Revolutie in antistollingsbehandeling?

Revolutie in antistollingsbehandeling? Auteurs Trefwoorden H. ten Cate en K. Hamulyák arteriële trombose, bloeding, laagmoleculairgewichtheparine, pentasaccharide, proteïne C, veneuze trombo-embolie, vitamine K-antagonisten Samenvatting De behandeling van trombo-embolische ziekte heeft de afgelopen decennia een enorme ontwikkeling doorgemaakt. Laagmoleculairgewichtheparines ( low-molecular-weight heparin, LMWH) bieden, dankzij een betere kinetiek dan ongefractioneerd heparine, een effectievere en veiligere behandeling van veneuze trombo-embolie. Doordat LMWH in een vaste dosering subcutaan worden toegediend, kunnen patiënten ambulant worden behandeld. Een bijkomend voordeel is dat LMWH veilig kunnen worden gebruikt tijdens de zwangerschap en minder vaak een heparinegeïnduceerde trombopenie geven. De nieuwe generatie synthetische LMWH, de pentasaccharides fondaparinux en idraparinux, lijken de behandeling van veneuze trombo-embolie verder te gaan verbeteren. Bij de preventie van arteriële trombo-embolie bij patiënten die een acuut coronair syndroom doormaken, spelen de specifieke LMWH enoxaparine en fondaparinux een rol van toenemende betekenis. De ontwikkeling van nieuwe orale stollingsremmers verkeert nog in de fase van klinisch onderzoek. Hoewel ximelagatran in fase III-onderzoek een effectieve orale trombineremmer bleek te zijn, waren frequente levertestafwijkingen en sporadische gevallen van leverschade voor de Food and Drug Administration redenen om het middel niet toe te laten tot de Amerikaanse markt. Op grond hiervan heeft de producent ximelagatran teruggetrokken van verdere ontwikkeling. Ondanks deze tegenslag is een scala van andere trombine- en factor Xaremmers in gevorderde staat van ontwikkeling. Naar verwachting verdringen deze remmers uiteindelijk vitamine K-antagonisten als belangrijkste orale stollingsremmer, met als voornaamste voordeel dat zij in een vaste dosering kunnen worden gebruikt. Behandeling van diffuse intravasale stolling bij sepsis is nu mogelijk met recombinant geactiveerd proteïne C, hoewel de precieze indicatie nog moet worden vastgesteld. Nieuwe antitrombotica die zijn ontwikkeld op basis van nieuwe kennis van moleculaire processen, zullen een verdergaande, gerichte interventie in stollings-ontstekingscascades mogelijk maken. (Ned Tijdschr Hematol 2007;4:41-50) Inleiding Sinds de klinische introductie van heparine en vitamine K-antagonisten (VKA) zijn zowel de preventie als de behandeling van veneuze trombo-embolie (VTE) sterk ontwikkeld, mede op basis van inzicht in de prevalentie van deze aandoening onder uiteenlopende omstandigheden. Als voorbeeld geldt de perioperatieve preventie van VTE op basis van de bevinding dat onbeschermde patiënten die bijvoorbeeld een heupoperatie ondergingen, in 80% van de gevallen asymptomatische diepe veneuze trombose ontwikkelden, met kans op een dodelijke longembolie. 1 Dit inzicht dateert nog maar van enkele decennia geleden. Tot ongeveer 1990 werd voor de VTE-profylaxe gebruikgemaakt van subcutaan ongefractioneerd heparine. De afgelopen 15 jaar heeft LMWH ongefractioneerd heparine echter vrijwel volledig van het toneel verdrongen. Tot voor kort werd voor de behandeling van acute VTE heparine i.v. toegepast tijdens een ziekenhuisopname, gevolgd door VKA. De laatste jaren heeft LMWH heparine echter ook bij de behandeling naar de achtergrond verdrongen. Uit praktisch oogpunt is de behandeling van VTE met LMWH nu ook aanzienlijk eenvoudiger geworden. n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 4 n r. 2-2 0 0 7 41

Tabel 1. Verschillen tussen ongefractioneerd heparine, laagmoleculairgewichtheparine (LMWH), danaparoïde en fondaparinux (mede gebaseerd op tabel 3 uit referentie 4). Ongefractioneerd heparine LMWH Danaparoïde Fondaparinux Origine dierlijk dierlijk dierlijk synthetisch Structuur heterogeen MW ~8.500 heterogeen MW ~5.000 Effect multipel overwegend anti-xa-effect Dosiseenheid internationale eenheden (anti-xa=anti-iia) internationale eenheden (anti-xa>anti-iia) heterogeen MW ~6.000 overwegend anti-xa-effect internationale eenheden (anti-xa>anti-iia) homogeen 1.728 dalton specifiek anti-xa-effect gedoseerd op mg-basis Toediening i.v. of s.c. 2-3 dd s.c. 1-2 dd s.c. 2 dd s.c. 1 dd HIT-respons circa 80% kruisreactie Biologische beschikbaarheid/ maximale halfwaardetijd ongeveer 1,5 uur na i.v. toediening maximaal circa 4 uur MW=moleculair gewicht, HIT=heparinegeïnduceerde trombocytopenie. vrijwel geen kruisreactie maximaal circa 24 uur geen bekende kruisreactie maximaal circa 17 uur Op arterieel gebied hebben antitrombotica voor specifieke indicaties eveneens een duidelijke plaats gekregen. Remmers van de bloedplaatjesfunctie (aspirine, clopidogrel, dipyridamol) zijn voor een breed scala van indicaties (postmyocardinfarct, postischemische beroerte of TIA, en perifeer arterieel vaatlijden) een hoeksteen van de behandeling