HODGKIN LYMFOMA EN NIEUWE BEHANDELINGEN

HODGKIN LYMFOMA EN NIEUWE BEHANDELINGEN

HODGKIN LYMFOMA Kwaadaardige aandoening van bepaalde wi0e bloedcellen, lymfocyten, met aantas8ng van de lymfeklieren, Lymfeklieren verspreid over het lichaam, mede verantwoordelijk voor bestrijding infec8es Optreden van pijnloze zwelling(en) Soms ook algemene symptomen met koorts, vermagering, nachtelijk zweten

HODGKIN LYMFOMA De meeste pa8ënten zijn adolescenten of jong volwassenen tussen 15 en 30 jaar oud, gevolgd door een tweede piek bij volwassenen 55 jaar of ouder

HOGKIN LYMFOMA Diagnose vereist biopsie (geen punc8e!) Zeer beperkt aantal typische kwaadaardige cellen (Reed-Sternberg cel) terug te vinden op biopsie (± 1%), omgeven door een grote variëteit aan andere, normale cellen Typisch uitzicht : veel groter dan normale cellen, twee (of meer kernen),., aantoonbaar met standaard kleuringen in het laboratorium

HOGKIN LYMFOMA Reed-Sternbergcellen : Normale lymfocyt typische kenmerken aantoonbaar met speciale labo technieken (immuunhistochemie) met kleuring voor kenmerken op het oppervlak van de cel waaronder CD15, CD30, PAX5, PDL1, Reed- Sternberg cel belangrijk voor nieuwe behandelingen (immuuntherapie) Kleuring an8-cd30

HODGKIN LYMFOMA BEHANDELING Basistherapie Chemotherapie ± bestraling Type chemotherapie en aantal kuren aangepast aan: LeeXijd: kinderen vs jong volwassenen vs oudere leexijd (> 50-70 jaar) Uitgebreidheid van de ziekte + groo0e van de klieren (oa borstkas (bulky medias8num)) Laboratoriumresultaten (bezinking, bloedarmoede, wi0e bloedcellen ) Algehele lichamelijke condi8e (hart, longen, leexijd ) Antwoord op de behandeling op tussen8jdse controle (PET/CT scan) Voorkeur pa8ent (vruchtbaarheid )

HODGKIN LYMFOMA: CHEMOTHERAPIE ABVD 1 kuur Toediening Adriamycine Dag 1+15 Via ader/poortkatheter Bleomycine Dag 1+ 5 Via ader/poortkatheter Vinblas8ne Dag 1+15 Via ader/poortkatheter Dacarbazine Dag 1+15 Via ader/poortkatheter BEACOPP 1 kuur Toediening Bleomycine Dag 8 Via ader/poortkatheter Etoposide Dag 1 tot en met 3 Via ader/poortkatheter Adriamycine Dag 1 Via ader/poortkatheter Cyclofosfamide Dag 1 Via ader/poortkatheter Oncovin = vincris8ne Dag 8 Via ader/poortkatheter Procarbazine Dag 1 tot en met dag 7 Table0en Prednisone Dag 1 tot en met dag 14 Table0en 1 kuur = 4 weken Nevenwerkingen: Hart, longen, zenuwaantas8ng, misselijkheid, daling bloedwaarden, haaruitval, vermoeidheid 1 kuur = 3 weken Nevenwerkingen: Hart, longen, zenuwaantas8ng, misselijkheid, daling bloedwaarden, haaruitval, vermoeidheid, onvruchtbaarheid

HODGKIN LYMFOMA: RADIOTHERAPIE Belangrijk onderdeel van behandeling - Vroege ziektestadia - Grote massa s ( bulky ) - Bij herval Evolu8e in bestralingsprotocol - Afname groo0e bestralingsveld - Aanpassing dosis bestralingsveld nevenwerkingen beperken - Hart- en vaatziekten - Longaantas8ng - Secundaire tumoren: borstkanker, longkanker

Tot 90% van de pafenten met Hodgkin bereiken een blijvende remissie De overleving na 5 jaar bij Hodgkin is veel hoger dan voor andere lymfomen of andere bloedzieken De overleving is duidelijk verbeterd met meer efficiënte behandelingen/minder schadelijke combina8echemotherapie en nieuwe 2 lijnsbehandelingen Jaar 1975 1980 1985 1990 1995 1999 2003 2007 5-jaar algehele overleving 69,8% 73,4% 78,7% 81,0% 82,2% 83,4% 87,5% 88,4%

