Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Unit Dose Packs B.V. te Bergeijk, op 2 februari Utrecht, 2016

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Unit Dose Packs B.V. te Bergeijk, op 2 februari 2016 Utrecht, 2016

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): Vaste toedieningsvormen in EAV verpakkingen Unit Dose Pack B.V. Eijkenakker SL Bergeijk 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP 3. Datum van inspectie: 2 februari 2016 Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 4. Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Naam van de Competent Authority(ies): 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer 4344 F Farmatec-BMC/JZ- Registratie API Importeur EMA referentienummer 6. Datum vorige inspectie: 20 maart 2013 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: 7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. Unit Dose Pack (UDP) is onderdeel van de Fagron Groep en is gespecialiseerd in secundair verpakken van geneesmiddelen in EAV. De geneesmiddelen worden in alle gevallen door de klanten aangeleverd in blisters en bulkverpakkingen. De blisters worden door UDP gesneden in eenheidsverpakkingen en daarna wordt een secundaire verpakking aangebracht met etiket en barcode. Naast commerciële geneesmiddelen staat het verpakken van klinische geneesmiddelen ook op de vergunning, maar dit is nog niet voorgekomen. Het klantenbestand bestaat uit groothandels, (ziekenhuis)apotheken en fabrikanten. Veranderingen sinds de vorige inspectie: - UDP is in 2015 overgenomen door de Fagron Groep. -, de vorige eigenaar, heeft het bedrijf verlaten. - Er is een nieuwe labelmachine aangeschaft en in gebruik genomen. F005/03 Bladzijde 2 van 10

3 Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Ontvangen documenten: *Site Master File *Productenlijst Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Productie, opslag, kwaliteitssystemen, documentatie. Niet geïnspecteerde activiteiten: 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: Manager Production QP Medewerker bedrijfsbureau en kwaliteit 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 20 maart 2013 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 2 februari Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. Er was één belangrijke tekortkoming: De training voor de vijf huidige medewerkers is niet vastgelegd en ook niet de kwalificatie van de medewerkers. [EU GMP 2.8, 2.9] Evaluatie tijdens de huidige inspectie: On-the-job training wordt niet vastgelegd en er is geen kwalificatiematrix voor medewerkers waarin per medewerker is vastgelegd voor welke activiteiten hij of zij gekwalificeerd is. Conclusie: Deze tekortkoming is in onvoldoende mate gecorrigeerd. Zie tekortkoming uit het huidige inspectierapport. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd. F005/03 Bladzijde 3 van 10

