Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan PharmaPack International B.. te Breda, op 8 september 2016 Utrecht, 2016
aam van product(en) en farmaceutische vorm(en): erschillende producten en toedieningsvormen 1. Geïnspecteerde locatie(s): PharmaPack International B.. Keizerstraat 13 4811 HL Breda Oude est 4 4811 HT Breda 2. GMP activiteiten: Humaan eterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel iet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren rijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: GDP activiteiten: Aanschaffen (inkoop, eigenaarschap) Opslag (eigen opslag, niet uitbesteed) Afleveren (fysiek afleveren/verkoop niet uitvoeren) Uitvoeren (fysiek afleveren/verkoop buiten de EER) Bemiddelaar/Broker Andere activiteiten: 3. Datum van inspectie: 08 september 2016 4. Inspecteur(s): Expert(s): aam van expert/assessor: iet van toepassing 5. ummer vergunning Farmatec aanvraag nummer API Registratie EMA referentienummer F 108897, G 108986 importeur/distributeur F138/02 Bladzijde 2 van 12
6. Datum vorige inspectie: 15 augustus 2013 (locatie Zoetermeer) Documentnummer: 1009886 2016-1355625 Eindrapport aam van inspecteur(s) vorige inspectie: 7. Introductie: PharmaPack International B.. (hierna PharmaPack) is een importeur van geneesmiddelen en geeft steriele en niet steriele (geïmporteerde) geneesmiddelen vrij voor de Europese markt. Hiervoor is het bedrijf in bezit van een F-vergunning. Daarnaast heeft Pharmapack ook een G-vergunning voor het inkopen en verkopen van geneesmiddelen aan o.a. groothandels en ziekenhuizen. Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: De productie van geneesmiddelen is gestopt en het bedrijf is verhuisd naar Breda. De productie en opslag activiteiten zijn uitbesteed. Op 3 augustus 2016 is PharmaPack overgenomen door... De korte termijn consequenties zijn o.a.: Externe locaties zijn nu interne locaties (...) en omgekeerd zijn interne locaties nu externe locaties ( ) eranderingen in de supply chain van geneesmiddelen Personeelbestand PharmaPack wordt overgeheveld naar... erhuizing van PharmaPack naar een ander adres, deze wijziging zal binnenkort naar Farmatec gestuurd worden. De toekomst van de organisatie PharmaPack zal pas de komende maanden duidelijker worden. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. iet van toepassing. 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GMP-API GDP-API Ontvangen documenten: * Site Masterfile, SOP001-R02 effectief 01-APR-2016 * Overzicht geneesmiddelen en overzicht procedures Toetsingskader: Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX olume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use. Anders: F138/02 Bladzijde 3 van 12
9. Geïnspecteerde activiteiten: r. Onderwerp/activiteit r. Onderwerp/activiteit 1 Farmaceutisch 9 Uitbestede activiteiten 11.1 kwaliteitssysteem 11.8 2 11.2 3 11.3 4 11.4 5 11.5 6 11.6 7 11.7 Personeel Bedrijfsruimte en uitrusting. Documentatie Productie Kwaliteitsbewaking Activiteiten: Kwalificatie leveranciers/ opdrachtgevers en klanten 10 11.9 11 11.9 12 11.9 13 11.9 14 11.10 15 11.11 Klachten Retouren ervalsingen Recalls Zelfinspecties ervoer 8 11.7 Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen 16 11.12 Site Master File De onderdelen die zijn voorzien van een zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een zijn niet van toepassing. iet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, QP/RP, Executive Director Quality 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 15 augustus 2013 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 08 september 2016. Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. De belangrijke tekortkoming was: Het aantal zelfinspecties dat is uitgevoerd in 2012 en 2013 is te laag [EU GMP 9.1; EU GDP 33]. De uitvoer van interne audits wordt gecoördineerd door QA International Ltd ( ). Door PharmaPack worden geen interne audits uitgevoerd. De corporate procedure voor interne audits is niet ingezien. De tekortkoming is niet meer van toepassing voor PharmaPack. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit F138/02 Bladzijde 4 van 12
rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd. 11.1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem De managementreview procedure (SOP013-R01) is ingezien. olgens de betreffende procedure moeten o.a. Capa s, klachten, deviaties audits en de stand van zaken m.b.t. training periodiek worden geëvalueerd. Deze onderwerpen zijn niet aanwezig in de managementreview van PharmaPack International van augustus 2016. evalueert deze onderwerpen in het Quality Review Meeting dat voor alle Europese activiteiten periodiek wordt uitgevoerd. De presentaties van 2015 zijn ingezien, hier zijn de betreffende onderwerpen wel meegenomen. De activiteiten van PharmaPack International worden hierin niet apart besproken. Deviatie 2016-001 security breach tramadol capsules during transport, is ingezien, geen bijzonderheden. Procedure CAPA management SOP009-WI01-R01 27jan 2014 is ingezien. CAPA s worden vastgelegd in een Excel sheet. De huidige Excel sheet is gezien, acties zijn merendeel gesloten. De beschrijving van de CAPA s is beknopt en er is geen referentie naar een bovenliggende change ofwel aanleiding van de CAPA. Het resultaat van de CAPA is niet gedocumenteerd. oor de overdracht van PharmaPack Inernational naar... is geen change geïnitieerd wel CAPA- 00001 update PharmaPack Quality to reflect new operations and new location of the company. SOP018-WI02-R01 Product Quality Reviews en Follow up stability testing wordt op dit moment niet gebruikt door PharmaPack. PQR s worden niet door PharmaPack geschreven. Op basis van de PQR van de loonfabrikant wordt door... een PQR opgesteld. Deze PQR s worden niet ingezien door PharmaPack voor de producten waarvoor ze als producteigenaar/ importeur worden gekenmerkt. oor geïmporteerde producten is PharmaPack de importeur maar alle activiteiten inclusief de vrijgifte zijn uitbesteed zie sectie 11.8. PharmaPack geeft op dit moment geen producten vrij, indien vrijgifte-activiteiten opnieuw opgestart zullen worden zal dit verlopen via een change. 11.2 Personeel Het huidige QA organogram is ingezien, de functies QP/RP zijn aangegeven in het organogram. De trainingsfile van de QP/RP is ingezien. De corporate SOP s zijn niet gelezen door de QP. Periodieke training in GMP wordt gedaan maar is niet vastgelegd in de trainingsfile. 11.3 Bedrijfsruimten en uitrusting Omdat de operationele activiteiten zijn uitbesteed, zijn er alleen kantoorfaciliteiten aanwezig. 11.4 Documentatie an de geïmporteerde producten bulk uit en uit is de supply chain van de actieve grondstof en eindproduct tot certificering opgevraagd. Informatie over de producenten van actieve grondstof, bulk- en eindproduct, de primaire en secundaire verpakker, kwaliteitscontrole laboratorium en vrijgifte locatie is aanwezig. De producten worden niet tijdelijk ergens opgeslagen, het transport wordt altijd door hetzelfde contractbedrijf voor transport uitgevoerd ( ). Batchdocumentatie is ingezien. Bulk productie en het verpakken wordt uitgevoerd door... Eindproduct wordt vrijgegeven door voor... Product heeft geen specifieke bewaarcondities. Data van temptales worden uitgelezen door de klant. Alleen bij overschrijdingen wordt contact opgenomen met... F138/02 Bladzijde 5 van 12
11.5 Productie iet van toepassing. 11.6. Kwaliteitsbewaking iet van toepassing. 11.7 Activiteiten GDP Er worden geen opslag en distributie activiteiten uitgevoerd. 11.8 Uitbestede activiteiten Praktisch alle werkzaamheden zijn uitbesteed. De 3 partijenovereenkomst en de is ingezien (gedateerd 22.4.2015). In het contract wordt voor de verschillende activiteiten onvoldoende onderscheid gemaakt tussen de partij die eindverantwoordelijk is voor de betreffende activiteit en wie verantwoordelijk is voor de uitvoering. De uitbesteding van GMP activiteiten is niet volledig beschreven. De contract acceptors besteden weer uit aan andere partijen, zoals bv. de loonfabricage van geneesmiddelen, de opslag, het transport en het toezicht daarop. De opslag is uitbesteed aan een bedrijf in ederland en een bedrijf in België. De laatste 5 jaar hebben er vanuit... drie audits plaatsgevonden, waarvan de laatste audits (respectievelijk