Stand van zaken Kosteneffectiviteit van biologicals Hoge kosten zijn de keerzijde van het succes Paco M.J. Welsing, Marc Bijl, Ad.A. van Bodegraven, Willem F. Lems, Erol Prens en J.W.J. (Hans) Bijlsma De komst van biologicals heeft de behandeling van chronische inflammatoire aandoeningen sterk verbeterd, wat een vooruitgang in de gezondheidszorg betekent. Deze klasse geneesmiddelen is niet alleen opmerkelijk effectief, maar wordt ook goed verdragen. De kosteneffectiviteit van deze middelen maakt dat er grenzen zijn aan het gebruik. Dat is de keerzijde van dit succes. Het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport kondigde recent maatregelen aan die de groei van de kosten zouden moeten beheersen, terwijl tevens op de actuele uitgaven bezuinigd zou moeten worden. Recent rapporteerde de Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) over effecten en kosten van biologicals voor volwassenen met reumatoïde artritis(www.cadth.ca). Wij bespreken hier hun bevindingen. Wetenschappelijke beroepsverenigingen dienen maatschappelijk verantwoord en kostenbewust om te gaan met deze geneesmiddelen, onder andere door dynamische richtlijnontwikkeling en kwaliteitsvisitaties. Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Reumatologie & Klinische immunologie, Utrecht. Dr. P.M.J. Welsing, klinisch epidemioloog (tevens Julius Centrum, afd. Epidemiologie); prof.dr J.W.J. Bijlsma, reumatoloog. Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Reumatologie & Klinische immunologie; Groningen. Dr. M. Bijl, internist. Vrije Universiteit Medisch Centrum, Amsterdam. Afd. Maag, darm en leverziekten: dr. A.A. van Bodegraven, maag-, darm- en leverarts. Afd. Reumatologie: prof.dr. W.F. Lems, reumatoloog. Erasmus Medisch Centrum, afd. Dermatologie, Rotterdam. Prof.dr. E. Prens, dermatoloog. Contactpersoon: prof.dr. J.W.J. Bijlsma (j.w.j.bijlsma@umcutrecht.nl). De introductie van biologicals heeft een geweldige doorbraak betekend in de gezondheidszorg voor patiënten met chronische inflammatoire aandoeningen. Inmiddels is aangetoond dat deze middelen effectief zijn bij reumatoïde artritis (RA), de ziekte van Bechterew, arthritis psoriatica, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, plaquepsoriasis, uveïtis, sarcoϊdose en nog vele andere minder frequent voorkomende chronische ontstekingsziekten, de immune mediated inflammatory disorders (IMID s). De eerste middelen betroffen de zogenoemde tumornecrosisfactor α(tnfα)-remmers. Daar is ook de meeste documentatie over beschikbaar. Deze klasse van geneesmiddelen is niet alleen opmerkelijk effectief, maar wordt ook goed verdragen. Heel soms treden echter ernstige infecties op, wat alertheid noodzakelijk maakt. Een keerzijde van de medaille is de kostprijs van deze klasse van geneesmiddelen. De hoge kosten hangen niet alleen samen met het traject van onderzoek en ontwikkeling, maar ook met het productieproces waarbij recombinant-dna-technieken gebruikt worden en optimale omstandigheden nodig zijn om deze monoklonale antilichamen verantwoord te produceren. Die kosten liggen momenteel tussen de 10 en 16 duizend euro per patiënt per jaar; bij patiënten met gastro-intestinale aandoeningen is dit vaak substantieel hoger. Intussen staan 3 van deze TNFα -remmers in de top 10 van de geneesmiddelenomzet in Nederland. De uitgaven in 2010 bedroegen bijna 450 miljoen euro. Deze stijgende kosten voor het gebruik van biologicals zijn in de hele wereld een trend. Zo wordt de wereldwijde omzet van alle biologicals in 2009 voor NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3026 1
