1 Verslag van de 640 e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 3 mei 2007 1.1 Opening 1.1a Conflicts of interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslag 1.3a Geamendeerd verslag van de 638e Collegevergadering 3 mei 2007 1.3b Concept verslag van de 639e Collegevergadering 1.4 Mededelingen 1.5 Algemeen 1.5a Hoorzitting AV-lijst 1.6 Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Geneesmiddelenbewaking 3a Verslag Pharmacovigilance Working Party 23 24 april 2007 3b Cefuroximaxetil 125 mg, omhulde tabletten 3c Livial (tibolon), 4.1 Europees/algemeen 4.1a Guideline on Requirements for First-in-Man Clinical Trials for Potential High-Risk Medicinal Products 4.1b Draft Guideline on Comparability of Biotechnology-derived Medicinal Products 4.2 Europees/producten (NL= [co-]rapporteur of NL=Reference Member State) 4.2a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product waarvoor nog geen ATC 1 is toegekend in de Centrale Procedure. 4.2b Arbitrageprocedure inzake Lamictal (lamotrigine). 4.3 Europees/producten (NL = géén [co-]rapporteur of Reference Member State) 4.3a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC B01 = antithrombotic agents in een Centrale Procedure. 4.3b Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC J07 = vaccines in een procedure van wederzijdse erkenning. 5.1 Nationaal/algemeen Geen agendapunten 5.2 Nationaal/producten 5.2a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een kruidengeneesmiddel op basis van traditioneel gebruik. 5.2b Advies aan een Notified Body over een Drug Eluting Stent in een Consultatieprocedure 1 ATC = Anatomisch Therapeutisch Chemisch Classificatie Systeem (ATC-code) van de Wereldgezondheidsorganisatie WHO
2 6 Wetenschappelijke Adviezen 7 Verslagen voor intern gebruik 8 Agenda's 9 Rondvraag 10 Sluiting
3 640 e Collegevergadering Presentielijst Collegeleden Dr. J.F.F. Lekkerkerker - voorzitter Dr. A.A.M. Franken Prof. dr. Y.A. Hekster Prof. dr. C. Neef Dr. M.F. Peeters Prof. dr. J.M. van Ree Directie / Secretariaat Drs. A.A.W. Kalis Dr. R.T.W. Meijer Drs. F.W. Weijers Mw. drs. A.G. Krugers - Peters Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Mw. drs E. Verbeek Prof. dr. A.F.A.M. Schobben - plv. voorzitter Drs. C.F.H. Rosmalen Prof. dr. H. Schellekens Prof. dr. J.H.M. Schellens Prof. dr. P.A.B.M. Smits Dr. J.A.J.M. Taminiau Mw. drs. G.M. Janse de Hoog Mw. dr. B.J. van Zwieten Boot Mr. D.S. Slijkerman Mw. drs. H.J.M.J. Crijns Dr. J. G. Storosum Farmacotherapeutische groep II Prof. dr. P.A. de Graeff Mw. dr. I.A.M.J. Leentjens Farmacotherapeutische groep III Dr. H.S. Mülder Dr. A.H.J.G. Schrijvers Mw. dr. E.F.W. van Vlijmen Mw. dr. L. Spruyt Farmacotherapeutische groep IV Drs. J. Welink Mw. R. Sharafi Drs. A.H.P. van Gompel Botanicals en Nieuwe Voedingsmiddelen Dr. J.M. van der Nat Deskundigen zoals bedoeld in artikel 8 van het besluit op het College ter beoordeling van geneesmiddelen die aan de vergadering hebben deelgenomen Prof. dr. H.G.M. Leufkens Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Drs. ing. A.J. van der Stappen Voor het verslag: B.J. Klijn
4 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 640 e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen en heet allen hartelijk welkom. Een speciaal woord van welkom geldt voor mw. Lida Spruyt, beoordelaar van FT3 met ervaring in longgeneeskunde die voor het eerst een Collegevergadering bijwoont. Agendapunt 1.1a Conflicts of Interest Geen van de aanwezigen meldt een Conflict of Interest. Vaststelling Agenda De agenda wordt vastgesteld. Agendapunt 1.2 Agendapunt 1.3a VERTROUWELIJK Geamendeerd Verslag van de 638 e Collegevergadering d.d. 5 april 2007 Vertrouwelijk informatie weggelaten