van 1 april 2014 en 12 februari 2015) van beide bedrijven zijn ingezien. De rapporten maken een goede indruk, alsmede de follow-up. De auditrapporten worden niet gereviewed door PharmaPack. De procedure voor Supplier Management is ingezien (SOP018-R01). De betreffende procedure is alleen van toepassing voor leveranciers die onder de verantwoordelijkheid van PharmaPack vallen. Alle andere leveranciers worden beheerd door QA... De status van de leverancier wordt vastgelegd in het systeem (released of blocked). De status van (contractbedrijf voor transport) is gecontroleerd in, deze was akkoord. In het QMS systeem wordt de planning van de audits beheerd, sinds juni 2015 worden audit acties ook in beheerd. De auditrapporten van bedrijven die GMP activiteiten uitvoeren voor geneesmiddelen, waarvoor PharmaPack importeur/eigenaar is, worden niet standaard ingezien door PharmaPack. De volgende documenten zijn ingezien: Auditrapport, finished product manufacturing site (30-31 Jan 2015) Auditrapporten opslagbedrijf in ederland en 1 in België (resp. van 1 april 2014 en 12 februari 2015) Auditrapport van Hierover zijn geen opmerkingen. 11.9 Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen Procedures zijn aanwezig hiervoor maar worden op dit moment niet gebruikt omdat deze activiteiten door... worden uitgevoerd. 11.10 Zelfinspectie Praktisch alle werkzaamheden (ook de interne inspecties) worden uitgevoerd door en waarbij PharmaPack wel als importeur/ eigenaar van het product wordt gekenmerkt. De 1 e pagina van de interne audit... 29 mei 2015 is ingezien. Onderwerpen tijdens de audit zijn PQR s, klachten, OOS onderzoeken, stabiliteit, change control, retours, verworpen partijen, training, CAPA s en de goedkeur van leveranciers. De bevindingen van de interne audit worden niet actief doorgegeven aan PharmaPack. F138/02 Bladzijde 6 van 12
11.11 ervoer De koel te bewaren en de ambient geneesmiddelen worden in principe temperatuur gecontroleerd vervoerd door gekwalificeerde vervoerders. ervoerders worden periodiek geaudit en er zijn overeenkomsten, inclusief kwaliteitsafspraken, afgesloten. Het contact PharmaPack met... (gedateerd 6/6/2014) is gezien. In de appendix van het contract is vastgelegd welke subcontractors worden gebruikt voor het transport. Bij elke zending worden temptales toegevoegd. Een koelunit voor < 20 C is aanwezig bij alle producten ofwel 2-8 C voor cold chain producten. Transportvalidatie wordt uitgevoerd door... Temperatuurexcursies worden bijgehouden en onderzocht. Het onderzoek leidt ook tot verbetermaatregelen. In het managementreview van wordt het vervoer van... producten besproken. Een overzicht wordt gegeven van o.a. de temperatuurexcursies en de verbetermaatregelen zoals het uitwijken naar een andere vervoerder of aanvullende beschermingsmaatregelen. Het geheel maakt een goede indruk. 11.12 Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar. Er was een Site Master File beschikbaar, SOP001-R02, gedateerd 01-APR-2016. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als onvoldoende, de huidige veranderingen binnen de organisatie en de rol van de corporate organisatie vs. de lokale organisatie is niet duidelijk weergegeven. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Het nieuwe uittreksel van de Kamer van Koophandel van PharmaPack met de adreswijziging is ontvangen. Het nieuwe GMP certificaat zal uitgegeven worden op basis van het huidige adres. De adreswijziging zal doorgegeven worden aan Farmatec. Een update van de wijzigingen naar aanleiding van de recente overname van o.a. PharmaPack zal te zijner tijd doorgegeven worden aan IGZ. 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) PharmaPack heeft vergunning voor de vrijgifte van geïmporteerde geneesmiddelen. In het afgelopen jaar is deze activiteit niet uitgevoerd. IGZ wijst in dit verband op artikel 23 Geneesmiddelenwet. Hierin is gesteld dat een verleende vergunning kan worden ingetrokken indien er geen activiteiten plaatsvinden waarvoor deze vergunning is verleend. Indien er bij een volgend inspectiebezoek geen activiteit is geweest zal de procedure worden gestart de vergunning op dit punt in te trekken. 12.3 ragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) en/of fabrikantenvergunning en/of groothandelsvergunning. iet van toepassing. 12.4 Monstername door inspecteur iet van toepassing. F138/02 Bladzijde 7 van 12