Uitleg ACR50-respons Met de responscriteria van de American College of Rheumatology (ACR) kan de klinische verbetering van patiënten worden weergegeven op grond van een index die gebaseerd is op artritisactiviteit, invaliditeit en acutefaserespons. Een ACR50-respons komt globaal overeen met een vermindering van de ziekteactiviteit met tenminste 50% bij de individuele patiënt. QALY s QALY s zijn een maat voor gezondheid waarin levensjaren en kwaliteit van leven worden gecombineerd. Daarbij wordt de zogenoemde utiliteit uitgedrukt op een schaal van 0-1, waarbij 0 de slechtst voorstelbare gezondheid is (dood) en 1 de best voorstelbare gezondheid. 1 QALY staat bijvoorbeeld voor 1 levensjaar met de best voorstelbare kwaliteit van leven: (utiliteit = 1 x 1 levensjaar = 1 QALY). Maar 1 QALY staat ook voor 3 levensjaren met een slechte kwaliteit van leven (utiliteit = 0,33 x 3 levensjaren = 1 QALY). alle indicaties geschat op 90 miljard dollar. Het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport kondigde medio 2010 aan maatregelen voor te bereiden die de groei van deze kosten zouden moeten beheersen, terwijl tevens op de actuele uitgaven bezuinigd moest worden. De eerste maatregel betreft de overheveling van de vergoeding van thuis toepasbare anti-tnfα-medicatie via het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS) naar het ziekenhuisbudget, volgens de Beleidsregel Dure geneesmiddelen van de Nederlandse Zorgautoriteit, waardoor financiering via het ziekenhuis moet worden geregeld. In dit artikel gaan wij in op een aantal aspecten van de kosteneffectiviteit van biologicals. Lessen uit Canada Recent rapporteerde de Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) over effecten en kosten van biologicals voor volwassenen met RA (www.cadth. ca). 1 Het CADTH heeft tot doel besluitvorming over de inzet van gezondheidsinterventies te ondersteunen om de beste resultaten voor zowel de gezondheid van patiënten als voor het gezondheidszorgsysteem te behalen. Dit instituut adviseert ook het publiekelijk gefinancierde geneesmiddelenvergoedingssysteem van Canada en is als zodanig vergelijkbaar met het College voor Zorgverzekeringen in Nederland. De werkwijze van het CADTH bestaat uit het evalueren van de klinische effectiviteit, de bijwerkingen en de kosteneffectiviteit van interventies op basis van het meest recente wetenschappelijk bewijs. In het rapport Clinical and economic overview: biologic response modifier agents for adults with rheumatoid arthritis wordt dit uitgewerkt voor de biologicals abatacept, adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab en rituximab voor de behandeling van RA. 1 Met tocilizumab en certolizumab pegol was nog onvoldoende ervaring opgedaan bij het gereedkomen van het rapport. Er werd een meta-analyse uitgevoerd van alle bestaande gerandomiseerde onderzoeken, waarbij vooral die onderzoeken werden betrokken waarbij patiënten tevoren behandeld waren geweest met een adequate dosering methotrexaat. Dit is conform de meest gangbare praktijk in zowel Canada als in Nederland, en wordt eveneens zo aanbevolen in de richtlijn van de European League against Rheumatism (EULAR). 2 Meestal ging het om patiënten met RA die 3 maanden of langer met methotrexaat (15 mg of meer per week) werden behandeld, waarbij de ziekteactiviteit onvoldoende was verbeterd. Het effect van het toevoegen van een biological werd vergeleken met het geven van een placebo. In alle onderzoeken vond men een significante verbetering van RA-ziekteactiviteit ten opzichte van een placebo. De geobserveerde verbeteringen waren aanzienlijk groter dan in studies met een traditioneel of conventioneel ziektemodificerend medicijn ( disease modifying anti rheumatic drug ; DMARD), zoals die in het verleden geobserveerd werden. Alle biologicals lieten een afremming zien van de radiologisch gemeten gewrichtsschade, terwijl daarnaast duidelijke verbetering van fysiek functioneren en kwaliteit van leven werden vastgesteld. Met de combinatie van biologicals en methotrexaat is het in deze groep momenteel mogelijk om remissiepercentages tot 50% te behalen. 