5. Agendapunt 1.4 Mededelingen De Collegeleden Jansen, Van Dissel en Mulder zijn afwezig. Met de nieuwe voorzitter, dhr. Leufkens afgesproken dat hij een paar weken volledig zal meelopen met het werk van het College, te beginnen bij de Collegevergadering van woensdag 15 mei. Dhr. Leufkens zal als expert deelnemen aan de Collegevergadering, op 31 mei zal hij de eed afleggen. Daarnaast zal dhr. Leufkens een rondreis maken naar de Collegeleden op hun werkplek en een bezoek brengen aan het RIVM. Hier wordt een programma voor hem gemaakt, om kennis te maken met de medewerkers en met hun werkplek. Datzelfde zal hij gaan doen in de CBG-filialen Groningen, Nijmegen en Wageningen. Ook zal hij Lareb bezoeken. Op 23 april is tijdens het Pharmaceutical Sciences World Congress een succesvol symposium gehouden inclusief Ronde Tafel discussie onder voorzitterschap van de huidige voorzitter. Aansluitend was er een afscheidsreceptie waarbij zeer veel prominenten op het gebied van geneesmiddelen aanwezig waren. Over zowel de kwaliteit van het symposium als het feit dat er een goede afscheidsreceptie heeft plaatsgevonden zijn veel goede berichten ontvangen. Tijdens de korte besloten Collegevergadering voorafgaand aan deze reguliere vergadering is besloten in overleg met de heren Schobben en Leufkens met ingang van 1 augustus van dit jaar de heer Van Dissel te benoemen als plaatsvervangend voorzitter van het College. Momenteel is men druk doende met de conversie van het oude ICT-systeem BIOS naar het nieuwe ICIsysteem. Die conversie loopt buitengewoon goed en alles wijst erop dat de gestelde tijdslimiet wordt gehaald. Vrijdag (in plaats van zondag) zal de laatste readiness review plaatsvinden waarna besloten zal worden of de go live op maandag 7 mei doorgang zal vinden. Onder agendapunt 11.b (stukken ter kennisneming) is het vergaderschema voor de Collegevergaderingen in 2008 meegestuurd. Dat schema is nu definitief vastgesteld, ook in overleg met de nieuwe voorzitter. Er wordt tevens gewerkt aan het vergaderschema voor de kleine Collegevergaderingen voor de tweede helft van dit jaar.
6 Agendapunt 1.5a VERTROUWELIJK Hoorzitting AV-lijst Agendapunt 1.6 Persberichten Geen agendapunten. VERTROUWELIJK Bezwaarschriftencommissie Agendapunt 2 Geen bezwaarschriften geagendeerd..
7 Agendapunt 3a Verslag Pharmacovigilance Working Party 23 24 april 2007 Er is tijdens de vergadering zorg uitgesproken over het gebruik van fibraten, dat aanleiding zou kunnen geven tot verhoogde cardiovasculaire mortaliteit. Het doel van deze middelen is juist om deze te verlagen, het rapport daaromtrent komt waarschijnlijk de volgende keer in de PhVWP aan de orde. De zwangerschapswaarschuwingen van de ACE-inhibitors zouden worden besproken, maar dit uitgesteld tot de volgende bijeenkomst. De SPC voor Vasovist (gadofosveset) is onlangs aangepast als gevolg van waargenomen nefrogene systemische fibrose. Nu zijn er op het vergelijkbare Magnovist 42 nieuwe meldingen binnengekomen, misschien moet de waarschuwing worden aangescherpt. Voor cabergoline is geen besluit genomen over een eventuele arbitrageprocedure. Mocht het zijn dat daar alsnog toe besloten wordt, dan zal ook de indicatie hyperprolactinemie meegenomen worden. Het is nog steeds van belang om de mening te vragen van behandelaars van Parkinson omdat het pergolide voor die indicatie nog relatief vaak wordt gebruikt. Over de interactie tussen ibuprofen en acetylsalicylzuur is door de meerderheid van de vergadering besloten de productinformatie aan te passen, zeker ook gezien de hernieuwde belangstelling voor NSAIDs.
