Oorspronkelijke stukken Allogene stamcel na niet-myeloablatieve conditionering: gunstige ervaringen bij 21 hoogrisicopatiënten met een hematologische maligniteit behandeld in het Universitair Medisch Centrum Utrecht e.j.petersen, h.l.lokhorst en l.f.verdonck Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Hematologie (huispost G.03.647), Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht. Mw.dr.E.J.Petersen, dr.h.l.lokhorst en dr.l.f.verdonck, hematologen. Correspondentieadres: mw.dr.e.j.petersen (e.j.petersen@azu.nl). samenvatting Doel. Resultaten beschrijven van allogene stamcel na niet-myeloablatieve conditionering bij hoogrisicopatiënten met een hematologische maligniteit. Opzet. Prospectief en descriptief. Methode. In het Universitair Medisch Centrum Utrecht werden 21 patiënten met verschillende hematologische maligniteiten in een vergevorderd stadium van hun ziekte behandeld met allogene stamcel na niet-myeloablatieve conditionering. De patiënten waren ofwel jonger dan 55 jaar en kwamen wegens comorbiditeit niet in aanmerking voor standaard allogene stamcel, of waren 55-70 jaar; zij moesten kunnen beschikken over een HLA-identieke familie of over een bij wie 1 antigeen- mismatch aanwezig was. Zij werden behandeld met een combinatie van fludarabine en een lage dosis totale lichaamsbestraling, gevolgd door het toedienen van een ongemanipuleerd stamceltransplantaat. Resultaten. Het aanslaan van de stamcellen verliep bij op één na alle patiënten snel, waarbij 9 patiënten 4 weken na de stamcelinfusie al een volledig celchimerisme lieten zien. In totaal waren uiteindelijk 12 patiënten volledig chimerisch, van wie 1 na leukocyteninfusie; 7 patiënten waren nog gemengd chimerisch, met 80% cellen. Bij 13 patiënten werd acute graft-versus-host -ziekte gezien; bij 10 patiënten was deze licht en voorbijgaand. Na een mediane follow-up van 9 maanden waren 5 patiënten (24%) overleden, 4 ten gevolge van progressie van hun ziekte en 1 door een met de samenhangende oorzaak. Conclusie. Allogene stamcel na niet-myeloablatieve conditionering was een goed uitvoerbare behandeling met een lage, aan de gerelateerde sterfte. Het lijkt met name een goede behandelingsoptie voor oudere patiënten die een hoog risicoprofiel wat betreft hun ziekte hebben. Hoge dosis myeloablatieve chemo- of radiotherapie (zogenaamde conditionering), gevolgd door allogene hematopoëtische-stamcel wordt frequent toegepast voor de behandeling van patiënten met een hematologische maligniteit. Met het stijgen van de leeftijd neemt de kans op aan de conditionering gerelateerde toxiciteit en omgekeerde afstoting ( graftversus-host -ziekte (GVHD)) toe, en daarmee de sterfte. Daarom wordt deze behandeling beperkt tot jongere patiënten in een goede klinische conditie. 12 In een poging om de aan de gerelateerde sterfte te reduceren bij oudere of uitgebreid voorbehandelde patiënten, zijn verschillende niet-myeloablatieve conditioneringsregimes ontwikkeld. Meerdere publicaties hebben namelijk laten zien dat het aanslaan van cellen ook kan worden bereikt na een voorbehandeling met fludarabine of met een lage dosis totale lichaamsbestraling. Bij deze zogenaamde niet-myeloablatieve conditionering wordt er niet naar gestreefd het beenmerg leeg te maken, maar wordt een immuunsuppressieve conditionering gegeven. 3-7 Afstoting van de tumor door het transplantaat. Basis voor het ontwikkelen van deze minder intensieve conditioneringsschema s is het concept dat het curatieve effect van allogene stamcel niet alleen berust op de conditionering, maar vooral op afstoting van de tumor door het transplantaat ( graft-versus-tumour - effect). Onderbouwing voor dit graft-versus-tumoureffect is geleverd door de waarneming dat patiënten met een recidief na allogene opnieuw een remissie kunnen bereiken na behandeling met leukocyten van de oorspronkelijke (leukocyteninfusie). 