De kans op overlijden door Hodgkin Lymfoma is het grootst bij oudere pafenten 25% 20% Overlijden volgens leenijdsgroep 19,0% 21,3% Percent overlijdens 15% 10% 11,8% 9,2% 10,9% 15,2% 11,3% 5% 1,3% 0% <20 20 34 35 44 45 54 55 64 65 74 75 84 84 LeeNijd HL = Hodgkin lymphoma. 1. Na8onal Cancer Ins8tute. SEER Stat Fact Sheets: Hodgkin Lymphoma. http://seer.cancer.gov/ statfacts/html/hodg.html. Accessed on August 17, 2016

HODGKIN LYMFOMA RESULTATEN Vroeg8jdig ziekte (Stadium I en II Hodgkin) PET neg na 2 kuren PET pos na 2 kuren Gevorderde ziekte (stadium III en IV) Progressievrije overleving: Guns8ge Hodgkin 99% vs 87,1% (zonder RT) Onguns8ge Hodgkin 92,1% vs 89,6% (zonder RT) Progressievrije overleving: 77,4 % (ABVD 4x + RT) 90,6% (ABVD/BEACOPP + RT) Progressievrije overleving: 77,4% 90,6% (PET pos na 2 kuren) Andre et al, J Clin Onc 2017 Carde et al, J Clin Onc 2016

BEHANDELING HODGKIN LYMFOMA 80% bereiken langdurige remissie 100% behandeld met 1 lijn standaard behandeling (chemotherapie ± radiotherapie) 20% zijn weerstandig of hervallen (R/R) na 1 lijn chemotherapie 80% 50% van papenten met R/R HL bereiken langdurige remissie met intensieve chemotherapie en stamceltransplantape 10% Autologe stamceltransplantape faalt of is niet aangewezen bij 50% van de papënten met R/R HL 90% van de papënten bereiken een langdurige remissie en zijn wellicht genezen 10% hebben een slechte prognose R/R = recidief (herval)/refractair (weerstandig) HL = Hodgkin Lymfoma 1. Eichenauer DA et al. Ann Oncol. 2014;25 Suppl 3:iii70 75. 2. De Angelis R. et al. Eur J Cancer. 2015;51:2254 2268. 3. Vassilakopoulos TP, Angelopoulou MK. Semin Hematol. 2013;50(1):4 14. 4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hodgkin Lymphoma. V3, 2016. 5. Hernandez-Ilizaliturri FJ. ASCO Education Book. 2011. 6. Josting A et al. Ann Oncol. 2005;16(1):116 123. 7. Sirohi B et al. Ann Oncol. 2008;19(7):1312 1319. 8. Horning S et al. Ann Oncol. 19:118, 2008 (Suppl 4):120. Abstract 118 9. Alinari L and Blum KA. Blood. 2016; 127(3):287 295..

HODGKIN LYMFOMA BEHANDELING Grote kans op defini8eve genezing Laasjdige nevenwerkingen/toxiciteit van de behandeling Werkpunten Bij nieuwe diagnose Hodgkin behandeling met minder nevenwerkingen vroeg8jdig + laasjdig Betere eerste lijnsbehandeling bij gevorderde ziekte van Hodgkin / hogere leexijd Adequate behandeling na herval (recidief) of bij ontbreken van antwoord (refractair) op de standaardbehandeling

HODKGIN LYMFOMA Behandeling bij herval Eerste herval (2 lijnsbehandeling) (Intensieve) chemotherapie ± autologe stamceltransplanta8e Bestraling Tweede of volgend herval (3 lijnsbehandeling of volgend) (Intensieve) chemotherapie Gerichte therapie ( Targeted therapy ) (Brentuximab Vedo8n, Adcetris) Immunotherapie Allogene stamceltransplanta8e (donor).

HODGKIN LYMFOMA Aanwinsten in behandeling Targeted therapy = doelgerichte therapie Brentuximab Vedo8n (Adcetris ) Immunotherapie Nivolumab (Opdivo ) Pembrolizumab (Keytruda )

BRENTUXIMAB VEDOTIN (ADCETRIS ) An8stof tegen CD30 De an8stof is verbonden aan een toxische stof (chemotherapy drug MMAE) De an8stof bindt aan het CD30 eiwit op het oppervlak van de kwaadaardige Hodgkin cel Het geheel wordt opgenomen in de cel en aldaar verwerkt De toxische stof komt vrij en remt de groei en deling van de cel waardoor de cel afsterx

