Genetica van dementie Dr. Laura Donker Kaat Neuroloog/ AIOS Klinische Genetica l.donkerkaat@erasmusmc.nl l.donker_kaat@lumc.nl Overzicht Wat is een goede familieanamnese? Welke genetische defecten? Wat is het fenotype? 1
Monogenetische vormen Zeldzaam Sterk effect Familie studies Autosomaal dominant Jonge beginleeftijd Frequent zwak effect GWAS Familieanamnese 3 generaties: ouders, broers/zussen, ooms/tantes, opa s/oma s Leeftijd (onset, overlijden) Familie grootte (aantal broers/zussen, ooms/tantes) Aandoeningen: Dementie, cognitieve stoornissen Verwante aandoeningen: ALS, PSP, CBD, Parkinson Psychiatrische aandoeningen Hersenbloedingen/infarcten, MS 2
Blanco familieanamnese Valkuilen: - Kleine families - Een of beide ouders jong gestorven - Verbroken familierelaties - Onduidelijke diagnose bij familieleden - De novo mutaties Waarom genetisch onderzoek Patiënt / familie komt met vragen over erfelijkheid Zekerheid diagnose, geen onnodige onderzoeken Presymptomatisch onderzoek familieleden Toekomst: behandelmogelijkheden 3
Monogenetische vormen van dementie Dementie Alzheimer FTD Witte stof afwijkingen Lewy body dementie Overig PSEN1 PSEN2 APP MAPT GRN C9orf72 NOTCH3 HTRA1 CSF1R SNCA LRRK2 PSEN1 PSEN2 Huntington SCA s Prion ziekte etc. Ziekte van Alzheimer Familieanamnese positief in 30-50% 2-10% early onset: Hiervan 5-10% mutatie in APP, PSEN1, PSEN2 Karch et al. Biol Psychiatry 2015 4
Ziekte van Alzheimer: PSEN1, PSEN2 PSEN1 >> PSEN2 Hoge penetrantie (cave de novo) Onset 45 jaar (30-60) Geheugenproblemen (84%) Soms FTD fenotype Spastische paraplegie (25%), insulten (25%), myoclonus (50%) Bergmans, De Strooper, Lancet Neurol 2010 Beginleeftijd PSEN1 mutaties Ryan et al. Lancet Neurol. 2016 5
APP gen (Amyloid Precursor Protein) 50 jaar, geheugenproblemen 33% myoclonus, 25% insulten Microbleeds cerebrale amyloid angiopathie HCHWA-D ( Katwijkse ziekte ) 1 specifieke mutatie (E693Q) Lobaire hersenbloedingen 20% overlijdt t.g.v. eerste hersenbloeding Frontotemporale dementie (FTD) Dementie Alzheimer FTD Witte stof afwijkingen Lewy body dementie Overig 40% heeft een eerste graad familielid met dementie 10-15% autosomal dominant vorm 3 belangrijkste genen: MAPT (tau), Progranuline, C9orf72 6
FTD-spectrum Meeter et al. Nat Rev Neurol. 2017 Beeldvorming FTD subtype Meeter et al. Nat Rev Neurol. 2017 7
Beeldvorming FTD subtype Meeter et al. Nat Rev Neurol. 2017 Beeldvorming FTD subtype Meeter et al. Nat Rev Neurol. 2017 8
FTD: C9orf72 repeat expansion Renton et al. DeJesus-Hernandez et al. Hexanucleotide repeat (GGGGCC) Pathogeen: >30 repeats (> 100-1000x) C9orf72 repeat expansie Fenotype: - bvftd, ALS of beiden - hallucinaties, wanen schizofrenie, bipolaire stoornis - geheugenproblemen Alzheimer - Langzaam progressieve subvorm (>20 jaar) Penetrantie? sporadische FTD en ALS 9
Erfelijke witte stofziekten Dementie Alzheimer FTD Witte stof afwijkingen Lewy body dementie Overig Erfelijke witte stofziekten Oorzaak? Middelbare leeftijd, blanco voorgeschiedenis of Oudere leeftijd, hypertensie, roken, diabetes Genetische vormen 10
CADASIL Ischemische CVA s Cognitieve achteruitgang 2/3 dementie op 65 jaar Migraine met aura NOTCH3 gen A a n ta l C A D A S IL fa m ilie s Prevalentie 2.2/100.000 (maar mogelijk 100x hoger!) 2 0 0 1 5 0 1 0 0 5 0 0 1 9 9 8 2 0 1 2 MRI kenmerken bij CADASIL Vroeg Laat Rutten et al., Expert Rev Mol Diagn 2014 11
HTRA1 gen (CADASIL type 2) Recessief: CARASIL (zeldzaam, young onset) Dominant: familiaire vorm van small vessel disease Erfelijke witte stofziekten Afzonderlijk zeldzaam, maar tezamen aanzienlijke groep LUMC: DNA diagnostiek CHA gen panel en spreekuur voor familiaire vormen van witte stofafwijkingen bij volwassenen Onderzoek binnen dementie cohorten 12
Genetische diagnostiek bij dementie Next Generation Sequencing Gericht versus genpanel VUS variant of uncertain significance Pre-test counseling Presymptomatisch onderzoek Voor / nadelen test, overzien consequenties Redenen: need to know, wegnemen van onzekerheid Toekomstplanning, mogelijkheden bij kinderwens: Preimplantatie Genetische Diagnostiek) 13
Tot slot: wetenschappelijk onderzoek Erfelijke vormen van FTD Erasmus MC: expertisecentrum FTD - FTD-RisC - GENFI Erfelijke vormen van Alzheimer DIAN study Follow-up presymptomatische carriers: vroege veranderingen, (gen-specifieke) biomarkers Platform: medicijn onderzoek Samenvattend Merendeel is sporadisch Autosomaal dominant (incomplete penetrantie) Variabiliteit (onset, ziekteduur, fenotype) ALS en/of psychiatrie in de familie denk aan C9orf72 Uitgebreide witte stof afwijkingen denk ook aan een genetische oorzaak 14
Vragen? Contact: l.donkerkaat@erasmusmc.nl l.donker_kaat@lumc.nl John van Swieten, Harro Seelaar, Janne Papma, Lieke Meeter Anneke Kievit, Rick van Minkelen Saskia Lesnik Oberstein, Frank Baas, Julie Rutten Philip Scheltens, Wiesje van der Flier, Yolande Peijnenburg, Henne Holstege 15