89 Dit effect werd het eerst beschreven bij patiënten met een chronische myeloïde leukemie. Inmiddels blijkt bij meerdere hematologische maligniteiten een graftversus-tumoureffect een rol te spelen. Op basis van deze gegevens hebben wij een protocol ontwikkeld voor de behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten die op grond van hun leeftijd of performale status niet in aanmerking kwamen voor allogene stamcel volgens standaardprotocollen. 6 Deze patiënten werden behandeld met een nietmyeloablatieve stamcel. patiënten, materialen en methoden Inclusiecriteria. Patiënten in de studie waren ofwel patiënten jonger dan 55 jaar die wegens comorbiditeit niet in aanmerking kwamen voor standaard allogene stamcel, ofwel patiënten van 55-70 jaar met verschillende hematologische maligniteiten in een vergevorderd stadium van hun ziekte (de diagnosen zijn weergegeven in de tabel). Eén oudere patiënt met acute myeloïde leukemie (patiënt K) en 4 patiënten met multipel myeloom (patiënten Q-T) werden de facto volgens 2328 Ned Tijdschr Geneeskd 2003 22 november;147(47)
Kenmerken van 21 patiënten die wegens een hematologische maligniteit werden behandeld met niet-myeloablatieve allogene stamcel patiënt; diagnose* ziektestatus DLI chimerismeq GVHD** respons follow-up geslacht; in maanden leeftijd A; ;34 hoogrisico- PR HLA-id sib FD agvhd 1; CR 32 T-cel-ALL cgvhd bep B; ;57 MM progressieve ziekte HLA-id sib 1 10 7 FD agvhd 2; PR na DLI na 14; longcgvhd uit embolie in PR C; ;43 MM recidief na autologe HLA-id sib 1 10 7 FD agvhd 1; PR na DLI 26 cgvhd uit D; ;57 laaggradig refractaire ziekte HLA-id sib FD agvhd 1; progressie na 4; progressieve NHL cgvhd uit ziekte E; ;52 MM; del 13 recidief na autologe sib met 1 Ag- FD agvhd 2; CR 18 ; PR mismatch cgvhd uit na reïnductie F; ;66 MM recidief na autologe HLA-id sib FD cgvhd bep MRD 15; recidief na 14 ; PR na reïnductie G; ;26 2e recidief huidrecidief; HLA-id MUD FD agvhd 3 CR na 3; GVHD van ALL BM-recidief H; ;20 cutaan T-cel- refractaire ziekte vader met 1 Ag- 1 10 6 FD agvhd 1 CR 12; recidief na lymfoom mismatch 11; 2e CR na DLI J; ;36 ALL; Ph+ refractaire ziekte HLA-id MUD gemengd progressie na 9; progressief K; ;57 AML CR HLA-id sib 1 10 7 + gemengd, CR 12 5 10 7 voornamelijk L; ;52 MM recidief; PR na HLA-id sib gemengd, agvhd 1; CR 12 reïnductie voornamelijk cgvhd bep M; ;54 intermediair recidief na autologe HLA-id sib FD CR 9 B-cel-NHL ; PR op anti-cd20-antistoffen N; ;34 MM PR na autologe MUD met 2HLA- niet aanslaan 9 mismatches O; ;67 mantelcel- refractair recidief HLA-id sib FD agvhd 2; SD na 9; progressieve lymfoom cgvhd uit ziekte P; ;36 MM; del 13 PR na autologe HLA-id sib gemengd, agvhd 2; CR 7 voornamelijk cgvhd bep Q; ;55 MM; del 13 PR na autologe HLA-id sib gemengd, PR 7; toename van voornamelijk respons na R; ;39 MM refractaire ziekte na HLA-id sib gemengd, agvhd 2 PR 7; toename van autologe transplan- voornamelijk respons na tatie S; ;68 MM; del 13 PR na reïnductie HLA-id sib gemengd, agvdh 1 PR 6; toename van voornamelijk respons na T; ;51 MM PR na autologe HLA-id sib FD PR 6; toename van respons na U; ;43 intermediair PR na reïnductie vader met HLA- gemengd, agvhd 1 CR 5 B-cel-NHL mismatch voornamelijk V; ;55 MDS met geen voorbehandeling HLA-id sib FD CR (MDS) 5; klinische mastocy- verbetering van tose mastocytose *ALL = acute lymfatische leukemie; MM = multipel myeloom; NHL = non-hodgkinlymfoom; del 13 = deletie van chromosoom 