3 Model van kosten en baten Een van de belangrijkste vragen in het Canadese onderzoek was of biologicals kosteneffectief zijn voor de behandeling van RA-patiënten bij wie de ziekte resistent is voor methotrexaat. Deze kosteneffectiviteitsanalyse werd uitgevoerd met een zogenaamd markovmodel, dat uitgaat van het gezondheidszorgperspectief. Hierbij worden alleen de kosten en baten binnen de gezondheidszorg beschouwd. Kosten en baten buiten de gezondheidszorg, bijvoorbeeld die met betrekking tot arbeidsverzuim door ziekte, worden buiten beschouwing gelaten, al zijn die zeker zo belangrijk. Volgens dit model werden de kosten en gezondheidseffecten over een periode van 5 jaar berekend. Hierbij werd ook het continueren van, stoppen met of wisselen van behandeling door ineffectiviteit of bijwerkingen gemodelleerd. Primair werd het starten met een biological vergeleken met een placebo bij RA-patiënten die onvoldoende reageerden op methotrexaat. Er werden incrementele-kosteneffectiviteitsratio s (IKER s) berekend zowel op basis van (a) kosten per gewonnen jaar met een klinische verbetering van 50% gemeten met de responscriteria van de American College of Rheumatology (ACR50-respons; zie uitlegkader), als (b) kosten per voor kwaliteit van leven gecorrigeerd gewonnen levensjaar ( quality adjusted life years (QALY s); zie uitlegka 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3026
der). Vergeleken met methotrexaat had adalimumab een IKER van 42.000 Canadese dollar per extra jaar met een ACR50-respons. Per gewonnen QALY kwam dit uit op ongeveer 115.000 Canadese dollar. De Canadese economen kwamen in hun analyse tot de conclusie dat biologicals kosteneffectief zijn voor RA-patiënten die geen baat hebben bij methotrexaat. Daarbij moet echter wel aangegeven worden dat de feitelijke basis voor de uitgevoerde kosteneffectiviteitsanalyses zeer beperkt was en meer uitging van therapeutische effectmetingen ( efficacy in klinische trials) dan van effectmetingen in de reguliere, dagelijkse praktijk ( effectiveness ). Een volgende vraag die de onderzoekers stelden was welke biological bij RA-patiënten die onvoldoende reageren op methotrexaat als eerste voorgeschreven zou moeten worden. Bij het opmaken van de balans tussen effectiviteit, bijwerkingen en kosten, concludeerden zij dat in Canada abatacept, adalimumab, etanercept, golimumab en infliximab goed vergelijkbare eerste keuzes zijn bij onvoldoende respons op methotrexaat. Welke therapie RA-patiënten moeten krijgen die onvoldoende reageren op TNFα-remming als eerste biological, kon niet goed worden beantwoord op basis van het beperkte aantal gerandomiseerde onderzoeken dat hierover gepubliceerd is. Analyse suggereerde dat in die situatie zowel abatacept als rituximab effectief is, mogelijk meer nog dan het switchen naar een andere TNFαremmer. Relevant hierbij is of de behandeling faalt na 1 of achtereenvolgens 2 TNFα-remmers en wat de oorzaak van het falen is: bijwerkingen of verlies aan effectiviteit, eventueel ten gevolge van antistofvorming. Een uitspraak is hierover niet mogelijk door gebrek aan gegevens. Ten slotte bleek uit dit Canadese kosteneffectiviteitsonderzoek dat een hogere dosering van een biological hoger dan de laagst goedgekeurde dosering slechts gepaard gaat met een minimale winst in effectiviteit. De toename in de kosten als gevolg van de hogere dosering zijn daarmee dus niet te rechtvaardigen. Ook recent Nederlands onderzoek komt tot een vergelijkbare conclusie. 