8 Agendapunt 3b Cefuroximaxetil 125 mg, omhulde tabletten RVG 26702 Het probleem met het cefuroximaxetil komt voort uit de second wave van een procedure van wederzijdse erkenning. Het product had in Nederland de indicaties ongecompliceerde gonorroe, cervicitis en urethritis.spanje was fel tegen de indicatie ongecompliceerde gonorroe omdat Cefuroxim in een eenmalige orale dosis bij de behandeling van gonorroe geen optimale behandeling zou zijn. De CMD is niet tot een communis opinio gekomen en daarom is deze zaak voorgelegd aan de CHMP. Nederland was rapporteur en verdedigde het standpunt dat de indicatie ongecompliceerde gonorroe aanvaardbaar is, zij het dat er wél de nodige waarschuwingen opgenomen moesten worden dat het niet gebruikt moet worden bij gecompliceerde, rectale of vaginale gonorroe. Spanje was co-rapporteur en bleek fel tegen. Er is in de CHMP gediscussieerd en er is tot twee keer toe een stemming geweest zonder dat een meerderheid werd bereikt. Er moest formeel tóch een besluit worden genomen en Nederland heeft het voorstel gedaan een art. 31 referral te starten voor de innovator voor deze indicatie. Deze heeft de indicatie gonorroe in een aantal landen wél en in een aantal landen niet. Tegelijkertijd zal dan een referral voor het genericum worden gestart die zou moeten eindigen in een afwijzing van de indicatie gonorroe. Dat voorstel is door de CHMP aangenomen, maar dat betekent wel dat het College een art. 31 referral moet starten voor de innovator en alle generica voor de indicatie gonorroe. Het College dient daar officieel toestemming voor te geven. Opgemerkt wordt dat het risico voor resistentie vorming voor orale cefalosporines in Nederland heel groot is en het daarom dus goed zou zijn deze indicatie te laten vervallen. Daarbij is cefuroxim geen eerste keus middel en de vraag is of er überhaupt een plaats is voor een eenmalige behandeling van orale cefalosporine bij de behandeling van gonorroe. Gonorroe zou in een eenmalige dosis niet optimaal behandeld worden. Ook de zeer lage doseringen van Cefuroxim wordt door het College als een punt van zorg gezien. Met de lage dosering gecombineerd met een relatief slechte biologische beschikbaarheid wordt resistentie geïnduceerd voor een intraveneus toegediend zinvol medicament. Het College besluit om voornoemde redenen de start van een art. 31 procedure te steunen waarvoor Nederland hoogstwaarschijnlijk zal moeten optreden als rapporteur. De procedure zal worden beperkt tot de indicatie gonorroe.
9 Agendapunt 3c Livial (tibolon), RVG 11146 Livial is geagendeerd op basis van een nieuw rapport van het Verenigd Koninkrijk en een beoordelingsrapport daarvan door Nederland van het LIFT-onderzoek. Het LIFT-onderzoek is uitgevoerd door de firma Organon om de indicatie osteoporose te onderbouwen. Gaandeweg is er een aantal problemen gekomen, vooral CVA s, waardoor het tibolon onder vuur is komen te liggen. Er is inmiddels overleg geweest met de Engelse beoordelaar over de punten waarop Nederland en het Verenigd Koninkrijk van mening verschillen. De meeste problemen zijn opgelost, een aantal punten is blijven liggen. Zo is er een licht verhoogd risico op endometriumkanker dat niet significant is ten opzichte van placebo. De firma geeft als verklaring dat door een verdikking van de endometriumwand van meer dan 4mm er meer controles moesten worden uitgevoerd. Dat zou dan verklaren waarom Livial meer kans op kanker geeft dan bij de placebogroep. Nederland vindt deze uitleg volstrekt onvoldoende, de Engelsen aanvaarden deze argumentatie wél. Het belangrijkste probleem blijft het verhoogde risico op stroke in dit onderzoek. In dit onderzoek zijn vrouwen geïncludeerd van 60 tot 80 jaar, maar het verhoogde risico zal niet alleen beperkt zijn tot deze groep, maar ook extrapoleerbaar zijn naar andere leeftijdsgroepen. Wel is het absolute risico van stroke bij een vrouw van 50 veel lager dan bij een vrouw van tussen de 60 en 80. Het Verenigd Koninkrijk is het daar niet mee eens en wil weer aparte data opnemen voor jongere vrouwen. De firma stelt voor de resultaten van het iets meer dan twee keer verhoogde risico op stroke op te nemen in de SPC. Daarnaast wil de firma in de indicatie opnemen dat de behandeling van opvliegers beperkt moet worden tot vrouwen jonger dan 60 jaar zonder verdere uitleg en louter een waarschuwing. Nederland stelt voor een goede waarschuwing op te nemen waarin duidelijk staat dat er een verhoging is van het relatieve risico, maar dat de klinische significantie hiervan afhangt van de leeftijd. Dit zal tevens een punt van discussie worden in de PhVWP. De vraag is hoe goed dit middel eigenlijk is afgezet tegen de andere middelen. Er zijn veel