13 (prognostisch ongunstige factor bij MM); Ph+ = Philadelphia-chromosoompositief (dat is prognostisch ongunstig bij ALL); AML = acute myeloïde leukemie; MDS = myelodysplastisch syndroom. PR = partiële remissie; reïnductie = hernieuwde inductietherapie met cytostatica; BM = beenmerg; CR = complete remissie. HLA-id = HLA-identiek; sib = broer of zus; Ag = antigeen; MUD = gematchte onverwante. Infusie met lymfocyten. qfd = volledig celchimerisme. **GVHD = graft-versus-host -ziekte; agvhd = acute GVHD (in 3 graden: 1, 2 of 3); cgvhd = chronische GVHD (bep = beperkte vorm; uit = uitgebreide vorm). CR = complete remissie; PR = partiële remissie; DLI = infusie met lymfocyten; MRD = minimale residuale ziekte; SD = stabiele ziekte; MDS = myelodysplastisch syndroom. = overleden; PR = partiële remissie; GVHD = graft-versus-host -ziekte; CR = complete remissie; DLI = infusie met lymfocyten; SCT = stamcel. Ned Tijdschr Geneeskd 2003 22 november;147(47) 2329
dit protocol behandeld doordat zij geïncludeerd waren in een andere studie waarin niet-myeloablatieve onderdeel van het behandelingsprotocol was. Patiënten moesten kunnen beschikken over een HLA-identieke familie of over één bij wie 1 antigeen- mismatch aanwezig was. In uitzonderingsgevallen werd materiaal van een passende onverwante gebruikt. Andere inclusiecriteria waren: Karnofsky-score voor dagelijks functioneren 70 op een schaal van 100, levensverwachting 2 maanden, cardiale ejectiefractie 50% en schriftelijke informed consent. In de studie werden 21 patiënten geïncludeerd vanaf april 2000. Een overzicht van de patiënten wordt gegeven in de tabel. Behandelschema. Alle patiënten werden klinisch behandeld met fludarabine 30 mg/m 2 i.v. op dag 4, 3 en 2 vóór de (op dag 0), gevolgd door 200 cgy totale lichaamsbestraling in één enkele fractie op dag 1; 4 van de patiënten met een multipel myeloom (Q-T) kregen alleen 200 cgy totale lichaamsbestraling. Zij hadden 6 tot 8 weken tevoren een autologe stamcel ondergaan als onderdeel van het Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON)- 50-myeloombehandelingsprotocol. Op dag 0 volgde infusie van het ongemanipuleerde stamceltransplantaat. Patiënten met een HLA-mismatch-familie of met een gematchte niet-verwante kregen voorafgaand aan het fludarabinegebruik gedurende 4 opeenvolgende dagen (dag 8 tot 5) antithymocytenglobuline (ATG) 2 mg/kg/dag i.v. Ontslag uit de kliniek volgde op de dag na de stamcel. Profylaxe tegen GVHD bestond uit mycofenolzuur (mofetil) 15 mg/kg 2 dd per os van dag 0 tot dag +28 in combinatie met ciclosporine 6,25 mg/kg 2 dd per os van dag 1 tot dag +84. Ciclosporine werd daarna afgebouwd op geleide van het chimerismeonderzoek (zie verder) en van GVHD. Stamcelmobilisatie. Donoren kregen voor het mobiliseren van stamcellen uit het beenmerg naar het perifere bloed granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) 5 mg/kg 2 dd s.c., te beginnen 5 dagen vóór de. Leukaferese vond plaats op de dag van de. In enkele gevallen was een tweede leukaferese noodzakelijk. Er werden tenminste 5 10 6 CD34 + - cellen per kg lichaamsgewicht van de ontvanger geoogst. Ondersteunende therapie. Alle patiënten kregen selectieve darmdecontaminatie, bestaande uit ciprofloxacine 500 mg 2 dd en fluconazol 50 mg 1 dd, totdat het aantal neutrofiele granulocyten weer was gestegen tot boven de 500 10 6 /l op 2 achtereenvolgende dagen. Ter preventie van virale infecties werd valaciclovir 500 mg 2 dd gegeven vanaf dag 5 (bij mismatchen of niet-verwante en vanaf dag 9) gedurende 1 jaar. Profylaxe tegen Pneumocystis carinii bestond uit cotrimoxazol 480 mg 2 dd vanaf dag 5 (of 9) gedurende 15 maanden. Alle