4 Dezelfde conclusie als van het Canadese rapport wordt ook getrokken in een recent gepubliceerde systematische review over de kosteneffectiviteit van biologicals bij de behandeling van RA-patiënten die geen baat hebben bij de klassieke DMARD s (meestal methotrexaat). 5 De Nederlandse situatie Over het algemeen is het lastig om conclusies van kosteneffectiviteitsanalyses uit 1 land direct te vertalen naar een ander land. Karakteristieken van het gezondheidszorgsysteem en van de populatie zijn immers ook van invloed. In dit geval spelen er ook een aantal methodologische kenmerken mee. Met name het feit dat de kosten als gevolg van arbeidsverzuim niet zijn meegenomen in de Canadese analyse, maakt een vertaling naar de Nederlandse situatie lastig. In Nederland moet namelijk volgens de richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek het zogenaamde maatschappelijk perspectief gehanteerd worden, waarin ook aan de kosten die aan het ziekteverzuim zijn gerelateerd worden meegenomen. 6 Het hanteren van dit perspectief zal de resultaten van de kosteneffectiviteitsanalyse waarschijnlijk gunstig beïnvloeden, aangezien bij een goede behandeling van de ziekte de kosten als gevolg van arbeidsverzuim lager zullen zijn. Naast bovenstaande beperkingen van de uitgevoerde analyse is het natuurlijk de vraag wanneer een interventie kosteneffectief genoemd kan worden. In 2006 stelde de Raad voor de Volksgezondheid en Zorg (RVZ) een variabele grenswaarde voor, die oploopt tot 80.000 euro per gewonnen QALY voor aandoeningen met de hoogst mogelijke individuele ziektelast. 7 Met dit afkappunt lijken de schattingen zoals gevonden in het Canadese rapport (met alle beperkingen zoals genoemd) op de grens van kosteneffectieve zorg te liggen. Echter, het is goed ons hierbij te realiseren dat bepaalde vormen van zorg in Nederland zijn geïntroduceerd die op dat moment ook op of boven de grens van kosteneffectiviteit lagen en die we tegenwoordig in Nederland als standaardzorg beschouwen, zoals bepaalde vormen van zorg voor terminale nierpatiënten en longtransplantaties. Interpretatie van kosteneffectiviteitsgetallen zoals de IKER s zijn contextspecifiek, en de specifieke patiëntenpopulatie en alternatieve vormen van zorg die beschikbaar zijn voor deze patiënten, dienen meegewogen te worden in besluiten over toegang tot deze zorg. Naast deze kosteneffectiviteitsanalyse van biologicals bij RA-patiënten is ook in andere indicatievelden onderzoek gedaan naar de effecten en kosten van de biologicals. Los van de verschillen in methodologie, definitie van studieparameters en de discussie over wat nu berekend moet worden als effect, kosten of baten, lijkt het gerechtvaardigd te stellen dat het therapeutische effect van biologicals duidelijk aanwezig is, dat het behalen van dit effect relatief kostbaar is en dat onderzoeken naar een zo verantwoord mogelijke behandelstrategie voor de betreffende ziektebeelden schaars zijn. Verbeteren kosteneffectiviteitsverhouding Zoals insuline niet meer valt weg te denken uit de behandeling van patiënten met diabetes mellitus, zo vallen ook biologicals niet meer weg te denken uit de behandeling van patiënten met RA, arthritis psoriatica, de ziekte van Bechterew, plaquepsoriasis, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of uveïtis. Wil de behandeling echter ook voor toekomstige patiënten betaalbaar blijven, dan dienen alle betrokken partijen hier zo verantwoordelijk mogelijk NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3026 3
