De Ziekte van Alzheimer: genezen, behandelen of voorkomen? Christine Van Broeckhoven Neurodegeneratieve Hersenziekten Groep Departement Moleculaire Genetica Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB) & Laboratorium voor Neurogenetica Instituut Born-Bunge (IBB) & Universiteit Antwerpen DEMOGRAFISCHE GEGEVENS Bevolking veroudert Toename in de levensverwachting: de mensen worden ouder Daling van het aantal geboortes: er worden minder kinderen geboren Oude bevolking Toename in het aantal ouderen : mensen van 65 jaar en ouder De gemiddelde leeftijd van de bevolking neemt toe Dementia Dementia subtypes Age-related disorder Age (years) Prevalence of dementia in Western Europe (%) 60 64 0.9 ± 0.1 65 69 1.5 ± 0.2 70 74 3.6 ± 0.2 75 79 6.0 ± 0.2 80 84 12.2 ± 0.8 85 24.8 ± 1.0 Worldwide: 25 million dementia patients 4.6 million new patients per year One new dementia patient every 7 seconds Increasing life expectancy Number of people with dementia doubles every 20 years! Ferri et al., 2005 DEMENTIE IN BELGIË Grote Hersenen ORGANISATIE Schatting aantal dementerenden: > 65 jaar 6,3 9.3 % > 85 jaar 26,4 % > 90 jaar 34,8 % Aantal ouderen > 60 jaar: 2000: 2.249.411 of 21,9% 2050: 3.500.000 0f 32,5% Aantal dementerende: 2000: 152.000 2010: 276.000 Hippocampus Amygdala Kleine Hersenen Spreken Hersenstam Frontale kwab Pariëtale kwab Spreken Cognitie Lezen Proeven Spreken Zien Horen Ruiken Occipitale kwab Temporale kwab 1
INFORMATIE NETWERK GEHEUGEN EN VEROUDERING Hersenen bevatten een netwerk van hersencellen. Informatie wordt opgeslagen in de cellen en tussen de cellen uitgewisseld. Dendrieten Elektrische prikkel Axon Neurotransmitter Receptor Synaps Iedereen krijgt problemen met het geheugen bij het ouder worden! Normaal verouderen Vergeetachtigheid Verlies van contactpunten tussen hersencellen (synapsen) Pathologisch verouderen Dementie Verlies van hersencellen ZIEKTE VAN ALZHEIMER De ziekte is genoemd naar de Duitse neuropsychiater Alois Alzheimer (1864 1915) Hij beschreef in 1906 als eerste de kenmerkende microscopische veranderingen in het hersenweefsel van een 51-jarige vrouw Auguste D. ALZHEIMER DIAGNOSE Klinisch onderzoek Uitgebreid lichamelijk onderzoek en bevraging van patiënt en familieleden. Geheugentesten Voornamelijk het korte (werk)geheugen Hersenscan (CT, MRI) Verlies van hersencellen Vervolgonderzoek is nodig om na te gaan of er een evolutie is naar erger. VERLOOP VAN DE ZIEKTE Stadium Verlies Tijd sinds start symptomen Milde geheugenstoornissen Interesses, initiatief 0.5-2 jaar NEURODEGENERATIE Een definitieve diagnose kan alleen gesteld worden na het overlijden van de patiënt. post mortem neuropathologisch onderzoek Van de hersenen: Thuis, met steun Opgenomen in verpleeghuis Eindstadium Inzicht, oordeelvermogen Routine handelen, spraak Spontane activiteiten, beweging 2 3 jaar 3-8 jaar > 6 jaar Verlies van hersencellen Hersenletsels plakken ophoping van eiwit amyloïde Aß kluwen draadvormige eiwitten tau Aß amyloïde opstapeling in de bloedvaten Hersengebieden geheugen en cognitie (hippocampus) 2
AD: Diagnosis Definitive diagnosis post mortem Plaques amyloid β (Aβ) Neurofibrillary tangles hyperphosphorylated tau Neuron and synapse loss in vulnerable brain regions brain atrophy AD Control ALZHEIMER PATHOLOGIE Aβ Aβ Diffuse plaque Dense-core plaque Neurofibrillary tangles Tau Communicatie tussen de hersencellen wordt bemoeilijkt of gaat verloren. ALZHEIMER RISICOFACTOREN Leeftijd Hoe gezond of ongezond men ook leeft, de kans om dement te worden stijgt met de jaren. Familiale belasting Familieleden met de ziekte Vrouw zijn Weinig van het grote vrouwelijke hormoon oestrogeen na de menopauze >>> gebruik van hormoontherapie Andere ziekten Suikerziekte, ziekte van Parkinson, enz. Slagaderverkalking, hoge bloeddruk >>> gezonde voeding (onverzadigde vetzuren) GENETISCHE VOORBESTEMMING Hersenziekten hebben een