4 11.1 Farmaceutisch Kwaliteitssysteem Er is een procedure voor Product Quality Review, maar er zijn nog geen PQR s opgesteld. Voor management review is geen procedure van kracht en in 2015 is geen management review uitgevoerd. De bedrijfsprocessen zijn in kaart gebracht via een integrale risicoanalyse volgens het FMEA principe. Bij RPN scores hoger dan 24 zijn aanvullende acties uitgevoerd, bijvoorbeeld om de detectiekans te verhogen. Het resultaat van de risicoanalyse is ondergebracht in een compliance plan. In de periode zijn deviaties geschreven waarvan veel voor afwijkende opbrengst en voor typefouten. Deviatie 0001 is besproken; het betreft een printfout op het bovenlabel, namelijk 75 mm in plaats van 75 mg. Er zijn ook een aantal andere deviatierecords bekeken over typefouten. Opgemerkt is dat de omschrijving van afwijkingen te summier is en slechts beperkte informatie bevat over wat er gebeurd is en wanneer. De afgelopen drie jaar is de change control procedure niet toegepast alhoewel er wel grote wijzigingen zijn doorgevoerd, zoals de nieuwe labeler, wijzigingen van key personeel, nieuwe klanten en een nieuw kwaliteitshandboek. Bij de overname door Fagron is het kwaliteitshandboek van Fagron geïmplementeerd. Alle procedures van Fagron zijn overgenomen voor de verschillende onderwerpen (alle SOPs hebben als versienummer 1.0). Er is hiervoor geen change geïnitieerd, en geen impact assessment uitgevoerd. Er is geen apart CAPA systeem en dat leidt, gezien de omvang van het bedrijf en het beperkt aantal klachten en afwijkingen, niet tot een onbeheersbaar verbeteringssysteem. Procedure bestellen tot verpakken: een overkoepelende procedure voor nieuwe klanten of nieuwe producten aan afnemende ziekenhuizen is niet vastgelegd. Wel is er een stappenplan dat bekend is bij de medewerker die hiermee werkt Personeel Het personeelsbestand omvat zes FTE waaronder vier productiemedewerkers. Training en kwalificatie: er is een SOP (02-03) voor opleiding van personeel. Eenmaal per jaar wordt een GMP training gegeven. Trainingformulieren zijn niet altijd afgetekend. Op het trainingformulier training nieuwe procedures is een referentie aanwezig om welke procedures het gaat. On-the-job training wordt niet vastgelegd en er is geen kwalificatiematrix voor medewerkers waarin per medewerker is vastgelegd voor welke activiteiten/procedures hij of zij gekwalificeerd is Gebouwen en apparatuur De bedrijfsruimtes voor productie en opslag zijn bezocht tijdens een rondgang door het bedrijf. Op de benedenverdieping bevinden zich de productiecabines en de opslag van binnenkomende goederen. Op de bovenverdieping bevinden zich nog opslagruimtes en worden orders voorbereid. Voor de laatste stap in het verpakkingsproces is een nieuwe labelmachine,, aangeschaft en geïnstalleerd. Voor de kwalificatie van deze machine is wel een protocol opgesteld, maar dit is niet ten uitvoer gebracht Documentatie Batch documentatie en procedure vrijgifte: er is een SOP voor vrijgave eindproducten (sop , versie 01). De quarantaine producten staan alle in een quarantaineruimte, maar het is niet duidelijk welke producten in deze ruimte reeds zijn vrijgegeven (geen statusaanduiding op product, terwijl dit wel beschreven staat in de procedure). Van een tweetal batches zijn de CBP s (Protocol CHN03251-BUD00304; CHN03260-BUD01010) bekeken. De charge bereidingsprotocollen (CBP s) bevatten verouderde referenties naar procedures. Er zijn werkbeschrijvingen aanwezig voor de diverse werkprocessen, maar die zijn niet compleet en niet opgenomen in het kwaliteitshandboek. Het beheer van de documentatie, zoals bijvoorbeeld versiecontrole, is niet in alle gevallen duidelijk. Dit geldt ook voor de trainingsdocumentatie. Verder bevatten de charge bereidingsprotocollen (CBP s) verouderde referenties naar procedures. De CBP s zijn ook niet altijd compleet, in het protocol van ontbreken bijvoorbeeld verwijzingen naar de benodigde machineonderdelen. F005/03 Bladzijde 4 van 10