13. erspreiding van het rapport: Openbaarmaking: www.igz.nl IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP/GDP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd. 15.2 Belangrijke Er is een belangrijke tekortkoming geconstateerd. 15.2.1 Er wordt onvoldoende toezicht door PharmaPack gehouden op de GMP activiteiten die door andere partijen wordt uitgevoerd voor producten waarvoor PharmaPack importeur/ producteigenaar is: In de management review van PharmaPack worden geen onderwerpen besproken over de producten waarvoor PharmaPack importeur is. Er is geen inzage door PharmaPack in de interne auditrapporten van en... De uitvoering van activiteiten versus verantwoordelijkheden zijn in de QA agreement met... onvoldoende uitgewerkt. De uitbestede GMP activiteiten worden onvoldoende weergegeven. (EU-GMP Annex 16:1.4,1.5,1.7) 15.3 Overige Er zijn de volgende overige tekortkomingen geconstateerd. 15.3.1 De beschrijving van de CAPA s is beknopt en er is geen referentie naar een bovenliggende change ofwel aanleiding van de CAPA. Het resultaat van de CAPA is niet gedocumenteerd. (EU-GMP Hfd.1: 1.4) 15.3.2 De training van de QP/RP is onvolledig: de corporate SOP s zijn niet gelezen door de QP en de periodieke GMP training is niet vastgelegd in de trainingsfile. (EU-GMP Hfd.2: 2.6) 15.3.3 In de Site Masterfile worden de activiteiten van het bedrijf onvoldoende beschreven (EU GMP 4). F138/02 Bladzijde 8 van 12
Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd. 15.5 Aanbevelingen iet van toepassing. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het plan van aanpak illustreert dat de belangrijke en overige tekortkomingen binnen een redelijke termijn en op goede wijze worden verholpen. Wat betreft het managementreview is het niet alleen essentieel dat de kritische opmerkingen bij interne en externe audits worden besproken maar ook de major opmerkingen. Aanbevelingen voor verdere acties: Geen. 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat PharmaPack International B.., locatie Keizerstraat 13 en Oude est 4 te Breda wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: GMP voldoet aan GMP (bijgesloten is het GMP certificaat). voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. GDP voldoet aan GDP (bijgesloten is het GDP certificaat). voldoet aan GDP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GDP. Handtekening: Datum: aam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg F138/02 Bladzijde 9 van 12
Handtekening: Datum: aam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg F138/02 Bladzijde 10 van 12
Definition of Significant GMP Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or 3. Other Deficiency: a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F138/02 Bladzijde 11 van 12
Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 1. Kritische Tekortkoming Elke afwijking van het GDP richtsnoer(guideline), die resulteert in een geneesmiddel met een significant risico voor de patiënt en de volksgezondheid. Een combinatie van verschillende belangrijke tekortkomingen die wijzen op een ernstige fout in het systeem. 2. Belangrijke Tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming: - die wijst op een belangrijke afwijking van Goede Distributie Praktijken; - die heeft geresulteerd of mogelijk kan resulteren in een geneesmiddel dat niet voldoet aan de handelsvergunning, in het bijzonder de bewaaren transportcondities; - die wijst op een belangrijke afwijking van de bepalingen en voorwaarden van de groothandelsvergunning; - een combinatie van verschillende andere tekortkomingen, die op zichzelf niet belangrijk zijn, maar samen een belangrijke tekortkoming vormen. 3. Overige tekortkoming Een tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden geclassificeerd, maar wel wijst op een afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline). F138/02 Bladzijde 12 van 12