gaan vormen. De plaatjesremmers worden in dit artikel verder niet besproken. Daarnaast hebben gecontroleerde studies de plaats van VKA voor patiënten met chronisch (paroxysmaal) boezemfibrilleren duidelijk bewezen. Het LMWH enoxaparine heeft in combinatie met plaatjesremmende medicatie een plaats verworven bij de behandeling van acute arteriële trombose bij het acuut coronair syndroom (ACS). Voor de langdurige behandeling (of secundaire preventie) van zowel veneuze als arteriële trombo-embolie zijn VKA nog steeds de enig beschikbare (orale) antistollingsbehandeling. De praktische bezwaren van dosisaanpassing, laboratoriumcontrole, geneesmiddelinteracties en smalle therapeutische breedte maken het gebruik van VKA echter tot een van de meest gecompliceerde vormen van medicamenteuze behandeling die er zijn. Hierna wordt ingegaan op innovaties op het gebied van de antitrombotische therapie, zowel voor veneuze als arteriële indicaties. De nadruk ligt hierbij meer op nieuwe medicatie dan op specifieke indicaties. Tevens wordt stilgestaan bij de toepassing van antitrombotica bij patiënten met diffuse intravasale stolling bij sepsis. LMWH en volgende generaties: antifactor Xa-activiteit De fractionering van heparine in preparaten met hoge en lage affiniteit voor antitrombine, of in laag en hoger moleculair gewicht, toonde aan dat de antitrombotische activiteit van deze fracties niet zozeer afhangt van de lengte (een minimale sequentie van 5 glycosaminoglycaanresiduen is voldoende), maar vooral wordt bepaald door de affiniteit voor antitrombine. LMWH-fracties (moleculair gewicht ongeveer 5.000-10.000) die met een hoge affiniteit aan antitrombine binden, versnellen de inactivering door antitrombine van factor Xa. Dit principe staat bekend als de antifactor Xa-activiteit van LMWH (zie Tabel 1). 2,3 Fracties met een laag moleculair gewicht bleken in dierexperimentele studies ook een iets gunstiger veiligheidsprofiel te hebben wat betreft bloedingen. Klinische studies toonden aan dat LMWH effectief is bij zowel het voorkomen als het behandelen van VTE bij een scala van patiënten. Opgemerkt moet worden dat er geen vanzelfsprekend klasse-effect is van de LMWH, vanwege de vrij grote farmacokinetische verschillen tussen de 42 v o l. 4 n r. 2-2 0 0 7 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

Tabel 2. De laagmoleculairgewichtheparines en directe trombineremmers die in Nederland zijn geregistreerd. 7 Merknaam Generiek Indicaties Fragmin dalteparine - profylaxe en behandeling van DVT - profylaxe van stolling in extracorporale circulatie - instabiele coronairaandoeningen Clexane enoxaparine - profylaxe en behandeling van DVT - in combinatie met aspirine bij instabiele angina pectoris en non-q-golfinfarct Fraxiparine nadroparine - profylaxe en behandeling van DVT - profylaxe van stolling in extracorporale circulatie - in combinatie met aspirine bij instabiele angina pectoris en non-q-golfinfarct Fraxodi nadroparine zie Fraxiparine Innohep tinzaparine - profylaxe en behandeling van DVT - behandeling van longembolie tenzij indicatie voor trombolyse, embolectomie of venacavafilter - profylaxe van stolling in extracorporale circulatie Arixtra fondaparinux - preventie van veneuze trombo-embolie bij een belangrijke orthopedisch-chirurgische ingreep Orgaran danaparoïde - preventie van DVT in situaties waar heparine beter niet kan worden gebruikt, zoals HIT type II - behandeling van trombo-embolische complicaties bij (voorgeschiedenis van) HIT type II Refludan lepirudine* - heparinegeassocieerde trombocytopenie type II en een trombo-embolisch proces, waarbij parenterale antistollingstherapie noodzakelijk is Angiox bivalirudine* - anticoagulans tijdens PCI DVT=diepe veneuze trombose, HIT=heparinegeïnduceerde trombocytopenie, *=trombineremmer, PCI=percutane coronaire interventie. LMWH-preparaten onderling. 5 Meta-analyses laten zien dat LMWH effectiever en veiliger is dan ongefractioneerd heparine. 6 Bovendien is de toediening van LMWH aanzienlijk eenvoudiger dan van heparine, omdat LMWH in veel gevallen in een vaste dosering, die is gebaseerd op het lichaamsgewicht, wordt gegeven. De toedieningsroute is subcutaan in plaats van intraveneus, en dosisaanpassing op basis van een laboratoriumtest is niet noodzakelijk. Het gebruik van een vaste dosering s.c. maakt het bovendien mogelijk dat patiënten zichzelf ambulant behandelen, zo nodig met ondersteuning van de thuiszorg. Uitzonderingen op de vaste dosering zijn situaties waarin twijfel bestaat over de concentratie in plasma, bijvoorbeeld door extreme adipositas, zwangerschap of nierinsufficiëntie. In dergelijke gevallen kan met een anti-xa-bepaling inzicht worden verkregen over de juiste dosering. In veel ziekenhuizen zijn commerciële bepalingen operationeel. Preventie en behandeling van VTE De in Nederland geregistreerde LMWH s zijn vermeld in Tabel 2. Deze preparaten zijn geïndiceerd voor zowel profylactisch als therapeutisch gebruik bij (een risico op) een acute VTE. Perioperatieve toepassing van LMWH is routine geworden, in toenemende mate ook bij de langdurigere toepassingen (tot 6 weken) zoals na orthopedische ingrepen (heup- of knievervanging). Uit praktisch oogpunt is het gebruik van LMWH eenvoudiger dan de relatief kortdurende instelling op VKA. LMWH tijdens de zwangerschap LMWH is eveneens eenvoudiger in gebruik als tijdens de zwangerschap profylaxe (wegens een groter risico op een VTE of embolie bij kunstkleppen) of behandeling (van VTE) met antistolling noodzakelijk is. LMWH is, in tegenstelling tot VKA, veilig vanwege het ontbreken van placentapassage. 