5 11.5 Productie Tijdens de rondgang is een voorbeeld van een voorbereide order gezien voor. Alle documentatie, waaronder het CBP en formulieren voor lijn vrijgifte en IPC, en de diverse labels bevinden zich per order in een grijze bak. Het aanmaken van labels gaat via en via een template per klant, product en labelmaat. De templates staan op een harde schijf die is gekoppeld aan een extern netwerk waarvan dagelijks een back-up wordt gemaakt. De procedure voor breuk van blisters bij risicovolle stoffen bevat de benodigde beschermingsmaatregelen. Er wordt geen IPC lektest uitgevoerd van de verpakte eindproducten ondanks dat er diverse handelingen mee verricht zijn die mogelijkerwijs de integriteit van de blisters kunnen beïnvloeden. Ook zijn er geen specificaties voor de sealbreedte en wordt deze parameter niet gemeten tijdens IPC controles. De eindcontrole bestaat uit een visuele controle en weegcontrole. Kooien voor de opslag van gereed product bevatten geen indicatie van de status van het betreffende product. Dit is overigens wel voorgeschreven in de procedure. Er worden geen fysieke retentiemonsters bewaard, maar wel foto s van de omgepakte producten Kwaliteitsbewaking 11.7 Uitbestede activiteiten De procedure voor contract tussen klant en leverancier omvat de contracten met klanten en leveranciers. In alle gevallen dient er een contract van kracht te zijn met deze partijen. Er zijn echter niet in alle gevallen contracten met ziekenhuizen die als klant te boek staan. Er is verder geen procedure voor de introductie van nieuwe klanten en nieuwe producten. In de procedure voor supplier qualification zijn de leveranciers niet ingedeeld in categorieën naar gelang de criticaliteit. Ook zijn de contractfabrikanten niet opgenomen en zijn de kwalificatiecriteria incompleet en subjectief. De samenwerkingsovereenkomst voor verpakken met dateert van januari Er is een bepaling opgenomen dat afwijkingen moeten melden, maar dit geldt niet voor belangrijke wijzigingen (behalve in de ompakprocedure en materialen). Ook ontbreekt een bepaling dat geen activiteiten mogen uitbesteden aan derden zonder toestemming vooraf door UDP. Het auditverslag van augustus 2013 van bevat geen observaties maar wel opmerkingen. Er is hiervoor geen plan van aanpak of andere opvolging gevraagd. Een nieuwe audit moet nog ingepland worden Klachtenbehandeling en terugroepen van producten In 2014 is een recall uitgevoerd van het product wegens een batch vermenging. De root cause is gevonden en er zijn adequate correctieve acties opgesteld. Het klachtenoverzicht 2015 bevat vier klachten die ingezien zijn en niet hebben geleid tot observaties Zelfinspectie De procedure audits is ingezien (SOP-09-01). Alle afdelingen worden twee keer per jaar geaudit. De twee rapporten van de zelfinspecties in 2015 zijn bekeken. Betreffende de audit van zijn een aantal CAPA s nog niet afgerond. De bewaking van de status en tijdslijnen van actiepunten uit zelfinspecties is onvoldoende. F005/03 Bladzijde 5 van 10

6 11.10 Distributie en verzending Er worden geen geneesmiddelen verpakt met speciale bewaarcondities zoals koelkastproducten. Er worden nooit retouren ontvangen. Transport van de geneesmiddelen is uitbesteed aan een aantal vaste transporteurs. Opgemerkt is dat de transporten met plaatsvindt onder ongeconditioneerde condities en dat er met geen Quality Agreements van kracht zijn. Contracten met klanten: van de ziekenhuizen is er voor ziekenhuizen een contract gereed, maar voor ziekenhuis is er geen getekend contract. Van de ziekenhuizen is er voor.ziekenhuizen een contract en voor ziekenhuizen geen contract. In het verleden waren de contracten met de ziekenhuizen, deze moeten nu nog aangepast worden. Het contract met ziekenhuis is ingezien, hierin is geen overzicht aanwezig welke producten verpakt worden voor het Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, nummer SMF v02, gedateerd Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken a. De staat als QP op de fabrikantenvergunning, maar hij is niet meer werkzaam bij UDP. Tijdens de inspectie is afgesproken dat UDP een verzoek doet aan Farmatec om hem van de vergunning te verwijderen. b. Na de onderhavige inspectie is het bedrijf bezocht en daar is geconstateerd dat de werkzaamheden, namelijk primair verpakken van geneesmiddelen, niet onder verantwoordelijkheid van maar van UDP worden uitgevoerd. UDP zou daarvoor naar verluidt de ruimte, apparatuur en personeel van huren. Aangezien de fabrikantenvergunning van UDP primair verpakken niet toestaat, verzoekt het inspectieteam om een verheldering van de overeenkomst met en met een tabel die op duidelijke wijze de verdeling van verantwoordelijkheden tussen UDP en weergeeft voor alle UDP-gerelateerde activiteiten die op locatie plaatsvinden. c. Vanwege het aantal en de omvang van de tekortkomingen is besloten om de volgende GMP inspectie eerder uit te voeren om de implementatie van de correctieve acties te verifiëren Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) 12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies. F005/03 Bladzijde 6 van 10

