Recente evolu+es in de behandeling van lymfomen 14 oktober 2017
Achtergrond 2006-2017: Janssen Pharmaceu9ca (Oncologie) Onderzoek naar verschillende nieuwe geneesmiddelen voor leukemiën, lymfomen en mul9pel myeloom (ziekte van Kahler) B-cel kankers In samenwerking met Pharmacyclics (later Abbvie), preklinisch onderzoek naar werking van ibru9nib (Imbruvica) 2
Overzicht Geneesmiddelenonderzoek in B-cel leukemien en lymfomen: B-cellen Historiek: chemotherapie, rituximab (MabThera) Huidige focus: Doelgerichte geneesmiddelen: Imbruvica, Venclexta Immuuntherapie: an9lichamen (mono/bi-specifiek), cel-therapie (CAR-T) 3
Bloedcellen Afweer (immuniteit): T-cellen B-cellen macrofagen NK cellen. 4
B-cel kankers B-cel leukemien (Chronische Lymfocy9sche Leukemie, CLL) & B-cel lymfomen (Hodgkin Lymfoom en Non-Hodgkin Lymfoom) Oppervlaktemerkers: CD20, CD19, CD30 (HL) Func9onele immuuncel (B-cel receptor: an9gen herkenning) Loka9e van celdeling/overleving (niche): beenmerg, lymfeknopen Ongecontroleerde celdeling, overleving (resistent aan celdood) 5
B-cel kankers Beenmerg Lymfeknoop 6
Historiek: chemotherapie CHOP Cyclofosfamide: DNA crosslinks (celdood) Hydroxy-doxorubicine (Adriamycine): DNA intercala9e (celdood) Oncovin (Vincris9ne): tubuline-vergif (celdeling) Prednisone: cor9sone (ontstekingsremmer) Gebaseerd op remming van snel-delende cellen, en algemene remming van immuuncellen 7
Historiek: Rituximab (MabThera) Introduc9e van Rituximab in 1997 (VS): an9lichaam dat B-cell merker (CD20) herkent, en eigen immuunsysteem richt op eigen B-cellen (kanker en normale). R-CHOP 8
Recente ontwikkelingen: an+lichaam met chemolading An9body-drug-conjugate (ADC): B-cell specifiek gerichte chemo, potenter effect/minder bijwerkingen (CD30 is specifieke Hodgkin s lymfoom merker) Brentuximab vedocn (Adcetris) 9
Recente ontwikkelingen: gerichte therapie Inhibi9e van B-cell Receptor signalering 10
Ontdekking van ibru+nib (Imbruvica) Agammaglobulinemia, beschreven door kolonel Bruton in 1952 Muta9es in het gen BTK (Bruton s Tyrosine Kinase) zijn de oorzaak van agammaglobulinemia (1993) BTK codeert voor een enzyme (kinase) dat essen9eel is voor de ontwikkeling van an9lichaam-producerende Bcellen (1995-2005) Ibru9nib (PCI-32765), potente remmer van BTK, voor het eerst gemaakt in 2005 Eerste pa9ënt behandelt met ibru9nib (2009) Goedkeuring van gebruik van ibru9nib (Imbruvica) voor behandeling van mantel-cel lymfoom in VS (2013) 11
Werking van ibru+nib (Imbruvica) B-cel deling en overleving B-cel homing in lymfeknopen 12
Werking van ibru+nib (Imbruvica) Reac9ef molecule Irreversibele binding aan Cysteine 481 in BTK 13
Recente ontwikkelingen Ibru9nib resisten9e leidt tot nieuwe denkpistes: Muta9es die kankercellen onagankelijk maken van BTK (na enkele jaren, in sommige pa9enten) In BTK Cysteine481>>Serine In andere enzymen in de B-cel receptor cascade Onderzoek naar nieuwe gerichte therapie spitst zich toe op nieuwe BTK remmers (die Cys481 niet nodig hebben), of remmers van andere enzymen in de B-cel receptor cascade. 14
Recente ontwikkelingen: venetoclax (Venclexta) Venetoclax (Venclexta) Blokering van een B-cell specifiek overlevingsmechanisme: BCL2 Ongeveer 20 jaar tussen ontdekking BCL2 en eerste selec9eve, potente remmer Uitzonderlijk groot molecule 15
Immuuntherapie: checkpoint blockade 16
Immuuntherapie: checkpoint blockade 17
Immuuntherapie: checkpoint blockade 18
Immuuntherapie: T-cel redirec+on Bi-specifieke BITES : koppelen (en ac9veren) van T-cellen aan B-cel kankercellen (CD19 als B-cel merker) 19
Immuuntherapie: cel-therapie 20
Immuuntherapie: cel-therapie 21
Een blik in de toekomst De toekoms9ge behandeling van lymfomen zijn combinaces van: Doelgerichte geneesmiddelen (zoals Imbruvica, Venclexta, en anderen in de pijplijn) Immuuntherapie: an9lichamen (mono/bi-specifiek), cel-therapie (CAR-T) 22