Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Bactimm B.V. te Nijmegen, op 1 juni Utrecht, 2017

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Bactimm B.V. te Nijmegen, op 1 juni 2017 Utrecht, 2017

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): Bactimm B.V. Middenkampweg CH Nijmegen 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie: 1 juni Inspecteur(s): Expert(s): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) 6475 F Farmatec aanvraagnummer nieuwe vergunning Farmatec aanvraagnummer wijziging bestaande vergunning API Registratie EMA referentienummer Meldingnummer Importeur 6. Datum vorige inspectie: 11 juni 2014 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: 7. Introductie: F005/03 Bladzijde 2 van 11

3 Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. Bactimm B.V., onderdeel van de Sinensis Life Sciences B.V., is een farmaceutisch contactlaboratorium en heeft daarvoor een fabrikantenvergunning voor microbiologische analyses inclusief steriliteitstesten. Ook producten als medische hulpmiddelen, voedingsmiddelen en cosmetica worden getest door Bactimm. Een veterinaire farmaceutische vergunning voor analyseren van diergeneesmiddelen is in aanvraag. Veranderingen sinds de vorige inspectie: - Overname van de Sinensis groep door de BioPharma Services afdeling van het Franse Eurofins. Eurofins initieert de harmonisatie van de diverse sites, bijvoorbeeld op het gebied van (algemeen) beleid, elektronische systemen, onderlinge audits ( cross-audits ) en externe audits. - Aanschaf van een apparaat voor microbïele identificatie. - Nieuwe QA manager, - Nieuwe QA officer, Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP API-GMP Toelichting: nvt Ontvangen documenten: * Site Master File * Overzicht van de QC methodes * Kopie van de bedrijfspresentatie Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: part II Basic requirements for active substances use as starting materials (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines for Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten: QC laboratoria, kwaliteitssystemen en documentatie. Niet geïnspecteerde activiteiten: F005/03 Bladzijde 3 van 11

4 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: Managing Director Sinensis, QP Business Unit Manager Bactimm Quality Assurance Manager Bactimm 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 11 juni 2014 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 1 juni Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. Belangrijke tekortkoming De inhoudelijke beschrijving en beoordeling van OOS n/deviaties is onvoldoende. Er lijkt een grote mate van human error aanwezig wat kan wijzen op een te hoge werkdruk. De onderbouwing hiervoor: zie sectie 11.1 (GMP H1) Beschrijving van de aangetroffen situatie: De kwaliteitssystemen voor deviaties, OOS en CAPA zijn onvoldoende voor wat betreft de procedures en functioneren. Zie ook paragraaf 11.1, 11.6 en tekortkoming hieronder. Conclusie: de tekortkoming is in onvoldoende mate gecorrigeerd. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Farmaceutisch kwaliteitssysteem Algemeen Tijdens de inspectie is geconstateerd dat er voor de drie tekortkomingen van de vorige inspectie weliswaar een adequaat plan van aanpak is opgesteld, maar dat dit plan in onvoldoende mate tot uitvoering is gebracht. Derhalve resteert de volgende observatie: Er is in onvoldoende mate opvolging gegeven aan de tekortkomingen van de vorige inspectie. Rapportage QA review 2016: evaluation and goalsetting betreft de werking van het Out-Of-the- Ordinary (OOO) systeem voor deviaties, OOS, klachten en changes. Zie onderstaande conclusie over de werking van dit systeem. Management review Procedure BQ Management Review is besproken evenals de toepassing ervan. De procedure en werkwijze voor de management review zijn onvoldoende vanwege: a. In de procedure zijn geen onderwerpen van de review genoemd. b. Het formulier voor de rapportage van de management review is een ongecontroleerd document dat niet geautoriseerd is door het managementteam en er wordt niet naar gerefereerd in de procedure. c. Uit het formulier is niet duidelijk op te maken of en wanneer er een meeting heeft plaatsgevonden. d. Er wordt geen trending uitgevoerd van data met behulp van de resultaten uit de voorgaande periode. Deviaties en CAPA Een aantal deviaties is doorgenomen en besproken: Deviatie : verkeerd geïncubeerd. F005/03 Bladzijde 4 van 11

