Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan Matrix Pharma B.V. en Dr. Fisher Farma B.V. te Lelystad, op 7 april 2016.

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan Matrix Pharma B.. en Dr. Fisher Farma B.. te Lelystad, op 7 april 2016 Utrecht, 2016

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde locatie(s): Diverse geneesmiddelen Matrix Pharma B.. ijzelweg 32 Lelystad Dr. Fisher Farma B.. Schutweg 23 Lelystad ijzelweg 32 Lelystad 2. GMP activiteiten: Humaan eterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren rijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders:Geneesmiddelen zonder handelsvergunning GDP activiteiten: Aanschaffen (inkoop, eigenaarschap) Opslag (eigen opslag, niet uitbesteed) Afleveren (fysiek afleveren/verkoop niet uitvoeren) Uitvoeren (fysiek afleveren/verkoop buiten de EER) Bemiddelaar/Broker Andere activiteiten: 3. Datum van inspectie: 7 april Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing F138/01 Bladzijde 2 van 17

3 5. Nummer vergunning Farmatec aanvraag nummer API Registratie EMA referentienummer F6219, G6225 / F4384, G4470, 2735 BAK importeur/distributeur 6. Datum vorige inspectie: 23 mei 2013 (Dr. Fisher Farma B..) 07 oktober 2014 (Matrix B..) Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: 7. Introductie: Dr. Fisher Farma B.. is onderdeel van de Mosadex Group. Hiertoe behoren o.a. ook De parallelgroothandelaar Matrix Pharma B.. is onderdeel van Dr. Fisher Pharma B.. Dit bedrijf is tot op heden nog niet actief geweest. Of de vergunningen worden gehandhaafd en of er activiteiten gaan plaatsvinden wordt eind van het jaar beslist. F-vergunning: Dr. Fisher Pharma B.. is een parallel groothandelaar die op basis van de fabrikantenvergunning en diverse parallel- registraties geneesmiddelen koopt in Europese lidstaten en na ompakken en vrijgave op de Nederlandse markt brengt. Afnemers zijn met name de grote Nederlandse groothandels en apotheken. Aan de ijzelweg vinden ompak werkzaamheden voor andere bedrijven plaats. Er zijn 3 Qualified Persons die de taken en verantwoordelijkheden parttime voor hun rekening nemen. Er is ook een vergunning voor het ompakken van veterinaire geneesmiddelen. Tot op heden is er via loonfabricage een product omgepakt. G-vergunning: Dr. Fisher Farma B.. beschikt tevens over een groothandelaar vergunning voor de inkoop en verkoop van in Nederland geregistreerde geneesmiddelen. Ook worden er geneesmiddelen betrokken van en geleverd aan groothandelaren in de EU. Geneesmiddelen zonder handelsvergunning: Dr. Fisher Pharma B.. levert in Nederland een aantal geneesmiddelen zonder handelsvergunning, waarvoor conform art. 40, 3 e lid onder c van de Geneesmiddelenwet toestemming is gegeven door de inspectie deze te mogen leveren op artsenverklaring. Ten tijde van de inspectie op 7 april 2016 waren er geldige toestemmingen voor de volgende geneesmiddelen: Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: Er heeft een directiewisseling plaatsgevonden Het aantal registraties bedraagt ongeveer, waarvan ruim de helft EU registraties Er worden ook niet geregistreerde geneesmiddelen op artsenverklaring geleverd F138/01 Bladzijde 3 van 17

4 Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. Niet van toepassing. 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GMP-API Ongeregistreerde geneesmiddelen GDP GDP-API Ontvangen documenten: * Site Master File * Index kwaliteitshandboek * Overzicht omgepakte producten Tijdens de inspectie zijn verder kopieën verstrekt van de volgende documenten: PRC -047 Bijwerkingen (type: procedure); versie 8 publicatiedatum d.d PRC -047 Bijwerkingen (type: procedure); versie 9 (in concept) PRC -047 Bijwerkingen (type: proces); versie 8 publicatiedatum d.d PRC -047 Bijwerkingen (type; proces); versie 9 (in concept) PRC -064 Artsenverklaringenproducten (procedure); versie 7 publicatiedatum d.d PRC -064 Artsenverklaringenproducten (proces); versie 6 publicatiedatum d.d Artsenverklaring, ondertekend d.d door, neuroloog in het oorraadoverzicht (eerder opgestuurd door Fisher Farma d.d ) Kwaliteitshandboek / Site Master File Fisher Farma; doc nr FA-001, versie 2.0 Actueel voorraadoverzicht geneesmiddelen op artsenverklaring; d.d Actueel voorraadoverzicht producten; d.d Actueel voorraadoverzicht ; d.d Actueel voorraadoverzicht ; d.d Actueel voorraadoverzicht ; d.d Actueel voorraadoverzicht ; d.d Actueel voorraadoverzicht ; d.d Actueel voorraadoverzicht ; d.d Toetsingskader: Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX olume 4). EU Guidelines for Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use Anders: F138/01 Bladzijde 4 van 17