Brentuximab VedoFn(Adcetris) bij herval/ weerstandig Hodgkin Lymfoom Objec8ef antwoord: 75% van pa8ënten - Complete remissie (CR): 34% - Par8ële remissie (PR): 40% - Stabiele ziekte (SD): 22% Duur antwoord: 47 weken (mediaan) Duur antwoord na CR: 20,5 maanden (mediaan) Langdurige overleving/genezing bij bepaalde pa8enten bereikt na - Allogene stamceltransplanta8e - zonder enig bijkomende behandeling Fig 1. Maximum % reductie in individuele patiënten (n = 98) volgens Cheson et al.12 Afname in tumorgrootte werd opgemerkt in 96 (94%) op 102 patiënten. Published in: Anas Younes; Ajay K. Gopal; Scott E. Smith; Stephen M. Ansell; Joseph D. Rosenblatt; Kerry J. Savage; Radhakrishnan Ramchandren; Nancy L. Bartlett; Bruce D. Cheson; Sven de Vos; Andres Forero-Torres; Craig H. Moskowitz; Joseph M. Connors; Andreas Engert; Emily K. Larsen; Dana A. Kennedy; Eric L. Sievers; Robert Chen; JCO 2012, 30, 2183-2189. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.0410 Copyright 2012

Brentuximab VedoFn(Adcetris ) bij herval/ weerstandig Hodgkin Lymfoom Fig A1. Progressievrije overleving volgens beste antwoord.op behandeling. CR, complete remissie; PD, progressieve ziekte (progressive disease); PR, partiële remissie; SD, stabiele ziekte (stable disease.) Published in: Anas Younes; Ajay K. Gopal; Scott E. Smith; Stephen M. Ansell; Joseph D. Rosenblatt; Kerry J. Savage; Radhakrishnan Ramchandren; Nancy L. Bartlett; Bruce D. Cheson; Sven de Vos; Andres Forero-Torres; Craig H. Moskowitz; Joseph M. Connors; Andreas Engert; Emily K. Larsen; Dana A. Kennedy; Eric L. Sievers; Robert Chen; JCO 2012, 30, 2183-2189. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.0410 Copyright 2012

BRENTUXIMAB VEDOTIN (ADCETRIS ) Toediening: infuus gedurende 30 om de 3 weken, 1,8 mg/m², 16 cycli Nevenwerkingen: Een veranderd gevoel of veranderde gevoeligheid, vooral van de huid, gevoelloosheid, een 8ntelend of branderig gevoel, ongemak, zwakte, of pijn in handen of voeten (neuropathie; komt voor bij meer dan 1 op de 10 mensen). Verlaagd aantal wi0e bloedcellen met verhoogde infec8eneiging Vermoeidheid, jeuk, huiduitslag, koorts Misselijkheid Moeilijke stoelgang, diarree Spierpijn, gewrichtspijn Beklemmend gevoel op de borst Zelden: pancreasontsteking, progressieve mul8focale leucoencephalopathie

BRENTUXIMAB VEDOTIN (ADCETRIS ) Erkende indicafes en terugbetaling Behandeling van klassiek Hodgkin lymfoom dat:! is teruggekomen na of niet heex gereageerd op een infusie met eigen, gezonde stamcellen in het lichaam (een autologe stamceltransplanta8e), of! is teruggekomen na of nooit heex gereageerd op minstens twee eerdere behandelingen, en wanneer geen bijkomende combina8ebehandelingen tegen kanker of een autologe stamceltransplanta8e mogelijk is. Behandeling van pa8enten met een systemisch anaplas8sch grootcellig Non Hodgkin Lymfoma, na falen van 1 of meerdere types combina8echemotherapie

BRENTUXIMAB VEDOTIN (ADCETRIS ): TOEKOMST Onderhoudsbehandeling onmiddellijk na voorafgaandelijke stamceltransplanta8e met eigen stamcellen (autologe stamceltransplanta8e) Behandeling in combina8e met chemotherapie bij gevorderde ziekte als eerste lijnsbehandeling Behandeling bij herval na de eerste behandeling vóór stamceltransplanta8e (in plaats van chemotherapie) Behandeling na allogene stamceltransplanta8e

Overleving bij gevorderd Hodgkin Lymfoma na aanvangsbehandeling met Brentuximab Vedotin (Adcetris ) ABVD= adriamycine, bleomycine, vinblastine, dacarbazine AVD = adriamycine, vinblastine, dacarbazine Bv = brentuximab Vedotin (Adcetris ) Joseph M. Connors et al. Blood 2017;130:1375-1377 2017 by American Society of Hematology