5 Deviatie : verkeerde SOP gebruikt. De werkwijze voor CAPA s is eveneens besproken. Zie onderstaande conclusie. OOS SOP OOS is besproken evenals het bijbehorende formulier. Een aantal OOS situaties is doorgenomen en besproken: OOS : bioburden filtratiemethode 1kve. OOS : bioburden negatieve controle. OOS : bioburden telplaat duplo s niet conform. Zie onderstaande conclusie. Change control Change voor de introductie van de is doorgenomen. De introductie van de is deels incorrect uitgevoerd vanwege: a. Het apparaat is nog niet opgenomen op de validatiekalender. b. De testresultaten worden weggeschreven naar een server, maar de interface is nog niet gekwalificeerd. Change C voor de overgang van het naar is doorgenomen. Zie onderstaande conclusie. Conclusie deviaties, OOS, CAPA, changes en CAPA De procedures en werkwijze voor deviaties, OOS, changes en CAPA s zijn onvoldoende. Dit blijkt uit: a. Bij deviatie ontbreekt documentatie over de respons van de klant. b. Deviatie is nog niet afgesloten alhoewel de acties al zijn opgesteld op 10 april 2017 en de deviatie is beoordeeld als kritisch. c. Het OOS formulier is niet helemaal duidelijk en wordt mede hierdoor inconsequent ingevuld. Voorbeelden zijn de onheldere keuze voor het type OOS en het type monster. d. De keuze van de risicocategorie in OOS formulieren komt vaak niet overeen met de vrije tekst over risico. Zo wordt als risicocategorie major gekozen en als tekst genoteerd geen risico. e. Er zijn vaak geen volledige kruisreferenties tussen OOS records en bijlagen. f. De classificatie van OOS is onjuist of niet eenduidig en de OOS is om onduidelijke redenen nog niet afgesloten. g. CAPA s hebben geen due dates. h. De actielijst voor change voor de introductie van de is onvolledig, zie ook i. In de change voor de overgang van naar is niet vermeld of kwalificatie vereist en/of uitgevoerd is. Bovendien zat er acht maanden tussen de installatie van het systeem en implementatie van de bijbehorende procedures. j. De betreffende kwaliteitssystemen faciliteren in onvoldoende mate trenden van data om terugkerende problemen te voorkomen ten behoeve van continue verbetering Personeel Bactimm beschikt over medewerkers waaronder analisten. Het trainingsprogramma, de kwalificatiematrix en een trainingsfile van een nieuwe medewerker zijn besproken en bekeken. Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt Gebouwen en apparatuur Gebouwen De QC laboratoria met bijbehorende ruimtes, gebouwd volgens het box-in-box principe, zijn bezocht tijdens de inspectie, deels via een window tour. De faciliteiten zien er over het algemeen ruim, schoon en goed onderhouden uit. Steriliteitstesten worden uitgevoerd in twee klasse A downflow kasten, elk geplaatst in een eigen klasse B ruimte. Deeltjesmonitoring wordt alleen at rest gedaan. F005/03 Bladzijde 5 van 11

