Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Synergy Health Ede B.V. te Ede, op 15 oktober 2015 Utrecht, 2015
Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): Gammasterilisatie diverse producten 1. Geïnspecteerde site(s): Synergy Health Ede B.V. Morsestraat 3 6716 AH Ede 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP 3. Datum van inspectie: 15-10-2015 Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 4. Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Naam van de Competent Authority(ies): 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur EMA referentienummer 5443 F en 1242 FGL Farmatec-BMC/JZ- 6. Datum vorige inspectie: 14-10-2014 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: 7. Introductie: Synergy Health Ede B.V. (hierna te noemen: Synergy) maakt deel uit van het wereldwijd opererende Synergy Health en steriliseert in Ede door middel van gammadoorstraling een grote variëteit aan goederen, van medische hulpmiddelen tot archieven. Verhoudingsgewijs is het aandeel geneesmiddelen,werkzame stoffen en excipiënts gering. De site beschikt over een installatie om pallets te doorstralen en een installatie om dozen (totes) te doorstralen; de twee installaties en magazijndelen zijn van elkaar gescheiden. Veranderingen sinds de vorige inspectie: De palletinstallatie en de stralingsbron voor de palletinstallatie zijn volledig vernieuwd. Daarnaast is ook een extra hal bij de faciliteit getrokken waarmee de opslagcapaciteit aanzienlijk vergroot is. De site quality manager heeft het bedrijf recent verlaten, een nieuwe site quality manager wordt thans ingewerkt. De stralingsbron is gewijzigd van een bronoverlapping (source overlap) naar een productoverlapping (product overlap) en van een ronde bron (round source) naar een platte bron (flat source). Met de wijziging naar een flat source kan de hoeveelheid Cobalt 60 ook aanzienlijk uitgebreid worden, waarmee uitbreiding van capaciteit bereikt kan worden. In mechanisch opzicht is de palletinstallatie volledig nieuw, maar ook het gecomputeriseerde sturingssysteem is volledig nieuw. De inspectie is uitgevoerd op het moment dat de operationele kwalificaties nagenoeg afgerond waren en vóór ingebruikname van de palletinstallatie voor doorstraling van geneesmiddelen, werkzame stoffen en F128/01 Bladzijde 2 van 8
excipients. Voor non-gmp producten waarop niet de claim steriel rust, was de palletinstallatie in bedrijf tijdens de inspectie. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: bedrijf en IGZ Productspecifiek: Ontvangen documenten: Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Nieuwe palletinstallatie: rondgang en review kwalificatiedocumentatie. Nieuw magazijndeel: rondgang. Niet geïnspecteerde activiteiten: Alle overige activiteiten die uitgevoerd worden onder de fabrikantenvergunningen. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: QA/RA manager Nederland en Zuid-Afrika site quality manager (in training) 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. Niet van toepassing, de inspectie is alleen gericht op de nieuwe bron en palletinstallatie en het nieuwe magazijndeel. 11.1 Farmaceutisch Kwaliteitssysteem 11.2 Personeel De nieuwe site quality manager is in april 2015 gestart bij Synergy als document controller. Zeer recent heeft zij de functie van site quality manager overgenomen, maar is hiertoe nog in training. Dit is verder buiten de scope van de inspectie gebleven. 11.3 Gebouwen en apparatuur Op 20 juli 2015 is gestart met de verbouwing van de palletinstallatie. De tote-installatie is gewoon door F128/01 Bladzijde 3 van 8
blijven draaien. Tegelijkertijd zijn ook wijzigingen aan het magazijn uitgevoerd. Een naastgelegen pand is bij het huidige pand getrokken. Het oude en nieuwe deel zijn door middel van een grote gang met elkaar verbonden. Uitslag van goederen is verplaatst naar deze gang, hiermee is in het oude magazijn meer ruimte voor inslag gecreëerd. Het nieuwe magazijn heeft vooralsnog geen stellingen en wordt als buffer gebruikt. Temperatuurmapping heeft nog niet plaatsgevonden en de monitoring moet nog uitgebreid worden. Pestcontrol is intussen wel uitgebreid, zie bij 11.7. 