erytrocyten en trombocyten voor eventuele transfusies werden vooraf bestraald. Chimerismebepaling. Chimerisme is een term die in de hematologie wordt gebruikt voor het onderscheiden van patiënt- en celhematopoëse bij degene die de heeft ondergaan. Als alle hematopoëse van de stamcellen afkomstig is, spreekt men van een volledig celchimerisme. Chimerisme werd bepaald in de T- en non-t-celfractie van perifeer bloed, op 4, 8, 12, 26, 39, 52, 65, 78, 91 en 104 weken na de. Hierbij werd gebruikgemaakt van een techniek waarbij short tandem repeats (STR s) van 4 basenparen worden gedetecteerd met fluorescerende primers door middel van PCR en geanalyseerd met behulp van genscanning. 10 Infusie van leukocyten. Patiënten bij wie in het perifere bloed nog meer dan 50% eigen cellen aanwezig was (gemengd chimerisme) kregen een infusie met leukocyten op dag 90. Voorwaarde was wel dat de immuunsuppressie volledig gestaakt was en dat er geen of een minimale GVHD aanwezig was. Bij de niet-myeloompatiënten werden leukocyten ook gegeven als er nog residuale ziekte aanwezig was. De T-celdosis in de leukocyten bedroeg 1 10 7 CD3 + -cellen/kg (in het geval van een HLA-mismatch of onverwante : 1 10 6 CD3 + -cellen/kg). Chimerisme werd geëvalueerd 4 en 8 weken na leukocyteninfusie. Als na 8 weken nog gemengd chimerisme ( 50% patiëntcellen) of residuale ziekte aanwezig was en er geen belangrijke GVHD was, volgde een tweede leukocyteninfusie. De T-celdosis bedroeg dan 1 10 8 respectievelijk 1 10 7 CD3 + -cellen/kg. resultaten Aanslaan van de stamcellen. Van de 21 patiënten lieten er 20 een snel aanslaan van de stamcellen zien; de 21e (N) had een leukocytenaantal van 0,1 10 9 /l op 5 achtereenvolgende dagen. 2 patiënten (G en V) hadden als laagste leukocytenwaarde 0,2 10 9 /l. Alle andere patiënten hadden nooit waarden 0,5 10 9 /l. 2 patiënten (G en D) hadden een éénmalige trombocytentransfusie nodig bij een trombocytengetal 15 10 9 /l; 1 van deze patiënten (G) was vóór de reeds afhankelijk van trombocytentransfusie en werd transfusieonafhankelijk 2 weken na de. Geen enkele patiënt had een transfusie met rode bloedcellen nodig. Bij 1 patiënte (N) met een multipel myeloom sloegen de stamcellen niet aan. Zij had 6 weken vóór de allogene een autologe ondergaan en onderging met stamcellen van een onverwante die niet geheel compatibel was (mismatch op 2 HLA-factoren). Haar beenmerg repopuleerde volledig na een rescue -behandeling met autologe stamcellen. Chimerisme en leukocyteninfusie. Met uitzondering van de patiënte (N) bij wie de stamcellen niet aansloegen, werd bij alle patiënten 4 weken na de een gemengde - en patiëntenhematopoëse dan wel een volledige celhematopoëse (respectievelijk een gemengd dan wel een volledig celchimerisme) aangetoond (zie de tabel). Van de patiënten bereikten 11 een volledig celchimerisme na de stamcelinfusie. Eén patiënt (B) met gemengd chimerisme kreeg na 8 weken een leukocyteninfusie en bereikte een volledig celchimerisme. Patiënt J was kortdurend gemengd chimeer, maar converteerde 2330 Ned Tijdschr Geneeskd 2003 22 november;147(47)
ondanks een leukocyteninfusie na 8 weken naar een volledige patiëntenhematopoëse en overleed later aan zijn acute lymfatische leukemie. Patiënt K was na 8 en na 16 weken nog steeds gemengd chimeer zonder GVHD en kreeg 2 maal een leukocyteninfusie. Hierop was er een geleidelijke verschuiving richting chimerisme. Deze patiënt kwam wel in complete remissie van zijn ziekte. Patiënt C was 8 weken na de volledig chimerisch, maar toonde progressie van zijn multipel myeloom. Hij bereikte een partiële respons na behandeling met leukocyten. Van de patiënten bereikten er 2 (M