genetische achtergrond = biologische erfenis (DNA). Genetische profiel van elk individu wordt bepaald door meerdere genetische factoren. Je levensstijl, je omgeving, je gedrag en tal van andere niet-biologische elementen dragen bij tot je genetische profiel. Geheugen, hersencellen, veroudering, MULTIFACTORIELE ZIEKTEN Genetica Jonger Aantal Patiënten moleculaire genetica genetica genetische epidemiologie epidemiologie genetica + omgeving omgeving Omgeving Ouder GENETISCHE VERSCHILLEN Erfelijke code - DNA...C C A T T G A C... G G G T A A C T G......C C G T T G A C... G G G C A A C T G... Er zijn 3 miljoen verschillen tussen twee mensen (0.1 %) = genetische identiteit 3
ERFELIJK RISICOPROFIEL In oudere Alzheimer patiënten wordt het risico veroorzaakt door een samenspel van erfelijke en omgevingsfactoren. Sommige factoren tellen op en verhogen je risico, anderen tellen af en verlagen je risico > rekensom Erfelijke factoren zijn vervat in de genetische verschillen die werden doorgegeven door BEIDE ouders. > genetisch risicoprofiel. GEVOELIGHEIDSGENEN Patiënten Gezonde individuen = dragers van een DNA variant APOLIPROTEÏNE E - APOE Gevoeligheidsgen voor Alzheimer dementie Drie vormen APOE2, APOE3 en APOE4 APOE4verhoogt de kans op dementie met ongeveer 5% Tweemaal APOE4 verhoogt de kans op dementie met ongeveer 10% Niet alle dragers van een APOE4 vorm worden ziek! ERFELIJKE DEMENTIE Bij jongere Alzheimer patiënten ziet men vaak nog andere patiënten in de familie. Positieve familiegeschiedenis Eerste symptomen voor de leeftijd van 65 jaar Preseniele dementie Jonge dementie < 1% van de patiënten In < 0.1 % ziet men een overerving van generatie tot generatie Autosomaal dominant - Eén fout gen Kind van een zieke ouder heeft aan risico van 50% Dragers worden ziek met een uitgesproken kliniek en pathologie AD/A BELGISCHE FAMILIES POSITIONELE KLONERING Familie Chromosoom Gen AB CD Ex 3 AD/B BD AC BC AD Ex 2 Ex 1 Segregatie Klonering Mutaties 4
Chromosoom 21 FOUTE GENEN - Amyloïde voorloper eiwit (APP) (13.5 %) Chromosoom 14 Preseniline 1 (PS 1) (81 %) Chromosoom 1 Preseniline 2 (PS 2) (5.5 %) Totaal aantal vandaag: 199 fouten in 449 Alzheimer families wereldwijd! Er zijn nog Alzheimer genen! AD: Genetics Familial AD Genes bearing causal AD mutations Amyloid precursor protein (APP) Presenilin 1 (PS1 or PSEN1) Presenilin 2 (PS2 or PSEN2) http://www.molgen.ua.ac.be/admutations/ http://www.molgen.ua.ac.be/admutations/ AD: Genetics Amyloid precursor protein Aβ42:Aβ40 ratio Elevated by FAD mutations in patients brain and biological fluids & transgenic mice and cells Presenilin DNA DIAGNOSTIEK Symptomatische DNA diagnostiek Patiënten jonger dan 70 jaar In jonge Alzheimer patiënten testen we eerst voor de aanwezigheid van fouten in APP en PS1 Mutaties komen voor in 5 tot 20% afhankelijk of er een familiale voorgeschiedenis is. Presymptomatische en Prenatale diagnostiek enkel in families met gekende mutatie en na een medisch genetisch consult. eiwit ZIEKTEPROCES mutatie beta-sheet samenklitten fout eiwit neerslaan THERAPIE Bestaande medicaties zijn gericht op het herstellen van de neurotransmitter balans (acetylcholine) > remediëren Nieuwe therapieën zijn gericht op het voorkomen of vertragen van het afsterven van hersencellen > preventief Tau kluwen celdood Neurodegeneratie Amyloïde plakken Verminderen van de amyloïde plakken door afremmen van de productie, het voorkomen van de aggregatie, en/of versnellen van het afbraakproces > genezen? 5
ANTWERPSE ONDERZOEKERS Marc Cruts Samir Kumar-Singh Jessie Theuns Kristel Sleegers Julie Van der Zee Bianca Van Broeck Daniel Pirici Nathalie Brouwers Ilse Gijselinck Karen Nuytemans Hans Wils Karolien Bettens Sandra Pereson Gernot Kleinberger Bram Meeus Marleen Van den Broeck Ellen Corsmit Ivy Cuijt Helen Van Miegroet Geert Joris Githa Maes Karin Peeters Maria Mattheijssens Christine Van Broeckhoven 6