere patiënten is voorzichtigheid geboden. Kinderen De veiligheid en werkzaamheid van cariprazine bij kinderen onder de 18 jaar is niet vastgesteld. Zwangerschap lactatie: Cariprazine mag niet tijdens zwangerschap worden gebruikt. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en tot minstens 10 weken nadat ze met de behandeling met cariprazine zijn gestopt, effectieve anticonceptie gebruiken. Vrouwen die orale anticonceptiva gebruiken, moeten een barrièremethode als tweede methode aan de anticonceptie toe te voegen. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met cariprazine. Ook andere atypische antipsychotica kennen enkele of meerdere van dergelijke problemen in de toepasbaarheid bij specifieke groepen. Interacties De metabolisering van cariprazine en de twee belangrijkste werkzame metabolieten, desmethylcariprazine (DCAR) en didesmethylcariprazine (DDCAR), vindt voornamelijk plaats via CYP3A4, met een geringe bijdrage van CYP2D6. Daarom heeft cariprazine veel interacties. Gelijktijdige toediening van cariprazine en matig sterke tot sterke remmers van CYP3A4 (bijv. boceprevir, claritromycine, cobicistat, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromycine, voriconazol, diltiazem, erytromycine, fluconazol, verapamil) is gecontra-indicideerd. Tijdens behandeling met cariprazine mag er geen grapefruitsap worden gebruikt. Ook gelijktijdige toediening van cariprazine en matig sterke tot sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid Pagina 25 van 27

23 (Hypericum perforatum), bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil) is gecontra-indiceerd. Verder kan extra controle en aanpassing van de dosis nodig zijn bij gebruik van substraten van P-gp met een smalle therapeutische breedte, zoals dabigatran en digoxine. En omdat niet bekend of cariprazine de effectiviteit van systemisch werkende hormonale anticonceptiva kan verminderen, dienen vrouwen die systemisch werkende hormonale anticonceptiva gebruiken een barrièremethode als tweede methode aan de anticonceptie toe te voegen. Waarschuwingen en voorzorgen Waarschuwingen en voorzorgen van cariprazine op het gebied van suïcidaal gedrag, tardieve dyskinesie, ziekte van Parkinson, maligne antipsychotica syndroom, QT verlenging, veneuze trombo-embolie, toename in gewicht en het risico op CVA bij patiënten met dementie komen overeen met de waarschuwingen van veel andere atypische antipsychotica. In het begin wordt controle op acathisie/rusteloosheid aanbevolen evenals dosistitratie om dit te voorkomen of beperken. Bij optreden van lenstroebeling/cataract wordt een oogheelkundig onderzoek aanbevolen. Men dient voorzichtig te zijn bij de toediening van cariprazine bij patiënten met een anamnese van epilepsie, hart- en vaatziekte met meer kans op verstoring van de bloeddruk, en diabetes mellitus. Gebruiksgemak Net als de andere atypische antipsychotica wordt cariprazine eenmaal daags gedoseerd en kent het geen specifieke voordelen in gebruiksgemak t.o.v. de andere atypische antipsychotica. Ervaring De ervaring met cariprazine is beperkt. Cariprazine is in juli 2017 in de EU geregistreerd en in maart 2016 in de VS. De geschatte blootstelling in de VS was oktober 2017: patiëntjaren. De ervaring met de andere atypische antipsychotica is voldoende (zoals lurasidon (2010)) tot ruim (met de overige atypische antipsychotica zoals risperidon (2006), quetiapine (2008) bestaat ruime ervaring) Pagina 26 van 27

24 Literatuur 1. EMA. Summary of Product Characteristics Reagila cariprazine, 18 May Last updated 16/02/2018. Geraadpleegd via edicines/002770/human_med_ jsp&mid=wc0b01ac058001d Psychiatrie. NVv. Multidisciplinaire richtlijn schizofrenie.. Utrecht Geraadpleegd via. 3. Zorginstituut N. GVS-rapport 14/16: lurasidon (Latuda ). 2 juli Geraadpleegd via idon-latuda-bij-schizofrenie-bij-volwassenen. 4. EMA. Guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia. 20 September 2012 EMA/CHMP/40072/2010 Rev. 1. Geraadpleegd via eneral_content_ jsp&mid=wc0b01ac cf5. 5. Nemeth G, Laszlovszky I, Czobor P, et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2017; 389: Durgam S, Starace A, Li D, et al. An evaluation of the safety and efficacy of cariprazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a phase II, randomized clinical trial. Schizophr Res 2014; 152: Durgam S, Cutler AJ, Lu K, et al. Cariprazine in acute exacerbation of schizophrenia: a fixed-dose, phase 3, randomized, double-blind, placeboand active-controlled trial. J Clin Psychiatry 2015; 76: e Krause M, Zhu Y, Huhn M, et al. Antipsychotic drugs for patients with schizophrenia and predominant or prominent negative symptoms: a systematic review and meta-analysis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci Leucht S, Leucht C, Huhn M, et al. Sixty Years of Placebo-Controlled Antipsychotic Drug Trials in Acute Schizophrenia: Systematic Review, Bayesian Meta- Analysis, and Meta-Regression of Efficacy Predictors. Am J Psychiatry 2017; 174: Durgam S, Earley W, Li R, et al. Long-term cariprazine treatment for the prevention of relapse in patients with schizophrenia: A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Schizophr Res 2016; 176: EMA. EPAR Public Assessment report Reagila cariprazine. 18 May /09/ Zhao MJ, Qin B, Wang JB, et al. Efficacy and Acceptability of Cariprazine in Acute Exacerbation of Schizophrenia: Meta-Analysis of Randomized Placebo- Controlled Trials. J Clin Psychopharmacol 2018; 38: Corponi F, Serretti A, Montgomery S, et al. Cariprazine specificity profile in the treatment of acute schizophrenia: a meta-analysis and meta-regression of randomized-controlled trials. Int Clin Psychopharmacol 2017; 32: Leucht S, Cipriani A, Spineli L, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2013; 382: Pagina 27 van 27