8 De effectiviteit en veiligheid van LMWH tijdens n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 4 n r. 2-2 0 0 7 43

de zwangerschap zijn aannemelijk gemaakt, hoewel er nog weinig solide bewijs is voor de effectiviteit bij patiënten met kunstkleppen. Kortdurende vervanging van VKA als perioperatieve overbrugging lijkt bij niet-zwangere patiënten met kunstkleppen veilig te kunnen plaatsvinden, zodat toepassing voor deze indicatie tijdens de zwangerschap wellicht geoorloofd is. 9 LMWH bij kanker Een specifieke toepassing die zeer in de belangstelling staat, is het gebruik van LMWH bij kankerpatiënten. Bij deze groep patiënten is het risico op VTE groter dan bij patiënten zonder maligniteit. De toepassing van LMWH gedurende een periode van 6 maanden gaat gepaard met een kleiner risico op een VTE-recidief dan als gedurende eenzelfde periode VKA wordt gebruikt. 10 Een gerelateerd aspect is dat het gebruik van LMWH bij kankerpatiënten mogelijk resulteert in een betere overleving. 11 De klinische effecten van LMWH zijn voor dalteparine overtuigend vastgesteld, maar niet voor andere preparaten. Naast het evidente antitrombotische effect zijn er aanwijzingen uit dierexperimenteel onderzoek dat LMWH ook antiproliferatieve effecten heeft. Het is nog onzeker in hoeverre remmende effecten op tumoren het gevolg zijn van een remming van specifieke stollingsproteasen als factor Xa en trombine, dan wel van directe antitumoreffecten van LMWH (zoals eerder ook voor heparine werd gevonden). Mogelijk spelen beide effecten naast elkaar: ook de behandeling met VKA gaat wellicht gepaard met een iets gunstiger invloed op de overleving door remming van stollingsenzymen. LMWH en secundaire preventie van arteriële trombo-embolie Een belangrijke arteriële indicatie voor LMWH is de preventie van coronaire occlusie bij patiënten met een ACS en/of percutane coronaire interventie (PCI). Recente studies bij patiënten met een acuut myocardinfarct (AMI) die werden behandeld met trombolyse, tonen aan dat het LMWH enoxaparine superieur is aan ongefractioneerd heparine voor het primaire, samengestelde eindpunt van overlijden of van recidief niet-fataal myocardinfarct. 12 Dit gunstige resultaat ging echter wel gepaard met een toegenomen risico op bloedingscomplicaties. Dit was ook een complicatie van de behandeling met het LMWH reviparine in de Clinical trial of Reviparin and metabolic modulation in Acute myocardial infarction Treatment Evaluation (CREATE)-studie. 13 LMWH en heparinegeïnduceerde trombocytopenie Een voordeel van de LMWH-preparaten boven ongefractioneerd heparine is het kleinere risico op heparinegeïnduceerde trombocytopenie (HIT). 14 Volgens een recente prospectieve studie blijft er evenwel een risico van ongeveer 1% op HIT bestaan. 15 In voorkomende gevallen blijven alternatieve antistollingsmiddelen dus noodzakelijk. Een van de preparaten die specifiek geregistreerd is voor de behandeling van HIT-patiënten is het LMWH Orgaran (danaparoïde). 16 Het middel is geregistreerd voor zowel profylactisch als therapeutisch gebruik bij VTE-patiënten. Het heeft een relatief lange halfwaardetijd van 20 uur na subcutane toediening. Een laatste mogelijk voordeel van LMWH is een kleiner risico op osteoporose bij een langdurige behandeling. 17 Synthetische pentasaccharides De ontwikkeling van synthetische glycosaminoglycanen zoals fondaparinux en idraparinux betekende een doorbraak in farmacologisch opzicht, omdat de synthese van dergelijke complexe suikermoleculen tot dan toe technisch lastig was. Het voordeel boven uit dierlijk materiaal verkregen heparine en LMWH is dat synthetische moleculen een kleiner risico op contaminatie, een grotere reproduceerbaarheid en een consistenter farmacologisch effect hebben. Er bestaan ten opzichte van LMWH aanzienlijke verschillen in eigenschappen, bijvoorbeeld in de halfwaardetijd (zie Tabel 1 op pagina 42). Fondaparinux en perioperatieve preventie van VTE In 4 fase III-studies naar de preventie van VTE bij patiënten die een grote orthopedische ingreep ondergingen, bleek het pentasaccharide fondaparinux qua effectiviteit en veiligheid equivalent te zijn aan het LMWH enoxaparine. 18 Er werd wel een iets groter bloedingsrisico gevonden bij de met fondaparinux behandelde patiënten. Dit laatste had mogelijk te maken met het tijdstip van doseren. Indien fondaparinux voor het eerst werd gegeven na de operatie, was het bloedverlies niet verschillend van het bloedverlies na toediening van LMWH. 19 Een verlengde profylaxe met fondaparinux tot 1-4 weken gaf eveneens een effectieve en veilige reductie van postoperatieve VTE na orthopedische chirurgie. 20 Fondaparinux gedurende 14 dagen gaf ten opzichte van placebo een aanzienlijke reductie van (a)symptomatische VTE, zonder dat er een toename was van het aantal bloedingscomplicaties bij patiënten met een acute ziekte. 21 44 v o l. 4 n r. 2-2 0 0 7 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