5 9. Geïnspecteerde activiteiten: Nr. Onderwerp/activiteit Nr. Onderwerp/activiteit 1 Farmaceutisch 9 Uitbestede activiteiten 11.1 kwaliteitssysteem Personeel Bedrijfsruimte en uitrusting. Documentatie Productie Kwaliteitsbewaking Activiteiten: Kwalificatie leveranciers/ opdrachtgevers en klanten X Klachten Retouren ervalsingen Recalls Zelfinspecties ervoer Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen Site Master File De onderdelen die zijn voorzien van een zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. Niet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, Managing director, QP/RP, QP/RP, Hoofd farmaceutische afdeling, Hoofd productie en logistiek, Coordinator Quality Management, Kwaliteitsmedewerker, Business Development Fisher Farma F138/01 Bladzijde 5 van 17

6 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie In dit onderdeel is de belangrijke tekortkoming in het rapport van het bezoek van 23 mei 2013 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 07 april Aan het eind van de tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. De belangrijke tekortkoming was: Er is niet voldoende inzage in de internationale transporten die zijn uitbesteed. Er is nog geen ondertekend contract met de transporteur Fiege terwijl er wel gebruik gemaakt wordt van deze vervoerder. In het concept contract zijn te weinig kwaliteitsafspraken opgenomen. Audits vinden niet tijdig plaats en er is te weinig aandacht aan temperatuurmapping besteed. (GDP art 20,21). Deze opmerking is voldoende gecorrigeerd. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en /of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Farmaceutisch kwaliteitssysteem Belangrijke GMP en GDP procedures zijn opgenomen in het kwaliteitssysteem dat gedigitaliseerd is in het. In het kader van de ISO 9002 certificatie vindt er jaarlijks een controle audit plaats. Wat Matrix Pharma betreft is er een apart kwaliteitshandboek. Tot op heden hebben er nog geen activiteiten plaatsgevonden. Jaarlijks wordt een management review opgesteld. Het document over de periode 1 oktober 2014 tot en met 30 september 2015 is ingezien. Diverse kwaliteitsparameters zijn geëvalueerd zoals klachten, interne afwijkingen, retouren, resultaten van audits, gevolgde opleiding, zelfinspecties etc. Ook zijn er verbeterdoelstellingen geformuleerd. Procedure PRC-032 beschrijft de werkwijze omtrent het onderhoud van registratiedossiers. De werkwijze met maandelijkse controles is akkoord bevonden. Er is geen standaard werkwijze voor validatie en geen systematische aanpak. Er is geen validatie masterplan en er zijn wel een aantal protocollen. De te valideren GXP functies zijn niet geïdentificeerd. oor het computersysteem en de software functies van de printers zijn er geen protocollen en er heeft geen validatie plaatsgevonden. Er is slechts een korte beoordeling gedaan waarna een statement is opgesteld over het op de juiste wijze functioneren van het systeem. oor het softwaresysteem,waarin de toegestane leveranciers en klanten zijn vastgelegd, en voor het kwaliteitsmanagementsysteem zijn er protocollen aanwezig Personeel In 2015 hebben zo n medewerkers een online GDP opleiding gevolgd. De meeste medewerkers hebben ook een interne bijeenkomst over quality risk management bijgewoond. Degene die interne audits uitvoeren hebben in dat jaar een (GMP) training gehad Bedrijfsruimten en uitrusting Er is een rondgang gemaakt langs de bedrijfsruimten waarbij de logistiek van geneesmiddelen tot en met de productie is gevolgd. Bij de binnenkomst van goederen vinden er een aantal controles plaats. Op het ontvangstformulier staat niet vermeld welke controles moeten plaatsvinden. Een controle van de vrachtwagen en controle op de aanwezigheid van temperatuurloggers of temperatuurprofielen is niet vermeld en er F138/01 Bladzijde 6 van 17