11.4 Documentatie Project Plan Ede 2.0 (versie 1.1, december 2014) is ingezien. Dit is het overkoepelende projectplan voor de nieuwe palletinstallatie en de nieuwe bron. Ook het nieuwe magazijndeel is hierin opgenomen. De planning van de kwalificaties en validaties is beschreven: URS FAT (carrier installatie) SAT kwalificaties/validaties. Een Risk Management Report (no. 1, oktober 2014) maakt ook deel uit van het Project Plan. Aan de communicatie met de klanten (voorraden opbouwen, tijd buiten gebruik, uit te voeren validaties) is tevens aandacht besteed. Het projectplan is duidelijk, bevat de benodigde onderdelen en is door de verantwoordelijken getekend. Gebleken is echter dat hoewel het nieuwe magazijndeel wel in het projectplan vermeld is, de opvolging van deze wijziging onvoldoende geborgd is (zie ook bij 11.3, 11.7 en 12.1). Er is bv. geen aparte change voor opgesteld. VMP (revisie 001, juli 2015) is ingezien. De beschreven systematiek is: URS FS DS kwalificatie (IQ, OQ) na commissioning door leveranciers PQ (dosemapping met producten). In het VMP is aangegeven dat mogelijk audits van leverancier en installateurs nodig zijn. Besloten is om geen audits on-site uit te voeren, maar alleen te kijken naar certificaten m.b.t. technische kwalificaties. Voor de kwalificatie van de bron zelf is een apart VMP. Voor de software zijn ook aparte VMP s. Borging dat procedures tijdig gewijzigd worden, training goed wordt uitgevoerd en vastgelegd en dat wijzigingen in onderhoud tijdig vastgelegd worden, is onvoldoende. Deze onderwerpen zijn niet genoemd in het VMP of andere kwalificatiedocumenten. Tijdens de uitvoering zijn procedures wel gedeeltelijk aangepast, is groepstraining gegeven, maar één en ander is nog niet goed vastgelegd. Een duidelijke traceability matrix ontbreekt (URS versus uitgevoerde kwalificaties/validaties). Voor een deel van het proces, te weten van FS/DS naar FAT/SAT, is wel een traceability matrix ingezien. Het verdient aanbeveling in een overzichtelijk document vast te leggen dat de opgeleverde installatie voldoet aan de URS, met verwijzing naar de betreffende kwalificatiedocumenten. URS Ede 2.0 (versie 1.0, november 2014) is ingezien. Sinds deze initiële versie zijn geen wijzigingen aan de URS nodig geweest. Wel is een additionele URS voor het magazijn geschreven (versie 1.0, maart 2015), fase 1. Over deze URSen zijn geen opmerkingen gemaakt. URS irradiator (versie 1.0, november 2014) is ingezien. Hierin is de software opgenomen, als ook de interface tussen het IFS (ERP-systeem) en het SCADA/PLC systeem. Ook elektronische handtekeningen zijn hierin geadresseerd. Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt. VMP SPS (MES/Database/Reports) (revisie 1, juni 2015) is ingezien. Synergy is de eigenaar van de source code. Synergy global heeft de hele SPS kwalificatie uitgevoerd, omdat dit systeem global uitgerold gaat worden. Het systeem is ingedeeld als categorie 5 volgens GAMP5. Er is een URS voor het MES en een URS voor het SCADA. In dit document zijn wel traceability matrices benoemd. Over dit VMP zijn geen opmerkingen gemaakt. Ingezien zijn verder de volgende documenten. Al deze documenten zijn inzichtelijk, protocollen zijn vooraf geautoriseerd en vervolgens ingevuld tijdens uitvoering. Na uitvoering zijn ze geautoriseerd door de juiste personen (met uitzondering van enkele documenten, zoals hieronder aangegeven). - DS van het PLC systeem (v. 1.1, juli 2015). Hierin is de systeem configuratie duidelijk beschreven. - IOQ van het PLC systeem (v. 1.0, autorisatie rapport september 2015). Een deel van de testen blijkt niet per test afgetekend te zijn, zoals het protocol aangeeft, maar alleen onderaan de betreffende pagina s. - FDS carrier systeem (v. 03, juli 2015). - FAT carrier, protocol en testen (v. 1.0 juli 2015). - SAT testen (v. 1.0, september 2015); 1 test staat nog op de punch list. - Traceability matrix MES (revisie 1, juli 2015): omvat alleen het deel dat voor Ede ontwikkeld is (wordt daarna global uitgerold). - Traceability matrix SCADA (revisie 1, juli 2015). - IQ MES (v. 0.2, augustus 2015). De labelprinter is ook opgenomen in deze IQ. - IQ SCADA (v. 0.2, augustus 2015). - OQ report SCADA (v. 1.0). Deze OQ is wel getekend door de externe partij waarmee nauw is samengewerkt voor de software, maar moet nog door Synergy worden getekend. De testen zijn met dummy product in diverse configuraties uitgevoerd, met gebruikmaking van de bestaande perspex dosimeters. Gelijktijdig zijn ook de in de toekomst in te voeren alanine dosimeters meegenomen in de testen. Ook negatieve testen, zoals verkeerde pallet ID, verkeerde operator zijn getest. F128/01 Bladzijde 4 van 8