Fondaparinux en behandeling van VTE De initiële behandeling van VTE werd onderzocht in de MATISSE-studies: de MATISSE-DVT (diepe veneuze trombose) en de -PE ( pulmonary embolism of longembolie). Fondaparinux bleek ten opzichte van LMWH of ongefractioneerd heparine een vergelijkbare effectiviteit en veiligheid te hebben. 22,23 Fondaparinux en preventie van arteriële trombose Twee recente studies bij patiënten met een ACS of een AMI lieten zien dat fondaparinux hierbij even effectief is als LMWH, maar een gunstiger effect heeft met betrekking tot bloedingscomplicaties. 24,25 Dit laatste lijkt zich te vertalen in een lagere mortaliteit ten gevolge van bloedingen. 24 Bij deze studies moet wel worden opgemerkt dat een belangrijk deel van de patiënten geen clopidogrel kreeg, terwijl dit middel in toenemende mate wordt toegepast bij patiënten met een ACS, vooral na PCI met stentplaatsing. Het is derhalve de vraag in hoeverre fondaparinux een toegevoegde rol speelt bij de antitrombotische therapie rondom het ACS, in vergelijking met de situatie waarin aspirine samen met clopidogrel wordt gegeven. In de Organization to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes (OASIS)-6-studie onderging slechts een derde deel van de patiënten een PCI tijdens de opname, een acute interventie die in toenemende mate toegepast wordt bij het AMI. Hierdoor is extrapolatie naar populaties zoals in de Verenigde Staten voor wat betreft de effectiviteit en veiligheid van fondaparinux niet mogelijk. 26 Een punt dat in veel studies (ook met LMWH in het algemeen) onderbelicht is gebleven, is de toepassing bij patiënten met een gestoorde nierfunctie. 27 Meestal zijn patiënten met een creatininegehalte >300 μmol/l (normaalwaarde 53-97 μmol/l) uitgesloten van antistollingsstudies. Er bestaan dan ook geen betrouwbare dosisalgoritmen voor deze populatie. Hetzelfde geldt voor de groep zwangeren. Een preparaat met een hogere mate van sulfatering en hierdoor een sterk toegenomen plasmahalfwaardetijd (130 uur) is idraparinux. 28 Dit wordt eenmaal per week s.c. toegediend. Fase III-studies bij patiënten met VTE zijn afgerond en de resultaten worden binnenkort verwacht. Een secundaire preventiestudie bij patiënten met atriumfibrilleren (AMADEUS) is voortijdig gestaakt wegens bloedingscomplicaties in de idraparinuxgroep. Mogelijk is de iets hogere leeftijd, gekoppeld aan accumulatie van idraparinux bij een slechtere nierfunctie, hieraan debet. De formele studieresultaten moeten echter worden afgewacht. Overige directe remmers van factor Xa DX-9065a is een synthetische, niet-peptide remmer die reversibel factor Xa inactiveert en i.v. wordt toegediend. 19 Het heeft een plasmahalfwaardetijd van 45 minuten en wordt door de nieren geklaard. Dit middel wordt als mogelijk alternatief voor heparine en LMWH onderzocht in fase II-studies naar PCI. Het oraal actieve razaxaban dat aan het actieve centrum van factor Xa bindt, bleek in fase IIonderzoek effectief te zijn bij orthopedische chirurgie. Het aantal bloedingscomplicaties was echter hoger dan in de enoxaparinearm van de studie. Verder onderzoek met dit middel werd niet verricht. 19 Verschillende synthetische, orale, directe remmers van factor Xa worden nu onderzocht in fase II- of III-studies. Trombineremmers Hirudine is een eiwit dat in de late jaren 50 van de vorige eeuw werd geïsoleerd uit de bloedzuiger Hirudo medicinalis en is een directe remmer van trombine. Het reactieprincipe werd de jaren daarna benut om andere recombinantremmers te ontwikkelen. Het hirudine-trombinecomplex is in principe irreversibel, wat bij afwezigheid van een antidotum een nadeel is. De plasmahalfwaardetijd is 60 minuten na i.v. en 120 minuten na s.c. toediening. Het wordt renaal geklaard, wat een probleem is bij nierinsufficiëntie. Recombinant hirudine is op beperkte schaal onderzocht voor de preventie en behandeling van VTE, waarbij het in vergelijking met LMWH of heparine een redelijk gunstig profiel had. Hirudine werd vooral onderzocht bij patiënten die instabiele angina pectoris hadden, als adjuvante therapie na trombolyse of bij PCI. Voor al deze indicaties was hirudine minstens zo effectief als heparine, maar de incidentie van soms grote bloedingscomplicaties beperkte de verdere ontwikkeling en toepassing van deze directe trombineremmer. Momenteel zijn 2 directe trombineremmers in Nederland geregistreerd: lepirudine (Refludan ) voor de behandeling van patiënten met HIT en bivalirudine (Angiox ) voor gebruik bij een PCI. Lepirudine is een recombinant hirudinepreparaat uit gistcellen. 29 Het wordt i.v. toegediend, de plasmahalfwaardetijd is ongeveer 1 uur en de dosering dient te worden aangepast met de APTT tot een verlenging van anderhalf- tot tweemaal de uitgangswaarde. Het risico op de vorming van antistoffen is vrij groot. Bivalirudine is een synthetisch, 20 aminozuren lang peptide dat aan het actieve centrum n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 4 n r. 2-2 0 0 7 45