en O) een volledig celchimerisme respectievelijk 4 en 6 maanden na de ; 7 patiënten (K, L, P-S en U) waren bij de laatste follow-up nog gemengd chimerisch, met meer dan 80% cellen. Graft-versus-hostziekte. Van de patiënten kregen er 13 (52%) acute GVHD, 7 met graad 1, 5 met graad 2 en 1 met graad 3 (zie de tabel). Chronische GVHD werd gezien bij 9 patiënten (43%), 4 patiënten met een beperkte vorm en 5 patiënten (24%) met een uitgebreide chronische GVHD van huid en slijmvliezen, waarvoor voortzetting van de immuunsuppressie nodig was. Er hadden 7 patiënten in het geheel geen GVHD. Patiënt G had een acute GVHD graad 3 en overleed ten gevolge van multiorgaanfalen bij een gramnegatieve sepsis. Toxiciteit. Eén uitgebreid voorbehandelde patiënt (G), die de niet-myeloablatieve onderging 3 maanden na een autologe stamcel, overleed ten gevolge van een gramnegatieve sepsis; daarmee bedroeg de aan gerelateerde sterfte 5%. Twee patiënten (E en H) hadden een reactivering van latente Cytomegalovirus-infectie, waarvoor zij behandeld werden met ganciclovir, met een goede respons. Patiënte H kreeg na de auto-immuuntrombopenie en -anemie, waarvoor zij behandeld werd met immuunglobulinen, met een volledige respons. Respons en overleving. Van de patiënten hadden er 15 (71%) een respons op de niet-myeloablatieve, van wie 10 (48%) een complete remissie bereikten. 2 patiënten (H en K) met refractair myeloom bereikten alsnog een partiële respons na leukocyteninfusie. De 4 myeloompatiënten (Q-T) die eerst een autologe stamcel hadden ondergaan, hadden allen een toename van de respons na de niet-myeloablatieve (zie de tabel). 2 patiënten (F en H) kregen een recidief. Patiënte H met een cutaan T-cellymfoom bereikte een 2e complete remissie na leukocyteninfusie. Na een mediane follow-up van 9 maanden waren 5 patiënten (24%) overleden, 4 ten gevolge van progressie van hun ziekte en één door een met de samenhangende oorzaak (figuur). beschouwing Allogene stamcel is de enige curatieve optie voor een groot aantal patiënten met een hematologische maligniteit. De belangrijkste bijdrage aan het curatieve effect van deze behandeling wordt geleverd door de -T-lymfocyten, het zogenaamde T-celgemedieerde graft-versus-tumoureffect. Deze behandeling overlevingskans 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 10 20 30 40 maanden Kaplan-Meier-overlevingscurve van 21 patiënten die nietmyeloablatieve allogene stamcel ondergingen. De mediane follow-up bedroeg 9 maanden. kent echter aanzienlijke therapiegerelateerde morbiditeit en sterfte. Om deze reden is de conventionele allogene stamcel slechts een behandelingsoptie voor jongere patiënten in een goede conditie en zonder ernstige comorbiditeit. Recent hebben meerdere groepen gerapporteerd over allogene stamcel met minder intensieve (dat wil zeggen: niet-myeloablatieve) conditionering. Voorwaarde voor het aanslaan ( engraftment ) van cellen is een voldoende immuunsuppressieve conditionering en een transplantaat met een ruim aantal stamcellen. Doel van de behandeling is eerst het verkrijgen van een gemengd -patiëntstamcelchimerisme in het beenmerg, waarna door vermindering van immuunsuppressie of toediening van extra T-cellen een verschuiving naar een volledig stamcelchimerisme kan worden geïnduceerd. Op basis van deze gegevens werd in ons ziekenhuis het huidige onderzoek verricht (met het schema ontwikkeld door de Seattle-groep). 