betere middelen met veel minder risico s. Engeland heeft veel andere rapporten mee laten sturen, waaronder een nieuwe benefit risk analyse op basis van de database die bij de FDA is ingediend voor de door hen afgewezen registratie. De UK heeft daar een nieuwe analyse van gedaan waarvan een nieuw rapport is gekomen waarin alle risico s en voordelen bij elkaar zijn opgeteld. In dat rapport wordt geen uitspraak gedaan over de vraag of de benefit/risk nu positief of negatief is. Vervolgens stelt men echter voor de SPC aan te passen met een restrictie van de behandeling tot 60 jaar. Maar het Verenigd Koninkrijk wil het middel wel op de markt houden en heeft het middel niet besproken ten opzichte van HRT of bisfosfonaten. In Nederland is het middel niet geregistreerd voor de indicatie osteoporose, maar alleen voor opvliegers. Toch lijkt het er op dat het middel zijn beste tijd heeft gehad omdat het onderzoek suggereert dat er enige stimulatie is omdat er hypertrofie van het endometrium wordt gezien. Aan de andere kant is duidelijk dat HRT in de loop van het gebruik een licht verhoogd risico op borstkanker geeft dat niet is gezien bij tibolon. Er is ook geen verhoogd risico op veneuze trombose, eigenlijk blijft alleen het tweemaal verhoogde risico op stroke overeind. Maar het is bij het tibolon onduidelijk hoe het langdurig gebruik verloopt omdat er slechts follow-up gegevens zijn over 2,7 jaar. Nu zijn alleen díe vrouwen getest met een biopsie zodra ze een bepaalde verdikking van de endometriumwand hadden. Van de andere groep is niet bekend hoe het verder is gegaan en wat en wanneer er is gemeten. Normaal wordt bij HRT op gezette tijden systematisch onderzoek gedaan. Het onderzoek is gestopt op verzoek van de Drug Safety Monitoring Board omdat het risico op stroke belangrijker werd geacht dan de eventuele voordelen van dit middel. Daarbij was het klinische eindpunt effectiviteit van behandeling van osteoporose al bereikt en was het onderzoek te kortdurend en te klein om iets te kunnen zeggen over het risico op borstkanker. Maar eigenlijk blijft op dit moment alleen het tweemaal zo hoge risico op stroke overeind.
10 Agendapunt 3c (vervolg) Duidelijk is dat het College op dit moment geen aanleiding ziet dit middel, dat in Nederland is geregistreerd voor de indicatie postmenopauzale klachten, van de markt te halen, alleen de SPC moet worden aangepast. Er loopt overigens nog steeds een aanvraag voor de lagere dosering van 1,25 mg. Het College heeft destijds besloten te willen wachten op de resultaten van dit LIFT-onderzoek en er lijkt geen enkel bezwaar tegen registratie omdat dit onderzoek met de 1,25 dosering is uitgevoerd. De beoordelaar stelt voor een waarschuwing op te nemen waarin duidelijk wordt gemaakt dat het absolute risico leeftijdsafhankelijk is. Daar moet dan aan worden toegevoegd dat dit risico bij jongere vrouwen waarschijnlijk minder relevant is dan in de groep van 60 tot 80 jaar, omdat daar het baseline risico op stroke veel hoger ligt. Het relatieve risico treedt niet ineens op als je 60 bent, dat is over de hele linie gelijk, er is geen interactie met leeftijd en duur van de behandeling. Het dus beter in het geheel geen leeftijd te noemen. Het College besluit in te stemmen met waarschuwing in de tekst die zal worden ingebracht in de PhVWP-vergadering. Tevens wordt de 1,25 mg aanvaard omdat het de bedoeling is altijd zo laag mogelijk te doseren. Wat betreft het risico op endometriumkanker zal door de beoordelaar een voorstel worden opgesteld voor de SPC-tekst die in de vergadering van 31 mei definitief zal worden vastgesteld.
11 Agendapunt 4.1a VERTROUWELIJK TOT DEFINITIEF BESLUIT Guideline on Requirements for First-in-Man Clinical Trials for Potential High-Risk Medicinal Products VERTROUWELIJK TOT DEFINITIEF BESLUIT Draft Guideline on Comparability of Biotechnology-derived Medicinal Products Agendapunt 4.1b VERTROUWELIJK TOT DEFINITIEF BESLUIT Europees/producten (NL= [co-]rapporteur of NL=Reference Member State) Agendapunt 4.2 VERTROUWELIJK TOT DEFINITIEF BESLUIT Europees/producten (NL = géén [co-]rapporteur of Reference Member State) Agendapunt 4.3 Nationaal/algemeen Geen agendapunten. Agendapunt 5.1 VERTROUWELIJK TOT DEFINITIEF BESLUIT Nationaal/producten Agendapunt 5.2
12 VERTROUWELIJK Wetenschappelijke adviezen Agendapunt 6 VERTROUWELIJK Verslagen voor intern gebruik Agendapunt 7 VERTROUWELIJK Agenda s Agendapunt 8 Agendapunt 9 Rondvraag Op 28 juni zal de laatste Collegevergadering worden gehouden die door de huidige voorzitter wordt voorgezeten en die een wat feestelijk karakter gaat krijgen. Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt de aanwezigen voor hun inbreng. Agendapunt 10