propagatie initiatie FXII FXIIa FXI FXIa IX TTP889 proteïne C drotrecogin stm fondaparinux idraparinux DX9065a BAY59-7939 LY-51,7717 BMS-562247 DU176b IXa VIIIa X Va protrombine Xa TF.FVIIa X tifacogin rnapc2 VIIai fibrinevorming ximelagatran dabigatran fibrinogeen trombine fibrine Figuur 1. Aangrijpingspunten van anticoagulantia in de plasmatische stolling. Er wordt onderscheid gemaakt tussen initiatie, propagatie en fibrinevorming. Behalve proteïne C, recombinant geactiveerd proteïne C (drotrecogin) en fondaparinux zijn alle producten nog in de fase van klinisch onderzoek. Ximelagatran staat genoemd, maar is teruggetrokken. TF= tissue factor, rnapc2= recombinant nematode anticoagulant protein c2, stm= oplosbaar trombomoduline. van trombine bindt. 30 Bivalirudine was bij patiënten die een PCI ondergingen of als toevoeging na trombolyse minstens zo effectief en veilig als heparine en is hiervoor een goed alternatief. De ontwikkeling van de eerste orale trombineremmer ximelagatran leek een nieuwe fase in te luiden in de antistollingsbehandeling, omdat dit middel in fase III-onderzoek zeer effectief bleek te zijn in vergelijking met warfarine en LMWH. Een belangrijke bijwerking was echter het optreden van asymptomatische leverfunctiestoornissen (stijging van transaminasen) bij ongeveer 4-10% van alle patiënten. Hierbij moet worden bedacht dat referentieanticoagulantia zoals heparine bij 4-8% en warfarine bij circa 1% van de patiënten dergelijke leverfunctiestoornissen kunnen geven. Ondanks dit relatief lichte bijwerkingenprofiel is de verdere klinische ontwikkeling van ximelagatran geheel gestaakt. 31 Dabigatranetexilaat is een andere synthetische trombineremmer die oraal werkzaam is. Het is ook een prodrug, waarvan de actieve metaboliet (dabigatran) een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 8 uur na eenmalige toediening, tot 17 uur na herhaalde dosering. Hierdoor wordt eenmaal daagse dosering mogelijk. 4 Klinisch fase III-onderzoek is momenteel gaande. Overige stollingsremmers: initiatie en propagatie Als het stollingssysteem functioneel wordt verdeeld in een initiatie-, propagatie- en fibrinevormende 46 v o l. 4 n r. 2-2 0 0 7 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

fase, kan voor elke specifieke fase een aantal medicamenteuze interventies worden onderscheiden (zie Figuur 1). 19,32 Initiatiefase De initiatiefase bestaat uit die onderdelen die de plasmatische stolling opstarten: weefselfactor ( tissue factor ) en factor VIIa. Theoretisch lijkt het aantrekkelijk en efficiënt om aan de basis van de stolling in te grijpen. In de praktijk is deze route echter nog moeilijk manipuleerbaar gebleken. Verschillende preparaten zijn ontwikkeld om het extrinsieke deel van de stolling te remmen, op basis van experimenten in enerzijds sepsis- en anderzijds PCI-modellen. Het blokkeren van de weefselfactorroute gaf in sepsismodellen een sterke reductie van de mortaliteit op basis van een vermindering van ontstekingen en diffuse intravasale stolling (DIS). Op basis hiervan werden grote klinische studies opgezet, ondermeer met recombinant tissue factor pathway inhibitor (rtfpi). Een fase III-studie met rtfpi was helaas negatief, in die zin dat geen enkel significant effect op de overleving na sepsis werd gevonden. 33 De toepassing van remmers van weefselfactorfactor VIIa ter preventie van atherotrombose na PCI biedt wellicht meer perspectief. Recombinant nematode anticoagulant protein c2 (rnapc2) is een synthetische analoog van het oorspronkelijk uit de haakworm (Ancylostoma caninum) geïsoleerde eiwit, dat direct factor VIIa in complex met weefselfactor bindt en remt. Het heeft een lange plasmahalfwaardetijd van ongeveer 60 uur, zodat het bij de mens om de dag s.c. moet worden toegediend. Zowel de dosefindingstudies bij patiënten die een PCI van de coronaire arteriën ondergingen, waarbij rnapc2 werd gecombineerd met plaatjesremmers en heparine, als de nog ongepubliceerde Anticoagulation with NAPc2 To Help Eliminate MACE (ANTHEM)-TIMI32-studieresultaten, lijken veelbelovend. Propagatiefase De propagatiefase bestaat uit de factoren die tezamen leiden tot trombinevorming. Dit zijn de stollingseiwitten XI, IX, V, VIII en X en de antistollende eiwitten proteïne C, S en trombomoduline. De belangrijkste remmers van de factoren Xa en trombine zijn hiervoor beschreven. De factoren XI en IX vormen onderdelen uit de klassieke intrinsieke stollingsroute, die vooral een rol lijken te spelen in de versterking van de trombinevorming (amplificatie of propagatie). Het lijkt aannemelijk dat remming van deze onderdelen een vertraging in de trombinevorming veroorzaakt, met mogelijk een antritrombotisch effect. Zowel een orale als een parenterale factor IXa-remmer is ontwikkeld en hierover is in beperkte mate gepubliceerd. 