Inzoomen op hemolyse: zijn bijwerkingen te voorkomen? Kristof Van Avondt, PhD Departement Immunopathologie, Inflammatie Groep PPOP-14-31 15 December 2016 1
Sikkelcelziekte Monogenetisch Systemische gevolgen (endotheel, neutrofielen, ) Hemolytische anemie Vaso-occlusie (VOC) Stuart and Nagel, Lancet, 2004 15 December 2016 2
Sikkelcelziekte, een hemolytische conditie Malaria, sepsis, atherosclerose, AIHA, PNH Gozzelino and Soares, Antioxidants & redox signaling, 2014 15 December 2016 3
Levels hemopexine verlaagd in circulatie van sikkelcelpatiënten 15 December 2016 4
Neutrophil extracellular traps (NETs) Antimicrobieel wapen 1 Mogelijk weefselschade Sepsis, auto-immuun aandoeningen, vasculaire ontsteking en trombose 1 Brinkmann et al., Science, 2004 Kolaczkowska & Kubes, Nat. Rev. Imm., 2013 15 December 2016 5
Neutrophil extracellular traps: een close-up Brinkmann et al., Science, 2004 15 December 2016 6
Confidentieel Sikkelcellen doen neutrofielen ontsporen Blauw: totaal DNA Groen: extracellulair DNA 15 December 2016 7
NETs in sikkelcelziekte NETs in circulatie van patiënten met sikkelcelziekte 1 Muis model: heem-geïnduceerde NETs dragen bij aan ziektebeeld sikkelcelaandoening 2 1 Schimmel et al., Haematologica, 2013 2 Chen et al., Blood, 2014 15 December 2016 8
Zet vrij heem neutrofielen aan tot de vorming van NETs in patiënten met sikkelcelziekte? 15 December 2016 9
Hemine activeert neutrofielen in vitro Blauw: totaal DNA Groen: extracellulair DNA 15 December 2016 10
Neutrofiel elastase bekleedt het extracellulair DNA 15 December 2016 11
Ook worden histonen gemodificeerd na stimulatie met hemine 15 December 2016 12
N E T d e n s ity ( % a r e a ) Neutrofielen vormen NETs wanneer blootgesteld aan serum van sikkelcelpatiënten 6 0 4 0 p = 0.0 1 1 4 2 0 0 ste a d y -sta te c risi s 15 December 2016 13
Conclusies (I) In vitro vormen neutrofielen NETs wanneer geactiveerd met hemine Serum van sikkelcelpatiënten zet neutrofielen aan tot de vorming van NETs 15 December 2016 14
Is de vorming van NETs in sikkelcelpatiënten te voorkomen? 15 December 2016 17
Hemopexine als therapeutisch eiwit
Plasma hemopexine beschermt tegen celdood 15 December 2016 17
N E T d e n s ity ( % a r e a ) Hemopexine kan vorming van NETs in sera van sikkelcelpatiënten niet voorkomen 6 0 n o H p x H p x ( 5 0 M ) 4 0 2 0 0 s te a d y -s ta te S C D c r is is H D h e m in (5 0 M ) Blauw: totaal DNA Groen: extracellulair DNA 15 December 2016 18
Conclusies (II) Levels hemopexine verlaagd in circulatie van patiënten met sikkelcelziekte Hemopexine kan activatie neutrofielen in sera van patiënten niet voorkomen 15 December 2016 19
Vrij heem en ijzer Gozzelino and Soares, Antioxidants & redox signaling, 2014 15 December 2016 20
Ijzer is essentieel voor activatie neutrofielen door hemine Blauw: totaal DNA Groen: extracellulair DNA 15 December 2016 21
Confidentieel Labiel ijzer zet neutrofielen aan tot de vorming van NETs Blauw: totaal DNA Groen: extracellulair DNA 15 December 2016 22
Sanquin s Apotransferrine product Transferrine (Tf) Vervoert ijzer doorheen lichaam Aanmaak erytrocyten Beschermt tegen oxidatieve schade labiel ijzer (NTBI) Apotransferrine = Tf zonder ijzer 15 December 2016 23
Confidentieel Labiel ijzer draagt bij aan activatie neutrofielen in sera sikkelcelpatiënten Blauw: totaal DNA Groen: extracellulair DNA 15 December 2016 24
Confidentieel Wegvangen labiel ijzer in sera patiënten voorkomt NET vorming 15 December 2016 25
Afsluitende bedenkingen Hemopexine kan NET vorming in sera van sikkelcelpatiënten niet voorkomen Labiel ijzer draagt bij aan vorming van NETs in sikkelcelpatiënten Wat is de rol van neutrofiel-rbc interactie in NET vorming? 15 December 2016 26
Acknowledgements Dept Immunopathology, Sanquin Research Marein Schimmel Gerard van Mierlo Gerben Marsman Ingrid Bulder Diana Wouters Brenda Luken Sacha Zeerleder Sanquin Plasma Products Thomas Leyen Rachel van Beem Dept Clinical Hematology, AMC Bart Biemond Charlotte van Tuijn Dept Blood Cell Research, Sanquin Reserach Robin van Bruggen 15 December 2016 27