7 wordt niet voor afgetekend. ia foto s in het basisdocument in de computer worden parallel geregistreerde producten na binnenkomst gecontroleerd op afwijkingen/vervalsingen. Opgemerkt is dat er veel verschillende soorten producten bij elkaar staan en dat er kans is op fouten. Tijdens de rondgang is geconstateerd dat er op diverse plaatsen goederen buiten de stellingen staan vanwege ruimtegebrek. Dit geldt bijvoorbeeld voor de opslag rond de print cabines en van bijsluiters. Pallets bevatten vaak meerdere producten waardoor de opslag onoverzichtelijk wordt en het risico op fouten toeneemt. Dit geldt bijvoorbeeld voor de opslag van gereed product aan de ijzelweg. Op diverse plaatsen zijn losse producten op pallets en openstaande dozen aangetroffen. Er is derhalve meer discipline nodig. oor de magazijnen is het temperatuurgedrag in de winter en in de zomer bepaald. De zomermapping van beide magazijnen (Schutweg / ijzelweg) is beoordeeld. Op verschillende plaatsen en hoogtes is de temperatuur gedurende een aantal dagen gemeten. De mapping op de hoofdlocatie is uitgevoerd van juli 2014, waarbij de laagste temperatuur 17.8 graden was en de hoogste De warme en de koude plaatsen zijn bepaald maar het heeft ten onrechte niet geleid tot wijziging van de posities van de loggers die continue meten. Een verklaring hiervoor kon tijdens de inspectie niet aangeleverd worden. Bij de mapping op de andere locatie was onduidelijk welke temperaturen zijn gemeten en wat de hot en cold spots waren. De positie van de loggers die continue de temperatuur meten is ook niet gewijzigd. De grote koelcel is gemapped gedurende een aantal dagen in Temperaturen varieerden tussen de ruim 4 en 9 graden. Er is niet geconcludeerd dat er op de positie met de hoogste temperatuur continue gemeten moet worden. De temperatuursensor van het is niet opgenomen in het kalibratieschema en wordt niet periodiek gekalibreerd. De alarmenlijst over een aantal maanden van 2015 is ingezien. De meeste alarmen zijn testalarmen of gerelateerd aan bijvoorbeeld een te lage batterijspanning. De resultaten zullen geflatteerd zijn omdat de vertragingstijd 30 minuten is en er niet op de posities met de hoogste temperatuur wordt gemeten Documentatie Uit de lijst van recente ompakcharges zijn de volgende charges geselecteerd voor review van de chargedocumentatie: De tijd buiten de koeling wordt bijgehouden waarbij een maximum van 80 minuten is toegestaan. Opgemerkt is dat er geen reconciliatie van bijsluiters is opgenomen in de chargedocumentatie Productie Er zijn twintig ompak cabines op de benedenverdieping en 3 op de bovenverdieping. Er wordt nooit meer dan 1 product omgepakt in een cabine. De cabine coördinatoren bepalen welke product in welke cabine wordt omgepakt. Zij voeren ook controles uit na het ompakken. Er wordt tevens gecontroleerd of de cabine schoon is en geen restanten van de uitgevoerde productie bevat (line clearance). In de ompakcabines ontbreekt een statusaanduiding (omgepakt, nog niet omgepakt) op de kratten met product Kwaliteitsbewaking Niet van toepassing F138/01 Bladzijde 7 van 17