19 TPP-889 is een orale factor IXa-remmer die fase I-onderzoek heeft doorlopen. Gegevens over fase II-onderzoek zijn echter niet beschikbaar. Het indicatiegebied is niet omschreven. Een opvallend gunstig effect in een dierexperimenteel model voor een beroerte suggereert een mogelijke ontwikkeling richting ischemische beroerte. 34 Voor zover bekend zijn er nog geen factor XIa-remmers in een fase van klinisch onderzoek. Een belangrijke ontwikkeling betreft de toepassing van recombinant geactiveerd proteïne C (rapc). APC is een natuurlijke remmer van de cofactoren Va en VIIIa en zodoende van trombinegeneratie. Proteïne C-deficiëntie of defecten in dit mechanisme gaan gepaard met een toegenomen risico op VTE. Naast een antistollingseffect zijn er aanwijzingen uit dierexperimenteel onderzoek dat APC een ontstekingsremmend effect heeft. 35 Dit laatste zou berusten op onder andere de remming van de neutrofielenactiviteit en de remming van NF-κB-afhankelijke genen (onder andere tumornecrosefactor-α, interleukine- 6, plasmin activator inhibitor -1). rapc is geregistreerd voor gebruik bij patiënten met ernstige sepsis. 36 De basis voor deze registratie is de recombinant human PROtein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS)-studie, die aantoonde dat i.v. toegediend rapc een significante reductie van de mortaliteit van ongeveer 7% veroorzaakte bij patiënten met ernstige sepsis. 37 Dit gunstige resultaat leek te worden bevestigd in de extended evaluation of recombinant activated protein C (ENHANCE)-studie. 38 De recentelijk gepubliceerde Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis (ADDRESS)-studie, die was opgezet om de effectiviteit en veiligheid van rapc te testen bij patiënten met ernstige sepsis maar een klein risico op overlijden ( Acute Physiology And Chronic Health Evaluation ; APACHE II-score <25), liet echter geen significant voordeel zien op de overleving, maar wel een toegenomen frequentie van bloedingscomplicaties. 39 In de subgroep met ernstige sepsis (10% had een APACHE II-score >25) kon het gunstige effect op de overleving ook niet worden bevestigd. Hiermee lijkt het indicatiegebied voor rapc bij patiënten met sepsis in ieder geval te worden versmald tot sepsis met een groter risico op overlijden n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 4 n r. 2-2 0 0 7 47

Aanwijzingen voor de praktijk 1. Laagmoleculairgewichtheparines zijn nu de antitrombotica van eerste keuze bij de preventie en de initiële behandeling van veneuze trombo-embolie. Volledig ambulante behandeling van diepe veneuze trombose, en in de naaste toekomst van longembolie met een vaste dosis behoort tot de mogelijkheden. De synthetische pentasaccharides bieden een verdere verbetering van de therapeutische mogelijkheden. 2. Vitamine K-antagonisten blijven vooralsnog de eerste keus voor de langetermijnpreventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en de preventie van arteriële trombo-embolie. Verschillende orale directe remmers van factor Xa en trombine zijn echter in gevorderde staat van klinisch onderzoek. Deze nieuwe preparaten hebben ten opzichte van vitamine K-antagonisten het voordeel van een vaste dosering. 3. Voor bijzondere situaties als zwangerschap vormen laagmoleculairgewichtheparines een praktische uitkomst, omdat antistollingsbehandeling gedurende de gehele zwangerschap zonder risico voor de foetus kan plaatsvinden. Voor patiënten met een heparinegeïnduceerde trombocytopenie vormen danaparoïde en recombinant hirudineanalogen een belangrijke effectieve en veilige behandeloptie. 4. Bij de behandeling van sepsis is recombinant geactiveerd proteïne C de eerste antistollingsbehandeling met een bewezen effect op de mortaliteit. De exacte indicatie is echter nog niet eenduidig vastgesteld. (APACHE II-score >25). Ook aan deze indicatie kleeft echter nog enige twijfel. 