IMMUUNTHERAPIE BIJ HODGKIN LYMFOMA Slechte prognose indien herval van de ziekte na autologe stamceltransplanta8e en na behandeling met Brentuximab Mogelijkheden tot behandeling Allogene transplanta8e met familiale donor/vreemde donor Pallia8ef beleid: chemotherapie, radiotherapie IMMUUNTHERAPIE Nieuwe behandelingsmogelijkheid Terugbetaald sinds 2017: Nivolumab (Opdivo ), Pembrolizumab (Keytruda )

ROL VAN IMMUUNTHERAPIE Principe: eigen afweer (immuniteit van pa8ënt) s8muleren om de kankercellen aan te vallen en de tumor uit te roeien deze behandeling valt niet de kankercellen rechtstreeks aan maar s8muleert het lichaam om dit op een natuurlijke manier te doen

ROL VAN IMMUUNTHERAPIE: de remmende rol van de PD-1 receptoren De PD-1 receptor speelt een belangrijke rol in het feit dat kankercellen ontsnappen aan het immuunsysteem De kankercellen zelf vertonen op het oppervlak het PD-L1 an8gen waardoor de kankercel zich bindt aan de PD-1 receptor van de T lymfocyt waardoor de werking van de T-lymfocyt afneemt en de ac8viteit tegen de tumor afneemt Kankercel Reed Sternberg cel T cel PD L1 an8gen PD 1 receptor

HOE WERKT DE IMMUUNTHERAPIE? An8lichaam an8-pd-1 (Opdivo, Keytruda ) Blokkering van CTLA-4 receptoren op de T-lymfocyten Blokkering van de PD-1 receptor op de T lymfocyten Blokkering van de PD-L1 an8genen op de tumorcellen Dit alles herstelt of behoudt de werking van de wi6e bloedcellen (Tlymfocyt) tegen de kankercellen in het lichaam

ROL VAN DE IMMUUNTHERAPIE soms laa^jdige respons In tegenstelling tot sommige andere behandelingen tegen kanker is immunotherapie niet noodzakelijk onmiddellijk doeltreffend Men moet soms verschillende weken tot maanden wachten voor men de kwaliteit van de respons op de behandeling kan beoordelen De 8jd tot antwoord is individueel verschillend en kan niet worden voorspeld

IMMUUNTHERAPIE Werkzaam bij verschillende vaste tumoren Pigmen0umoren van de huid (melanoom) Bepaalde longkankers Nierkanker Kanker van hoofd- en halsgebied Blaas- en urinewegkanker Ook werkzaam bij Hodgkin lymphoma terugbetaling in België sinds 2017: - Nivolumab (Opdivo ) - Pembrolizumab (Keytruda )

IMMUUNTHERAPIE BIJ HODGKIN LYMFOMA Terugbetaling Nivolumab (Opdivo ) - behandeling van volwassen pa8ënten met recidiverend of refractair klassiek Hodgkin lymfoom (chl, classical Hodgkin Lymphoma) na autologe stamceltransplanta8e (ASCT) én behandeling met brentuximab vedo8n Pembrolizumab (Keytruda ) - behandeling van volwassenen met recidief of refractair klassiek Hodgkin lymfoom (chl) bij wie autologe stamceltransplanta8e (ASCT) en brentuximab vedo8n (BV) hebben gefaald of die niet in aanmerking komen voor transplanta8e en bij wie BV heex gefaald (als monotherapie).

ROL VAN DE IMMUUNTHERAPIE Soms een te sterke immuunreacfe Meestal goed verdragen zelfs na voorafgaandelijke zware chemotherapie Hoewel zeldzaam, soms ongewenste gevolgen te wijten aan een te sterke immuunreac8e en dus eigen aan de werkingswijze van de behandeling De immuunreac8e kan zich richten tegen het eigen lichaam en hierdoor een auto-immune ziekte uitlokken Elk orgaan in het lichaam kan hierbij aangevallen worden Meestal doen de nevenwerkingen zich voor 8jdens de behandeling maar ze kunnen ook tot verschillende maanden na het einde van de behandeling ontstaan Het is dus belangrijk elk abnormaal symptoom aan de behandelende arts in het ziekenhuis te melden Behandeling: (8jdelijke) onderbreking behandeling ± cor8sone