6 Over classificatie van cleanrooms en bijbehorende kleedprocedures is de volgende observatie gedaan: De kleedprocedure voldoet niet aan de GMP richtsnoer. In klasse C ruimtes draagt men straatkleding onder de bedrijfskleding en in klasse B is er geen volledige gezichtsbedekking. Daarnaast hebben de kleedsluizen dezelfde classificatie als de ruimte aan de vuile kant en niet (deels) als de ruimte aan de schone kant. De specificaties voor monitoring zijn ook als zodanig opgesteld. Monsters en benodigdheden die in de doorgeefsluizen van klasse C naar klasse B ruimtes geplaatst worden, worden vooraf gedesinfecteerd. De werkwijze van de doorgeefsluizen staat beschreven in SOP Algemene regels voor het laboratorium en SOP Steriliteit direct transfer methode. In de procedures die betrekking hebben op de doorgeefsluizen van klasse C naar klasse B ruimtes staat niet vermeld dat de sluizen gedesinfecteerd dienen te worden voordat monsters en benodigdheden erin geplaatst worden. De EM resultaten van de faciliteiten van 2017 tot en met mei laten zien dat er alleen redelijk veel overschrijdingen zijn in de labruimte die wordt gemonitored als klasse D. De actie om vaker schoon te maken lijkt effectief te zijn. Apparatuur Alle incubatoren, koelkasten en vriezers zijn verbonden met een automatisch monitoringsysteem dat alarmen genereert die ook via sms worden doorgegeven. Ook de drukverschilmeters tussen de cleanrooms zijn verbonden met dit systeem. Procedure Omgang met apparatuur is ingezien. Apparatuur is opgenomen in een validatiekalender voor onderhoud, kalibratie en validatie. Schoonmaak van apparatuur is geconcentreerd in twee periodes per jaar. Bactimm heeft een waterinstallatie voor aanmaak van RO water. WFI wordt aangekocht Documentatie Bactimm gebruikt een papieren documentatiesysteem, ook voor analytische data. Implementatie van een LIMS systeem is voorzien voor Productie 11.6 Kwaliteitsbewaking De meeste QC analyses worden uitgevoerd conform EP en/of USP. De standaardanalyses zijn (in het Engels): Sterility (in a clean room) Bioburden / Microbial Enumeration Tests Absence of Specified Microorganisms Bacterial Endotoxins Test (gel-clot, turbidimetric, chromogenic) Biological Indicators (BI) for Sterilization Efficacy of Antimicrobial Preservation / Antimicrobial Effectiveness Testing Disinfectant Validation Studies Growth Promotion Tests Microbial Identification using MALDI-TOF Incubation and reading of (monitoring) plates Binnen de Sinensis groep is beleid op data-integriteit aanwezig. De kloofanalyse en risicoanalyse van geautomatiseerde systemen van Bactimm voor data-integriteit is gaande en wordt eind 2017 afgerond. Geïncubeerde mediumplaatjes worden afgelezen door een analist; er vindt geen controle plaats door een tweede persoon. Recentelijk is een programma gestart waarmee eens per twee weken een QA support officer een bezoek brengt aan het QC laboratorium voor het uitvoeren van diverse controles, F005/03 Bladzijde 6 van 11

7 waaronder natellen van dan aanwezige mediumplaatjes. De ingevulde checklists van de laatste QA controles in het laboratorium, clean room, magazijn en gebouw zijn ingezien en besproken. De periodieke controle door een QA support officer van onder andere de ruimtes, documentatie en natellen van mediumplaatjes is nog niet vastgelegd in een procedure. Hiermee zijn ook de specifieke instructies voor deze controles en de wijze van opvolgen van observaties niet eenduidig vastgelegd Uitbestede activiteiten Er worden alleen analyses uitbesteed aan Sinensis zusterbedrijven. Hiervoor is een algemeen Quality Agreement van kracht en een cross-audit programma. Voorafgaand aan uitbestedingen wordt akkoord gevraagd van de klant Klachtenbehandeling, productdefecten en terugroepen van producten In 2017 is alleen klacht ontvangen die correct is afgehandeld Zelfinspectie De planning en realisatie van zelfinspecties in 2016 en 2017 zijn ingezien. Er zijn achterstanden bij het programma voor zelfinspecties Distributie en verzending Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, versie 05, gedateerd 12 oktober Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) 12.4 Monstername door inspecteur F005/03 Bladzijde 7 van 11