6 Daarbij werd een patiëntengroep met een hoog risico en van wie de meesten uitgebreid waren voorbehandeld, behandeld met een combinatie van fludarabine en een lage dosis totale lichaamsbestraling, gevolgd door het toedienen van een ongemanipuleerd stamceltransplantaat. Het aanslaan van de stamcellen verliep bij op één na alle patiënten snel, waarbij 9 patiënten 4 weken na de stamcelinfusie al een volledig celchimerisme lieten zien. In totaal waren uiteindelijk 12 patiënten volledig chimeer, van wie 1 na leukocyteninfusie; 7 patiënten waren nog gemengd chimeer, met 80% cellen. Een belangrijk risico bij allogene met ongemanipuleerde stamcellen is het optreden van acute en chronische GVHD ten gevolge van grote aantallen T- cellen in het transplantaat. In onze patiëntengroep werd bij 13 patiënten acute GVHD gezien, bij 10 patiënten was deze licht en voorbijgaand. Eén patiënt (G) had een acute GVHD graad 3, die bijdroeg tot zijn overlijden. Ned Tijdschr Geneeskd 2003 22 november;147(47) 2331
Chronische GVHD lijkt de belangrijkste bijwerking te zijn bij de niet-myeloablatieve stamcel, waarbij aanvankelijk incidenties zijn gemeld tot 60-80%. 5-7 Inmiddels is duidelijk geworden dat het zeer geleidelijk en langzaam uitsluipen van de immuunsuppressie dit deels kan voorkomen. In onze groep patiënten ontstond chronische GVHD bij 9 patiënten, inclusief 5 patiënten (24%) met een uitgebreide vorm, waardoor de immuunsuppressie langer moest worden gegeven. Het is mogelijk dat de frequentie van de chronische GVHD nog toeneemt, omdat de mediane follow-up van de patiënten nog betrekkelijk kort is. Er waren in deze patiëntengroep weinig infecties, mogelijk samenhangend met de zeer korte of zelfs afwezige neutropenieduur. Twee patiënten maakten een Cytomegalovirus-reactivering door (met PCR vastgesteld), die bij beiden goed reageerde op behandeling met ganciclovir. Het merendeel van de patiënten had geen transfusies nodig. De opnameduur was kort, bij de meeste patiënten minder dan een week. De respons op de behandeling (71%, inclusief 48% met een complete respons) was opvallend goed voor deze groep van 21 patiënten met een hoog risico. Twee patiënten met refractaire ziekte bereikten alsnog een partiële remissie na infusie met leukocyten, zodat de totale respons 85% bedroeg (17 van 20 evalueerbare patiënten). Omdat de follow-up van de patiënten kort was, kunnen wij nog geen uitspraak doen over de responsduur en over de uiteindelijke curatie in deze groep. conclusie Allogene stamcel na niet-myeloablatieve conditionering was in ons onderzoek een goed uitvoerbare behandeling met een lage aan de gerelateerde sterfte. Het is met name een goede behandelingsoptie voor oudere patiënten die een hoog risicoprofiel wat betreft hun ziekte hebben. De opnameduur was kort, er waren weinig heropnamen en het optreden van GVHD vonden wij acceptabel. In deze prognostisch ongunstige patiëntengroep was de ziekterespons opvallend goed, echter, de langetermijneffecten op ziektecontrole en overleving moeten nog afgewacht worden. Gezien onze ervaring tot nu toe lijkt deze behandeling zich goed te lenen voor poliklinische uitvoering. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. abstract Allogeneic stem cell transplantation following non-myeloablative conditioning: favourable results in 21 high-risk patients with haematological malignancies treatment in the Utrecht University Medical Centre, the Netherlands Objective. To describe the results of allogeneic stem cell transplantation after non-myeloablative conditioning in highrisk patients with a haematological malignancy. Design. Prospective and descriptive. Method. In the Utrecht University Medical Centre 21 patients in an advanced stage of various haematological malignancies were treated with allogeneic stem cell transplantation following non-myeloablative conditioning. The patients were either younger than 55 but unsuitable for