8 11.7 Activiteiten GDP Er is geen sluitend en actueel systeem voor de beoordeling van leveranciers van geneesmiddelen. Er is wel een lijst van door de RP goedgekeurde leveranciers, maar de werkwijze is onvoldoende geënt op de richtsnoer van De vergunning wordt gecontroleerd maar een beoordeling van de kwaliteitsstatus vindt niet structureel plaats. Er is wel een questionnaire met vragen hierover ontwikkeld, maar deze is nog nauwelijks operationeel. Het aantal leveranciers is de laatste tijd teruggebracht en er worden ook fysieke audits gedaan bij kritische leveranciers maar dit heeft nog niet geleid tot een valide systeem. Leveranciers uit als kritisch aangeduide landen () worden minimaal eenmaal per vijf jaar geaudit behalve als dat is gebeurd door de organisatie oor andere landen geldt deze audit eis niet tenzij er een belangrijke deviatie is geweest. Het audit rapport van is ingezien en akkoord bevonden. De formulieren F-072A voor de leveranciersbeoordeling 2015 van handelsgoederen voor leveranciers en laten zien dat er slechts een beperkte beoordeling plaatsvindt. De Technical Agreement met is nogal summier en niet erg specifiek. Bepalingen over melden van deviaties en wijzigingen ontbreken evenals een recht op audits door Fisher Uitbestede activiteiten Er worden geen fabricagehandelingen uitbesteed. Alle opslag vindt in de eigen faciliteiten plaats. erpakkingsmaterialen worden afgenomen van. SOP PRC-72 voor leveranciersbeoordeling bevat geen eisen voor de leveranciersbeoordeling, zoals bijvoorbeeld een papieren audit, een auditbezoek, Quality Agreement, vergunningen en certificaten. Ook worden leveranciers niet ingedeeld naar criticaliteit. Op het formulier F-072B voor leveranciersbeoordeling van niet-handelsgoederen () zijn een aantal onderdelen zoals Quality Agreement en audit niet opgenomen. Er is weliswaar in kaart gebracht welke leveranciers er zijn en of er een Quality Agreement is of audit is gedaan, maar leveranciers zijn niet geclassificeerd en er zijn geen kwalificatie-eisen opgesteld per type leverancier. Zo is voor drukkers en geen Quality Agreement of audit voorgeschreven en zijn beide onderdelen ook niet uitgevoerd. oor transporteur is een overeenkomst aanwezig en er is op 25 september 2015 een audit uitgevoerd. oor de overige vier transporteurs zijn de genoemde onderdelen ook uitgevoerd Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen Er is een systeem voor het registreren en behandelen van klachten. Over 2014 zijn bijvoorbeeld logistieke klachten ontvangen en over 2015 in totaal. Ruim 40 procent heeft betrekking op te weinig ontvangen geneesmiddelen Zelfinspectie De planning en de uitvoering over 2015 is ingezien. Uitvoering vindt plaats door een aantal medewerkers die hiervoor een interne training hebben gehad. Relevante GDP en GMP onderwerpen en alle afdelingen zijn aan de orde geweest, waaronder de QA afdeling. Een aantal rapporten en de follow-up van de opmerkingen zijn beoordeeld. Het systeem maakt een goede indruk. oor 2016 ligt de focus op de meer risicovolle onderwerpen ervoer Geneesmiddelen worden in principe temperatuur gecontroleerd vervoerd. Er is vervoer van groothandelaren in de EU naar het bedrijf en na ompakken naar groothandelaren en apotheken in NL. Daarnaast vindt er vervoer plaats naar groothandelaren in de EU. an een aantal koel te bewaren en ambient transporten zijn de temperatuur profielen beoordeeld. Het betreft transporten van verschillende vervoerders die in 2015 zijn uitgevoerd. De transporttijden zijn maximaal vijf/ zes dagen en de meeste profielen zijn binnen specificatie. Bij 1 profiel van een koel te bewaren product zijn een aantal temperatuurexcursies gezien. Na onderzoek door de RP is de betreffende zending F138/01 Bladzijde 8 van 17

9 geaccordeerd Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar. Er was een Site Master File beschikbaar, nummer, gedateerd. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Fabrikantenvergunning van Matrix Pharma De aangekruiste categorieën op de fabrikantenvergunning van Matrix Pharma zijn onjuist. Er is namelijk geen sprake van secundair verpakken maar wel van vrijgifte. Tijdens de inspectie is afgesproken dat Matrix deze wijziging doorgeeft aan Farmatec met verwijzing naar de onderhavige inspectie. Geneesmiddelen zonder handelsvergunning Dr. Fisher Farma B.. heeft middels een actueel voorraadoverzicht van geneesmiddelen op artsenverklaringen aangegeven de volgende niet-geregistreerde geneesmiddelen op voorraad te hebben: *Deze geneesmiddelen zijn tevens fysiek aangetroffen tijdens de rondgang in het algemene magazijn in een aparte kast die specifiek bestemd is voor artsenverklaringenproducten. Het overzicht komt NIET overeen met de geneesmiddelen die de inspectie kent uit de verzoeken van de firma geneesmiddelen op artsenverklaring te mogen leveren conform de bijbehorende besluitbrieven (zie onder 7). oor de geneesmiddelen 6 en 7 is de administratie opgevraagd. Daarnaast is de administratie opgevraagd van: F138/01 Bladzijde 9 van 17