35 Ten slotte zijn de behandelingskosten aanzienlijk, wat de toepassing verder beperkt. Een uit plasma gezuiverd proteïne C-concentraat is ontwikkeld en geregistreerd voor gebruik bij patiënten met congenitale proteïne C-deficiëntie en op indicatie voor verworven ernstige proteïne C-deficiëntie, ter preventie van DIS. Oplosbaar trombomoduline (stm) is een recombinant analoog van het extracellulaire deel van trombomoduline, wat als het gebonden is aan endotheelcellen een belangrijke receptorcofactor is in de normale activering van proteïne C door trombine. Het middel is onder andere getest in fase II-onderzoek ter preventie van DVT na orthopedische chirurgie en leek hierbij zeer effectief te zijn. 40 Een nieuw principe van antitrombotische therapie is het gebruik van anti-p-selectineantistoffen. P-selectine is een belangrijke schakel in de binding van leukocyten aan plaatjes en aan geactiveerd endotheel. Ervan uitgaande dat interacties tussen ontstekingsmediatoren, bloedcellen (bloedplaatjes, leukocyten, erytrocyten) en een geactiveerd vaatendotheel van belang zijn bij het ontstaan van trombose, mag worden verwacht dat interventie in dit proces de trombose kan beperken. Voor dit concept bestaat dierexperimenteel bewijs. 41 Klinische studies naar dit innovatieve concept moeten het bewijs verder leveren. Conclusie LMWH heeft de preventie en de behandeling van veneuze en arteriële trombose aanzienlijk verbeterd en vereenvoudigd. Specifieke LMWH-preparaten kunnen veilig worden gebruikt voor specifieke indicaties. Synthetische pentasaccharidepreparaten (lang werkend) kunnen door een minder variabele farmacokinetiek de behandelingskwaliteit verder verbeteren. Verschillende orale specifieke stollingsremmers, onder andere gericht op factor Xa en trombine, zijn in gevorderde staat van klinisch onderzoek. Naar verwachting kunnen dergelijke preparaten op de lange duur de nog steeds veel gebruikte behandeling met VKA gaan vervangen. rapc is een voorbeeld van een eerste effectieve interventie bij sepsis en DIS, gebaseerd op nieuw inzicht in de pathofysiologie van de stollingsactivering 48 v o l. 4 n r. 2-2 0 0 7 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

bij sepsis. De blokkade van P-selectine is een ander voorbeeld van een kansrijke moleculaire interventie die resulteert in de remming van veneuze trombose. De slotconclusie is dat een scala van antitrombotische geneesmiddelen die gericht zijn op specifieke schakels in de stollingscascade, wat resulteert in een effectiever en soms ook veiliger werkingsprofiel, in ontwikkeling is. Referenties 1. Kakkar VV, Corrigan T, Spindler J, Fossard DP, Flute PT, Crellin RQ, et al. Efficacy of low doses of heparin in prevention of deep-vein thrombosis after major surgery. A doubleblind, randomised trial. Lancet 1972;2:101-6. 2. Hirsh J. Rationale for development of low-molecularweight heparins and their clinical potential in the prevention of postoperative venous thrombosis. Am J Surg 1991;161:512-8. 3. Hirsh J, Weitz JI. New antithrombotic agents. Lancet 1999;353:1431-6. 4. Van der Heijden JF, Prins MH, Buller HR. For the initial treatment of venous thromboembolism: are all lowmolecular-weight heparin compounds the same? Thromb Res 2000;100:V121-30. 5. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, Hastie TJ, Garber AM. Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis. A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 1999;130:800-9. 6. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood 2005;106:401-7. 7. Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas. Amstelveen; 2006. 8. Seshadri N, Goldhaber SZ, Elkayam U, Grimm RA, Groce JB, Heit JA, et al. The clinical challenge of bridging anticoagulation with low-molecular-weight heparin in patients with mechanical prosthetic heart valves: an evidence-based comparative review focusing on anticoagulation options in pregnant and nonpregnant patients. Am Heart J 2005;150:27-34. 9. Mandala M, Falanga A, Piccioli A, Prandoni P, Pogliani EM, Labianca R, et al. Venous thromboembolism and cancer: guidelines of the Italian Association of Medical Oncology (AIOM). Crit Rev Oncol/Hematol 2006;59:194-204. 10. Kakkar AK. Low-molecular-weight heparin and survival in patients with malignant disease. Cancer Control 2005;12(Suppl 1):22-30. 11. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, Murphy SA, Ruda M, Sadowski Z, et al; ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2006;354:1477-88. 12. Yusuf S, Mehta SR, Xie C, Ahmed RJ, Xavier D, Pais P, et al; CREATE Trial Group Investigators. Effects of reviparin, a low-molecular-weight heparin, on mortality, reinfarction, and strokes in patients with acute myocardial infarction presenting with ST-segment elevation. JAMA 2005;293:427-35. 13. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, Horsewood P, Roberts RS, Gent M, et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995;332:1330-5. 14. Prandoni P, Siragusa S, Girolami B, Fabris F; BELZONI Investigators Group. The incidence of heparin-induced thrombocytopenia in medical patients treated with low molecular weight heparin: a prospective cohort study. Blood 2005;106:3049-54. 15. Magnani HN, Gallus A. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT). A report of 1,478 clinical outcomes of patients treated with danaparoid (Orgaran) from 1982 to mid- 2004. Thromb Haemost 2006;95:967-81. 