Leerpunten Biologicals zijn een aanwinst voor de behandeling van patiënten met chronische inflammatoire aandoeningen. Het gebruik van biologicals neemt snel toe en de kosten zijn hoog. Canadees onderzoek heeft aangetoond dat biologicals bij patiënten met actieve reumatoïde artritis kosteneffectief zijn; de Nederlandse situatie lijkt vergelijkbaar met die in Canada. Om therapie met biologicals betaalbaar te houden, is een kostenbewust gebruik van deze middelen noodzakelijk. mee om te gaan. Direct betrokken partijen zijn in ieder geval patiëntenbelangengroeperingen, het ministerie van VWS, de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU), verzekeraars, farmaceuten en de specialistische beroepsverenigingen. Van deze partijen mag men verwachten dat zij hun eigen verantwoordelijkheid nemen om biologicals toegankelijk en betaalbaar te houden. Voor de medisch-specialistische beroepsverenigingen geldt dat er up-to-date richtlijnen dienen te zijn over toepassing van deze biologicals voor de verschillende IMID s, die onderzoek vertalen naar de dagelijkse praktijk. Daarin moet staan dat een behandeling met biologicals pas gestart kan worden wanneer dit geïndiceerd is, het op een veilige wijze geschiedt, er een gerede kans is op effectiviteit en regelmatige controle plaatsvindt of het gewenste therapeutische effect aanhoudt, zoals ook is te lezen in de bespreking van de nieuwe multidisciplinaire richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals op de website van het Tijdschrift. 8 Vanzelfsprekend moet men streven naar de laagst mogelijke, effectieve dosering. Het is ook noodzakelijk om kritisch te beschouwen hoe lang onderhoudstherapie nodig is met deze kostbare medicamenten. Wetenschappelijk onderzoek hiernaar wordt betrekkelijk weinig geïnitieerd door farmaceuten of door andere, financieel voldoende krachtige, partijen. Afbouwen of stoppen met biologicals, al dan niet tijdelijk, is soms haalbaar. Dat is aannemelijk gemaakt in de RA-praktijk, maar vooralsnog niet bij de andere IMID s. 9 Op korte termijn is het daarom noodzakelijk om wetenschappelijk onderzoek te doen om te beoordelen hoe verantwoord stoppen is en op welke wijze en bij welke patiënten dit kan. Het ministerie van VWS lijkt hierin verantwoordelijkheid te willen nemen, en heeft ZonMW gelden voor dergelijk onderzoek toegezegd. Er dient wel steeds ruimte te blijven om op individuele basis de richtlijn in aangepaste vorm toe te passen. Het is immers een richtlijn en geen dwangbuis. Specialistische beroepsverenigingen kunnen naast het formuleren van richtlijnen ook via reflectie (hoe verhoudt mijn individuele voorschrijfgedrag zich ten opzichte van anderen?) en kwaliteitsvisitaties van praktijken bijdragen aan een kosteneffectief gebruik van biologicals. Daarnaast blijft de uitdaging de geneeskundige praktijk te vernieuwen voor zowel RA-patiënten als andere IMIDpatiënten, omdat nog steeds geen volledige genezing bereikt wordt. Er moet ruimte blijven voor het vernieuwen van therapeutische strategieën en voor nieuwe indicaties. Zo is er inmiddels bewijs dat biologicals zeer effectief kunnen zijn bij ernstige systemische reumatische aandoeningen, zoals vasculitis, systemische lupus erythematosus, sjögrensyndroom en polymyositis maar ook bijvoorbeeld bij pyodermia gangraenosa. Ook van de internationale farmaceutische industrie zal men een bijdrage voor verbetering van de kosteneffectiviteit mogen verwachten. Maatschappelijk gezien mag worden verwacht dat de prijs van deze middelen een neerwaartse trend gaat ontwikkelen, bij een zo grote omzetstijging als voor deze middelen is opgetreden. Conclusie De komst van biologicals heeft de behandeling van chronische inflammatoire aandoeningen revolutionair verbeterd en een duidelijke vooruitgang in de gezondheidszorg bewerkstelligd. Tegelijkertijd zijn ook de grenzen aan het gebruik van deze medicatie aan het licht gekomen vanwege de hoge kosten. Dat geldt zeker wanneer bij sommige patiënten de indicatie mogelijk wat vroeger wordt gesteld dan in het verleden, wanneer de dosering mogelijk wat hoger wordt gegeven dan aanvankelijk geregistreerd en wanneer de duur van de behandeling