10 Deze geneesmiddelen kwamen niet voor op het actuele voorraadoverzicht. Op 13 oktober 2015 heeft IGZ toestemming verleend om, af te mogen leveren op artsenverklaring. In de artsenverklaringenadministratie is 1 artsenverklaring aangetroffen ten behoeve van patiënt d.d is niet meer op voorraad. In het besluit is een beperkende voorwaarde opgenomen. De toestemming was geldig voor een jaar of totdat weer beschikbaar zou zijn op de Nederlandse markt. Aangezien dit geneesmiddel inmiddels weer beschikbaar is, maar tevens een naamswijziging heeft ondergaan () is hier tijdens de inspectie aandacht aan besteed en is aangegeven dat de toestemming niet langer geldig is. De inspectie heeft geen toestemming verleend voor het afleveren en op voorraad houden van aan Dr. Fisher Farma B.. In de administratie is de besluitbrief opgenomen (d.d. 23 juli 2015 (kenmerk ), waarmee IGZ toestemming heeft verleend aan voor het mogen afleveren van Uit de administratie is niet gebleken dat ook aan andere partijen is afgeleverd. oor de leveringen die hebben plaatsgevonden ligt een toestemming van IGZ ten grondslag. Op 16 maart 2016 heeft IGZ toestemming verleend om, te mogen afleveren op artsenverklaring. In de artsenverklaringenadministratie is 1 artsenverklaring aangetroffen d.d , ten behoeve van patiënt, zoals vermeld in de besluitbrief. is verder niet meer op voorraad. De inspectie heeft op 3 november 2015 een verzoek ontvangen van Dr. Fisher Farma B.. om op artsenverklaring te mogen afleveren. Op 4 november 2015 heeft de inspectie per laten weten aan Dr. Fisher Farma B.. dat de aanvraag onvoldoende informatie bevat om de aanvraag is behandeling te kunnen nemen. Uit de aangeleverde onderbouwing bleek naar het oordeel van de inspectie onvoldoende waarom de geregistreerde preparaten niet kunnen worden toegepast bij de behandeling van De inspectie heeft geen aanvullende onderbouwing ontvangen, ook niet na meerdere rappels. De inspectie heeft op 8 maart 2016 vervolgens per laten weten dat de aanvraag niet verder in behandeling zal worden genomen indien de aanvullende informatie niet voor 15 maart 2016 zou zijn aangeleverd. Hierop heeft de inspectie geen reactie ontvangen. De inspectie heeft derhalve geen toestemming verleend voor het afleveren en op voorraad houden van aan Dr. Fisher Farma B.. In de administratie is wel een artsenverklaring aangetroffen d.d op basis waarvan door Dr. Fisher Farma B.. ook is afgeleverd. Er ligt echter geen toestemming aan deze aflevering ten grondslag. Naar aanleiding van bovenstaande heb ik de geïnspecteerde medegedeeld dat mogelijk sprake is van een wettelijke overtreding (art. 40 lid 2 Geneesmiddelenwet) en dat dit mogelijk kan leiden tot het opleggen van een bestuurlijke boete. Nadat ik de geïnspecteerde had medegedeeld dat hij niet tot antwoorden verplicht was heb ik gevraagd om een verklaring. De QP verklaarde vervolgens dat, vooruitlopend op de toestemming, het product was besteld en is afgeleverd. Ook voor de overige producten, waarvoor geen toestemming is afgegeven door IGZ is aangegeven dat deze op verzoek van apotheken pro-actief zijn besteld (veelal in verband met tekorten in Nederland) en dat niet in alle gevallen toestemming is gevraagd aan IGZ. De betreffende producten zijn vervolgens niet uitgeleverd, omdat er geen artsenverklaring werd overgelegd en zijn vervolgens blijven liggen in de artsenverklaringenproducten kast. Tevens is gekeken naar de procedure, waarin de werkwijze rondom artsenverklaringproducten staat beschreven. Uit PRC -064 Artsenverklaringenproducten (procedure); versie 7 publicatiedatum d.d blijkt dat recent is toegevoegd dat artsenverklaringsproducten worden uitgeleverd na toestemming van IGZ. Gezien hetgeen hierboven beschreven is er niet structureel volgens deze procedure gehandeld. Sinds 3 maart 2016 is dit wel het geval volgens het bedrijf. F138/01 Bladzijde 10 van 17