16. Monreal M, Lafoz E, Olive A, Del Rio L, Vedia C. Comparison of subcutaneous unfractionated heparin with a low molecular weight heparin (Fragmin) in patients with venous thromboembolism and contraindications to coumarin. Thromb Haemost 1994;71:7-11. 17. Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a metaanalysis of 4 randomized double-blind studies. Arch Intern Med 2002;162:1833-40. 18. Weitz JI, Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005;3:1843-53. 19. Eriksson BI, Lassen MR; PENTasaccharide in HIp-FRActure Surgery Plus Investigators. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery: a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2003;163:1337-42. 20. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, Lassen MR, Prins MH, Tomkowski W, et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ 2006;332:325-9. 21. Buller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, et al; Matisse Investigators. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2004;140:867-73. 22. Buller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, et al; Matisse Investigators. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med 2003;349:1695-702. n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 4 n r. 2-2 0 0 7 49

23. The Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006;354:1464-76. 24. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, et al; OASIS-6 Trial Group. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. JAMA 2006;295:1519-30. 25. Gibbons RJ, Fuster V. Therapy for patients with acute coronary syndromes- new opportunities. N Engl J Med 2006;354:1524-27. 26. Schulman S. Unresolved issues in anticoagulant therapy. J Thromb Haemost 2003;1:1464-70. 27. Walenga JM, Jeske WP, Fareed J. Short- and long-acting synthetic pentasaccharides as antithrombotic agents. Expert Opin Investig Drugs 2005;14:847-58. 28. Greinacher A. Lepirudin: a bivalent direct thrombin inhibitor for anticoagulation therapy. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004;2:339-57. 29. Bates ER. Bivalirudin: an anticoagulant option for percutaneous coronary intervention. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004;2:153-62. 30. Boos CJ, Lip GY. Ximelagatran: an eulogy. Thromb Res 2006;118:301-4. 31. Bauer KA. New anticoagulants: anti-iia vs anti-xa- is one better? J Thromb Thrombolysis 2006;21:67-72. 32. Spronk HM, Govers-Riemslag JW, Ten Cate H. The blood coagulation system as a molecular machine. Bioessays 2003;25:1220-8. 33. Abraham E, Reinhart K, Opal S, Demeyer I, Doig C, Rodriguez AL, et al; OPTIMIST Trial Study Group. Efficacy and safety of tifacogin (recombinant tissue factor pathway inhibitor) in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:238-47. 34. Toomey JR, Valocik RE, Koster PF, Gabriel MA, McVey M, Hart TK, et al Inhibition of factor IX(a) is protective in a rat model of thromboembolic stroke. Stroke 2002;33:578-85. 35. Slofstra SH, Ten Cate H, Spek CA. Activated protein C induced signal transduction: no role in protection against sepsis? Trends Mol Med 2006;12:374-81. 36. Girbes AR, Bakker J, Van Deuren M, Van Hout BA, Van Leeuwen SJ, Levi MM, et al. Richtlijn 2005. Nederlandse Vereniging voor Intensive Care. Toepassing drotrecogin alpha, geactiveerd proteïne C (APC) bij de behandeling van ernstige sepsis. Te raadplegen op: www.nvic.nl (21 november 2006). 37. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, et al; Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709. 38. Vincent JL, Bernard GR, Beale R, Doig C, Putensen C, Dhainaut JF, et al. Drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis from the global open-label trial ENHANCE: further evidence for survival and safety and implications for early treatment. Crit Care Med 2005;33:2266-77. 39. Abraham E, Laterre PF, Garg R, Levy H, Talwar D, Trzaskoma BL, et al; Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis (ADDRESS) Study Group. Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis (ADDRESS) Study Group. Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. N Engl J Med 2005;353:1332-41. 40. Kearon C, Comp P, Douketis J, Royds R, Yamada K, Gent M. Dose-response study of recombinant human soluble thrombomodulin (ART-123) in the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement. J Thromb Haemost 2005;3:962-8. 41. Myers DD, Rectenwald JE, Bedard PW, Kaila N, Shaw GD, Schaub RG, et al. Decreased venous thrombosis with an oral inhibitor of P selectin. J Vasc Surg 2005;42:329-36. Ontvangen 20 juni 2006, geaccepteerd 25 september 2006. C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Prof. dr. H. ten Cate, internist-vasculair geneeskundige Dr. K. Hamulyák, hematoloog Academisch ziekenhuis Maastricht Afdeling Inwendige Geneeskunde Postbus 5800 6202 AZ Maastricht E-mailadres: h.tencate@bioch.unimaas.nl Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 50 v o l. 4 n r. 2-2 0 0 7 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e