7 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Het kwaliteitshandboek is onvolledig en wordt in onvoldoende mate beheert: a. Er zijn werkbeschrijvingen aanwezig voor de diverse werkprocessen maar die zijn niet compleet en niet opgenomen in het kwaliteitshandboek. b. Het beheer van de documentatie, zoals bijvoorbeeld versiecontrole, is niet in alle gevallen duidelijk. Het beheer van de trainingsdocumentatie is onvoldoende. c. De charge bereidingsprotocollen (CBP s) bevatten verouderde referenties naar procedures. d. De CBP s zijn ook niet altijd compleet, in het protocol ontbreken bijvoorbeeld de benodigde machineonderdelen. [EU GMP 1.7, 1.8, 4.1, 4.19] Een aantal essentiële kwaliteitssystemen functioneert onvoldoende: a. Voor management review is geen procedure van kracht en in 2015 is geen management review uitgevoerd. b. Er zijn nog geen PQR s opgesteld. c. De omschrijving van afwijkingen is te summier en bevat slechts beperkte informatie over wat er gebeurd is en wanneer. d. De afgelopen drie jaar is de change control procedure niet toegepast alhoewel er wel grote wijzigingen zijn doorgevoerd. [EU GMP 1.4, 1.6, 1.8, 1.10] De nieuwe labelmachine is niet gekwalificeerd. [EU GMP 5.25, Annex 15] On-the-job training wordt niet vastgelegd en er is geen kwalificatiematrix voor medewerkers waarin per medewerker is vastgelegd voor welke activiteiten hij of zij gekwalificeerd is. [EU GMP 2.11] 15.3 Overige Kooien voor de opslag van gereed product bevatten geen indicatie van de status van het betreffende product. Dit is overigens wel voorgeschreven in de procedure. [EU GMP 5.12, 5.13] Er wordt geen IPC lektest uitgevoerd van de verpakte eindproducten ondanks dat er diverse handelingen mee verricht zijn die mogelijkerwijs de integriteit van de blisters kunnen beïnvloeden. Ook zijn er geen specificaties voor de sealbreedte en wordt deze parameter niet gemeten tijdens IPC controles. [EU GMP 5.43] In de procedure voor supplier qualification zijn de leveranciers niet ingedeeld in categorieën naar gelang de criticaleit. Ook zijn de contractfabrikanten niet opgenomen en zijn de kwalificatiecriteria incompleet en subjectief. [EU GMP 1.12, 1.13, 7.4, 7.5] In de samenwerkingsovereenkomst voor verpakken met ontbreekt een bepaling dat belangrijke wijzigingen (behalve in de ompakprocedure en materialen) F005/03 Bladzijde 7 van 10

8 moeten melden. Ook ontbreekt een bepaling dat geen activiteiten mogen uitbesteden aan derden zonder toestemming vooraf door UDP. [EU GMP 7.11, 7.12] Het auditverslag van bevat opmerkingen waarvoor geen plan van aanpak of andere opvolging is gevraagd. [EU GMP 1.4, 1.8] De transporten met vinden plaats onder ongeconditioneerde condities. zijn geen Quailty Agreements van kracht. [EU GMP 3.19, 7.14] De bewaking van de status en tijdslijnen van actiepunten uit zelfinspecties is onvoldoende. [EU GMP 9.3] Er zijn niet in alle gevallen contracten met ziekenhuizen (klanten). [EU GMP 7.14] Er is geen procedure voor de introductie van nieuwe klanten en nieuwe producten. [EU GMP 1.4] Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het plan van aanpak van het bedrijf als respons op de tekortkomingen is ontvangen op 29 juni 2016 en als voldoende beoordeeld. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Unit Dose Pack B.V., locatie Eijkenakker 12, wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP (bijgesloten is het GMP certificaat). voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. <Het niet voldoen aan GMP is een overtreding van artikel 27 lid 1 van de Geneesmiddelenwet waarvoor een maatregel wordt opgelegd.> Volgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of uw plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn F005/03 Bladzijde 8 van 10

9 en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie De Inspectie sluit het inspectiebezoek van 2 februari 2016 af. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F005/03 Bladzijde 9 van 10

10 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F005/03 Bladzijde 10 van 10