11 Uit PRC -064 Artsenverklaringenproducten (proces); versie 6 publicatiedatum d.d blijkt dat weliswaar het product wordt aangemeld bij IGZ, maar dat vervolgens al besteld wordt zonder eerst de toestemming van IGZ af te wachten. Dr. Fisher Farma B.. heeft geen aparte SOP voor de beoordeling van de onderbouwing van de afwezigheid van adequaat medicamenteuze alternatieven. Ook in PRC -064 Artsenverklaringenproducten (procedure); versie 7 publicatiedatum d.d wordt niet apart aandacht besteed aan dit onderwerp. Omdat de inspectie afgelopen jaar meerdere aanvragen heeft ontvangen van Fisher Farma, waarbij steeds een zeer beknopte onderbouwing is aangeleverd is nader ingegaan op dit onderwerp. Hierbij is aangegeven dat bij toetsing van een aanvraag onder andere wordt nagegaan of er medicamenteuze alternatieven zijn in Nederland en waarom deze niet adequaat kunnen worden ingezet. Indien dit niet blijkt uit de aangeleverde stukken, zal nadere onderbouwing worden gevraagd aan de partij die om de toestemming heeft verzocht. Dr. Fisher Farma B.. beschikt over een aparte SOP voor Bijwerkingen PRC -047 Bijwerkingen (type: procedure); versie 8 publicatiedatum d.d (en bijbehorend PRC -047 Bijwerkingen (type: proces); versie 8 publicatiedatum d.d ). Hierin wordt echter nog geen specifieke aandacht besteed aan de farmacovigilantie rondom ongeregistreerde geneesmiddelen op artsenverklaring. Hiervoor is een nieuwe procedure in concept PRC -047 Bijwerkingen (type: procedure); versie 9 (in concept) en bijbehorend PRC -047 Bijwerkingen (type; proces); versie 9 (in concept). In PRC -047 Bijwerkingen (type: procedure); versie 9 (in concept) wordt specifieke aandacht besteed aan het melden van SAE s. Dit is echter nog niet opgenomen in bijbehorend PRC -047 Bijwerkingen (type; proces); versie 9 (in concept) Wettelijke bepalingen (bevindingen) Art. 40 lid 2 Gnw: Er ligt niet aan iedere levering van een geneesmiddel zonder handelsvergunning een vooraf verleende toestemming van IGZ ten grondslag ragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) en/of fabrikantenvergunning en/of groothandelsvergunning. Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing. 13. erspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders: F138/01 Bladzijde 11 van 17

12 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP/GDP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er zijn de volgende belangrijke tekortkomingen geconstateerd Het systeem voor de kwalificatie en beoordeling van leveranciers van goederen en diensten is onvoldoende (EUGMP 7; EU GDP 5.2;7.2.): - De voorgeschreven leveranciersbeoordeling is te beperkt. Onderdelen zoals Quality Agreements en audits zijn niet standaard opgenomen op de in gebruik zijnde formulieren. - Quality Agreement zijn in sommige gevallen te summier en niet erg specifiek. Zo ontbreken in het contract met bepalingen over melden van deviaties en wijzigingen ontbreken evenals een recht op audits door Fisher. - De procedure voor leveranciersbeoordeling bevat geen eisen voor de leveranciersbeoordeling, zoals bijvoorbeeld een papieren audit, een eventueel auditbezoek, Quality Agreement, vergunningen en certificaten. - Leveranciers worden niet ingedeeld naar criticaliteit. - oor drukkers zoals en zijn geen Quality Agreement of audit voorgeschreven en zijn beide onderdelen ook niet uitgevoerd. - oor transporteur is wel een overeenkomst aanwezig maar geen audit voorgeschreven of uitgevoerd. - Er worden geneesmiddelen gekocht bij groothandelaren waar alleen check van de vergunning is gedaan. Er is geen lijst van door de RP goedgekeurde leveranciers. - De beoordeling van leveranciers is niet conform de GDP Richtsnoer van Er is geen standaard werkwijze voor validatie en geen systematische aanpak. Er is geen validatie masterplan en er zijn geen protocollen. De te valideren GXP functies zijn niet geïdentificeerd. Het computersysteem en de software functies van de printers zijn bijvoorbeeld niet gevalideerd. (EU GMP Annex 11; EU GDP ) 15.3 Overige Er zijn de volgende overige tekortkomingen geconstateerd Op meerdere plaatsen is ruimtegebrek geconstateerd en overvolle opslag locaties. Ook worden er goederen opgeslagen op plaatsen die daarvoor niet bestemd zijn.( EU GDP 3.2;5.5.) Bij de temperatuur mappings van de magazijnen en de koelcellen zijn de koude en warme plaatsen onvoldoende geïdentificeerd en er wordt niet continu gemeten op die plaatsen.(eu GDP ) Dozen zijn niet altijd afgesloten en er liggen losse verpakkingen op pallets.(eu GDP 5.5.) F138/01 Bladzijde 12 van 17