misschien wat langer is dan noodzakelijk. Er zijn nog geen eenduidige antwoorden op vragen als Wat is de ideale dosering? en Hoe lang en in welke volgorde kunnen de verschillende biologicals het beste gegeven worden?. Dit alles is nodig om de plaats van de biologicals maatschappelijk verantwoord te bepalen. Het is nu tijd de opgedane ervaringen kritisch te beoordelen en waar nodig wetenschappelijk verantwoord nader uit te diepen. Ruimte voor het inzetten van biologicals in het kader van vernieuwing, evaluatie van therapeutische strategieën en voor individuele casuïstiek moet blijven bestaan. Wetenschappelijke beroepsverenigingen dienen, naast kennis- en patiëntgedreven, ook maatschappelijk en kostenbewust om te gaan met deze geneesmiddelen, onder andere door dynamische richtlijnontwikkeling en kwaliteitsvisitaties. De eerder genoemde multidisciplinaire richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals is daar een voorbeeld van. 8 Belangenconflict: Het instituut van dr. M. Bijl ontving een onvoorwaarde- 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3026
lijke beurs van Solvay Pharmaceuticals en Novartis Pharma. Dr. A.A. van Bodegraven ontving vergoeding voor congresbezoek, consultancy and het geven van lezingen for Abbott en Centocor. Prof.dr. W.F. Lems ontving vergoeding voor consultancy en reviewactiviteiten van Abbott, Schering, MSD and Roche. Prof.dr. E. Prens ontving vergoeding als bestuurslid en voor het geven van lezingen for Abbott, Wyeth, Janssen-Cilag, Shering-Plough. Zijn instituut kreeg beurzen van Pan Genetics and Wyeth Invest. Prof.dr. J.W.J. Bijlsma ontving vergoeding voor consultancy en congresbezoek van Abbott, Roche, Pfizer, Merck, Bristol-Myers Squibb, UCB. Zijn instituut kreeg beurzen van dezelfde bedrijven. Financiële ondersteuning voor dit artikel: geen gemeld. Aanvaard op 8 mei 2011 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3026 > Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk Literatuur 1 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Therapeutic Review. Clinical and economic overview. Biological response modifier agents for adults with rheumatoid arthritis. Ontario, Canada: CADTH; 2010 http://www.cadth.ca/media/pdf/tr_ra_clinical_and_ Economic_Overview_e.pdf 2 Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, Dougados M, Emery P, Gaujoux- Viala C et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2010;69:964-75. 3 Singh JA, Christensen R, Wells GA, Suarez-Almazor ME, Buchbinder R, Lopez-Olivo MA et al. Biologics for rheumatoid arthritis: an overview of Cochrane reviews. The Cochrane Library. 2009,1:1-81. 4 Den Broeder AA, van der Maas A, van den Bemt BJ. Dose de-escalation strategies and role of therapeutic drug monitoring of biologics in RA. Rheumatology. 2010;49:1801-3. 5 VanderVelde G, Pham B, Machado M, Ieraci L, Witteman W, Bombardier C, Krahn M. Cost-effectiveness of biologic response modifiers compared to disease-modifying antirheumatic drugs for RA: a systematic review. Arthritis Care Res. 2011;63:65-78. 6 College voor Zorgverzekeringen (CvZ). Richtlijnen voor farmacoeconomisch onderzoek, geactualiseerde versie. Diemen: CvZ; 2006. 7 Raad voor de Volksgezondheid en Zorg (RVZ). Zinnige en duurzame zorg. Zoetermeer: RVZ; 2006. 8 Bijlsma JWJ, Hagemeijer JW, Bijl M, et al. Multidisciplinaire richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals. Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3114. 9 Klarenbeek NB, Kooij SM van der, Guler-Yuksel M, Gorenendaal JH van, Han KH, Kerstens PJ et all. Discontinuing treatment in patients with rheumatoid arthritis in sustained clinical remission: exploratory analyses from the BeSt study. Ann Rheumn Dis. 2011,70:315-9. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3026 5