8 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies. 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke De procedures en werkwijze voor deviaties, OOS en CAPA s zijn onvoldoende. Dit blijkt uit: a. Bij deviatie ontbreekt documentatie over de respons van de klant. b. Deviatie is nog niet afgesloten alhoewel de acties al zijn opgesteld op 10 april 2017 en de deviatie is beoordeeld als kritisch. c. Het OOS formulier is niet helemaal duidelijk en wordt mede hierdoor inconsequent ingevuld. Voorbeelden zijn de onheldere keuze voor het type OOS en het type monster. d. De keuze van de risicocategorie in OOS formulieren komt vaak niet overeen met de vrije tekst over risico. Zo wordt als risicocategorie major gekozen en als tekst genoteerd geen risico. e. Er zijn vaak geen volledige kruisreferenties tussen OOS records en bijlagen. f. De classificatie van OOS is onjuist of niet eenduidig en de OOS is om onduidelijke redenen nog niet afgesloten. g. CAPA s hebben geen due dates. h. De actielijst voor change voor de introductie van de is onvolledig, zie ook i. In de change voor de overgang van naar is niet vermeld of kwalificatie vereist en/of uitgevoerd is. Bovendien zat er acht maanden tussen de installatie van het systeem en implementatie van de bijbehorende procedures. j. De betreffende kwaliteitssystemen faciliteren in onvoldoende mate trenden van data om terugkerende problemen te voorkomen ten behoeve van continue verbetering. [EU GMP 1.4, 1.8] Er is in onvoldoende mate opvolging gegeven aan de tekortkomingen van de vorige inspectie. [EU GMP 1.4] F005/03 Bladzijde 8 van 11

9 15.3 Overige De introductie van de is deels incorrect uitgevoerd vanwege: a. Het apparaat is nog niet opgenomen op de validatiekalender. b. De testresultaten worden weggeschreven naar een server, maar de interface is nog niet gekwalificeerd. [EU GMP 3.41, Annex 15: Principle, 11] Er zijn achterstanden bij het programma voor zelfinspecties. [EU GMP 9.1] De periodieke controle door een QA support officer van onder andere de ruimtes, documentatie en natellen van mediumplaatjes is nog niet vastgelegd in een procedure. Hiermee zijn ook de specifieke instructies voor deze controles en de wijze van opvolgen van observaties niet eenduidig vastgelegd. [EU GMP 4: Principle] De kleedprocedure voldoet niet aan de GMP richtsnoer. In klasse C ruimtes draagt men straatkleding onder de bedrijfskleding en in klasse B is er geen volledige gezichtsbedekking. Daarnaast hebben de kleedsluizen dezelfde classificatie als de ruimte aan de vuile kant en niet (deels) als de ruimte aan de schone kant. De specificaties voor monitoring zijn ook als zodanig opgesteld. [EU GMP Annex 1: 43, 44, 51] In de procedures die betrekking hebben op de doorgeefsluizen van klasse C naar klasse B ruimtes is niet vermeld dat de sluizen gedesinfecteerd dienen te worden voordat monsters en benodigdheden erin geplaatst worden. [EU GMP Annex 1: 53, 81] De procedure en werkwijze voor de management review zijn onvoldoende vanwege: a. In de procedure zijn geen onderwerpen van de review genoemd. b. Het formulier voor de rapportage van de management review is een ongecontroleerd document dat niet geautoriseerd is door het managementteam en er wordt niet naar gerefereerd in de procedure. c. Uit het formulier is niet duidelijk op te maken of en wanneer er een meeting heeft plaatsgevonden. d. Er wordt geen trending uitgevoerd van data met behulp van de resultaten uit de voorgaande periode. [EU GMP 1.6] Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen F005/03 Bladzijde 9 van 11

10 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het plan van aanpak voor de belangrijke tekortkomingen, ontvangen 20 juni 2017, is als voldoende beoordeeld. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Bactimm B.V., Middenkampweg 19 te Nijmegen wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Volgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of de plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 1 juni 2017 afgesloten. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F005/03 Bladzijde 10 van 11

11 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F005/03 Bladzijde 11 van 11