13 Bij de binnenkomst van geneesmiddelen wordt niet vastgelegd welke controles plaatsvinden. De laadruimte van de vrachtwagen wordt bv. niet gecontroleerd.(eu GDP 5.4.) De temperatuursensor van het air systeem is niet opgenomen in het kalibratieschema en wordt niet periodiek gekalibreerd. (EU GDP 3.3.) In de ompakcabines ontbreekt een statusaanduiding (omgepakt, nog niet omgepakt) op de kratten met product (EU GMP 5.12.) In de chargedocumentatie is geen reconciliatie van bijsluiters opgenomen.(eu GMP 5.8.) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke tekortkomingen Er ligt niet aan iedere levering van een geneesmiddel zonder handelsvergunning een vooraf verleende toestemming van IGZ ten grondslag Aanbevelingen t.a.v. geneesmiddelen zonder handelsvergunning Een aparte SOP voor de beoordeling van de onderbouwing van de afwezigheid van adequaat medicamenteuze alternatieven. Geadviseerd word om hier nader aandacht aan te besteden De SOP aangaande farmacovigilantie bevat inconsistenties. Ook hier wordt geadviseerd om hier nader aandacht aan te besteden. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het plan van aanpak illustreert dat een deel van de tekortkomingen zijn verholpen en dat de resterende binnen een redelijke termijn worden verholpen. Aanbevelingen voor verdere acties: Geen F138/01 Bladzijde 13 van 17

14 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Matrix Pharma B.., locatie ijzelweg 32 te Lelystad en dat Dr. Fisher Farma B.., locaties: Schutweg 23 en ijzelweg 32 te Lelystad wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: GMP voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. GDP voldoet aan GDP. voldoet aan GDP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GDP. Geneesmiddelen zonder handelsvergunning voldoet aan het toestemmingsvereiste vooraf, zoals gesteld in art. 40 lid 3 onder c Geneesmiddelenwet en er wordt voldaan aan de administratieve eisen uit art Regeling Geneesmiddelenwet. voldoet aan het toestemmingsvereiste vooraf, zoals gesteld in art. 40 lid 3 onder c Geneesmiddelenwet, maar er wordt niet voldaan aan de administratieve eisen uit art Regeling Geneesmiddelenwet. voldoet NIET aan het toestemmingsvereiste vooraf, zoals gesteld in art. 40 lid 3 onder c Geneesmiddelenwet. olgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of de plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 7 april 2016 afgesloten. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg F138/01 Bladzijde 14 van 17

15 Handtekening: Datum: Naam: Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg F138/01 Bladzijde 15 van 17

16 Definition of Significant GMP Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or 3. Other Deficiency: a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F138/01 Bladzijde 16 van 17

17 Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 1. Kritische Tekortkoming Elke afwijking van het GDP richtsnoer(guideline), die resulteert in een geneesmiddel met een significant risico voor de patiënt en de volksgezondheid. Een combinatie van verschillende belangrijke tekortkomingen die wijzen op een ernstige fout in het systeem. 2. Belangrijke Tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming: - die wijst op een belangrijke afwijking van Goede Distributie Praktijken; - die heeft geresulteerd of mogelijk kan resulteren in een geneesmiddel dat niet voldoet aan de handelsvergunning, in het bijzonder de bewaaren transportcondities; - die wijst op een belangrijke afwijking van de bepalingen en voorwaarden van de groothandelsvergunning; - een combinatie van verschillende andere tekortkomingen, die op zichzelf niet belangrijk zijn, maar samen een belangrijke tekortkoming vormen. 3. Overige tekortkoming Een tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden geclassificeerd, maar wel wijst op een afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline). F138/01 Bladzijde 17 van 17