standard allogeneic stem cell transplantation because of co-existing disease, or between the ages of 55 and 70, and they had to have either a HLA-identical relative or a in which there was only one mismatched antigen. They were treated with a combination of fludarabine and a low dose of total body irradiation, followed by the administration of an unmanipulated stem cell transplantate. Results. Engraftment of the stem cells was rapid in all patients but one, and 9 patients already showed complete cell chimerism 4 weeks after the infusion of stem cells. A total of 12 patients ultimately became completely chimeric, one of whom had received leucocytes; 7 patients were still mixed chimeric, with 80% cells. 13 patients developed acute graft-versus-host disease (GVHD), but in 10 of these it was mild and transitory. After a median follow-up of 9 months, 5 patients (24%) had died, 4 as a result of disease progression and one from a cause related to the transplantation. Conclusion. Allogeneic stem cell transplantation following non-myeloablative conditioning is a convenient mode of therapy with a low mortality related to the transplantation. It is particularly suitable for the treatment of older patients at high risk with regard to their disease. literatuur 1 Ringden O, Horowitz MM, Gale RP, Biggs JC, Gajewski J, Rimm AA, et al. Outcome after allogeneic bone marrow transplant for leukemia in older adults. JAMA 1993;270:57-60. 2 Klingemann HG, Storb R, Fefer A, Deeg HJ, Appelbaum FR, Buckner CD, et al. Bone marrow transplantation in patients aged 45 years and older. Blood 1986;67:770-6. 3 Giralt S, Estey E, Albitar M, van Besien K, Rondon G, Anderlini P, et al. Engraftment of allogeneic haematopoietic progenitor cells with purine analog-containing chemotherapy: harnessing graft-versusleukemia without myeloablative therapy. Blood 1997;89:4531-6. 4 Slavin S, Nagler A, Naparstek E, Kapelushnik Y, Aker M, Cividalli G, et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant haematologic diseases. Blood 1998;91:756-63. 5 Khouri IF, Keating M, Korbling M, Przepiorka D, Anderlini P, O Brien S, et al. Transplant-lite: induction of graft-versus-malignancy using fludarabine-based nonablative chemotherapy and allogeneic blood progenitor-cell transplantation as treatment for lymphoid malignancies. J Clin Oncol 1998;16:2817-24. 6 McSweeney PA, Niederwieser D, Shizuru JA, Sandmaier BM, Molina AJ, Maloney DG, et al. Haematopoietic cell transplantation in older patients with haematologic malignancies: replacing high dose cytotoxic therapy with graft-versus-tumor effect. Blood 2001; 97:3390-400. 7 Giralt S, Thall PF, Khouri I, Wang X, Braunschweig I, Ippolitti C, et al. Melphalan and purine analog-containing preparative regimens: reduced-intensity conditioning for patients with haematologic malignancies undergoing allogeneic progenitor cell transplantation. Blood 2001;97:631-7. 8 Kolb HJ, Mittermuller J, Clemm C, Holler E, Ledderose G, Brehm G, et al. Donor leukocyte transfusions for treatment of recurrent chronic myelogenous leukemia in marrow transplant patients. Blood 1990;76:2462-5. 9 Lokhorst HM, Schattenberg A, Cornelissen JJ, Thomas LL, Verdonck LF. Donor leukocyte infusions are effective in relapsed multiple myeloma after allogeneic bone marrow transplantation. Blood 1997;90:4206-12. 10 Weger RA de, Tilanus MG, Scheidel KC, Tweel JG van den, Verdonck LF. Monitoring of residual disease and guided leukocyte infusion after allogeneic bone marrow transplantation by chimaerism analysis with short tandem repeats. Br J Haematol 2000; 110:647-53. Aanvaard op 10 juli 2003 2332 Ned Tijdschr Geneeskd 2003 22 november;147(47)