Mogelijke ongewenste gevolgen van immuuntherapie Onmiddellijke reac8e bij toediening Longen (pneumoni8s): hoesten, kortademigheid, longafwijkingen Darmen (coli8s): diarree, buikpijn, bloederige stoelgang Leverontsteking (hepa88s): geelzucht, gestoorde levertesten Nieren (nefri8s): achteruitgang van de nierfunc8e, Endocriene organen (hormonen): schildklierstoornissen, suikerziekte (vereist insuline), bijnierfalen Huid: huiduitslag, eczema, blaarvorming Bloedwaarden: bloedarmoede, daling wi0e bloedcellen, bloedplaatjes Spieren, centraal zenuwstelsel, zenuwen

IMMUUNTHERAPIE: TOEDIENING Toediening via infuus in een ader - Opdivo : om de 2 weken, gedurende 60 min - Keytruda : om de 3 weken, gedurende 30 min Duur behandeling: - Tot verlies antwoord - Tot onaanvaardbare nevenwerkingen

HODGKIN LYMFOMA: Resultaat immuuntherapie MedicaPe/studie Aantal papënten Antwoord % Complete remissie (%) Nivolumab (Opdivo ) Herval Hodgkin na ASCT en BV 23 87% 17% CheckMate 205 Herval Hodgkin na ASCT en BV Herval na allogene stamceltransplanta8e Pembrolizumab (Keytruda ) Keynote-013 Herval/refractair HL na BV Keynote-087 Herval/refractair HL na BV ± ASCT 80 66% 9% 30 79% 50% 31 65% 16% 90 73-83% 27-35%

PD-1 Blokkade met Pembrolizumab bij klassiek Hodgkin Lymfoma na falen Brentuximab Vedo8n 100 Verandering bij beste response, % 80 60 40 20 0-20 -40-60 -80-100 90% van pa8enten had een afname in de target letsels 50% afname KEYNOTE-013 chl Cohorte: Afname in Target Letsels

PD-1 Blockade met Pembrolizumab bij klassiek Hodgkin Lymfoma na falen Brentuximab VedoFn Mediane (range) duur behandeling: 18 (1-52) cycli 94% (17/18) respons binnen de 5 maanden Van de 18 responders (PR of CR): 7 werden 2 jaar behandeld 11 blijven in remissie Geen overlijdens 7 progressief median 14 maanden na start behandeling 0 Verdere behandeling Complete Respons Partiële Response Progressieve ziekte Allogene transplantatie Overlijden 5 10 15 20 25 30 35 40 Maanden 13 pa8ënten werden allogeen getransplanteerd (3 werden ook autoloog getransplanteerd 8 pa8enten met CR/PR en 5 SD/PD als beste antwoord op pembrolizumab voor allogene transplanta8e 1 overlijden na allogene transplanta8e (TRM) Geen hyperacute GVHD ( 14 dagen) Data cut-off: September 27, 2016 chl = classical Hodgkin lymphoma; TRM = transplant-related mortality. 1. Armand P et al. Presenta8on Abstract #1108. ASH 2016

IMMUUNTHERAPIE BIJ HODGKIN LYMFOMA Meestal heel goed verdragen Risico op auto-immune nevenwerkingen Respons bij de meeste pa8enten met eventueel bereiken van complete remissie zelfs na uitgebreide voorbehandeling (autologe stamceltransplanta8e ± brentuximab vedo8n) Langdurig effect mogelijk met verlenging van overleving Voor jonge pa8enten mogelijkheid tot verdere behandeling met allogene stamceltransplanta8e Kostprijs: ± 130.000 per pa8ënt per jaar (?)

ComplicaFes immuuntherapie in kader van allogene stamceltransplantafe bij klassiek Hodgkin lymfoom Allogene stamceltransplanta8e (donor) ná voorafgaandelijke immuuntherapie - onmiddellijke toxiciteit: gestoorde levertesten, langdurige koorts - omgekeerde afsto8ngsreac8e (grax-versus- host ziekte) (acuut, chronisch) - kans op overlijden door complica8es na transplanta8e - kans op herval Immuuntherapie ná voorafgaandelijke allogene stamceltransplanta8e - omgekeerde afsto8ngsreac8e (grax-versus- host ziekte)

Nivolumab (Opdivo ) na allogene stamceltransplantafe voor recidief Hodgkin lymfoom Respons en grax-versus-host ziekte na toediening Nivolumab bij herval na allogene stamceltransplanta8e Overleving na start Nivolumab wegens herval na allogene stamceltransplanta8e Charles Herbaux et al. Blood 2017;129:2471-2478