- OQ MES (versie 1.0). Ook deze OQ moet nog door Synergy getekend worden. Eén test is niet goed gegaan, de communicatie met IFS. In de OQ ontbreekt de documentatie dat het later opnieuw getest is en communicatie met IFS wel goed blijkt te verlopen. - OQ Gamma Pallet Irradiator (revisie 1, oktober 2015). Dit document wacht nog op enkele handtekeningen van Synergy. Het belangrijkste in deze kwalificatie is de bepaling van de DUR (dose uniformity ratio): max/min geabsorbeerde dosis in bestraald product. De afstand van het product tot de bron is bepalend voor de DUR. De carriers staan in de nieuwe setting dichter bij de bron. Gebleken is dat met de nieuwe bron/installatie producten met een lagere dose range niet goed door deze bron in Ede verwerkt kunnen worden. Die producten zullen naar Etten-Leur gaan. Omgekeerd zullen producten met een grotere dose range naar Ede gaan. Vanuit de resultaten verkregen in de OQ Gamma Pallet Irradiator zijn nu voldoende gegevens bekend om de PQ s voor de medical device producten en de geneesmiddelen/werkzame stoffen/excipients uit te voeren (triple dose mapping). Deze PQ s worden voor ieder product afzonderlijk uitgevoerd en de rapportage wordt mede getekend door de klanten voor alle producten die de claim steriel hebben. 11.5 Productie Product wordt geladen op nieuwe pallets met gaten. Iedere pallet heeft een uniek gatenpatroon. Controle op gewicht en afmetingen wordt automatisch uitgevoerd. Product is voorzien van een label met unieke barcode. In het gecomputeriseerde systeem zijn de gegevens van het product en de transportpallet aan elkaar gekoppeld. De transportpallets worden geladen in carriers; twee pallets boven elkaar in één carrier. De carrier passeert de bron, komt uit de bunker alwaar de pallets in de carrier met elkaar gewisseld worden en de carrier een tweede keer de bron passeert. Gepland was om tegelijkertijd ook de dosimeters te wijzigen van perspex naar alanine. Dit project is echter uitgesteld. Stralingscontrole vindt momenteel nog steeds plaats met perspex plaatjes (ongewijzigd systeem). 11.6 Kwaliteitsbewaking 11.7 Uitbestede activiteiten Het contract met het bedrijf dat de ongediertebestrijding uitvoert is ongewijzigd gebleven; het is een global en algemeen contract. Gezien is het servicerapport van 13 juli 2015. Hierin is aangegeven dat in verband met de uitbreiding van het bedrijf 9 extra lokaaspunten geplaatst zijn, maar dat de exacte locatie en de nummering van die punten pas vastgesteld wordt als de indeling van het magazijn en de plattegrond gereed zijn. De controlefrequentie is ongewijzigd. Borging ontbreekt dat dit inderdaad ook nog zal gebeuren. 11.8 Klachtenbehandeling en terugroepen van producten 11.9 Zelfinspectie 11.10 Distributie en verzending 11.11 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een fabrikantenvergunning. 11.12 Site Master File Niet van toepassing in het kader van deze inspectie. F128/01 Bladzijde 5 van 8
12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken De uitbreiding van het magazijn (pand Morsestraat 7 en verbindende gang tussen het oude en nieuwe magazijn) heeft tot gevolg dat de plattegrond die ingediend is bij de aanvragen voor de fabrikantenvergunningen (humaan en veterinair) gewijzigd moet worden. Synergy wordt gevraagd dit zelf in te dienen bij de betreffende instanties. De ingang van het bedrijf blijft ongewijzigd (Morsestraat 3). Het hele project Ede 2.0 heeft geen wijziging tot gevolg voor wat betreft de vergunde activiteiten. 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) 12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: www.igz.nl IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd. 15.2 Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd. 15.3 Overige 15.3.1 De wijzigingen die gerelateerd zijn aan de uitbreiding van het magazijn zijn onvoldoende vastgelegd waarmee een juiste afronding onvoldoende geborgd is (temperatuurmapping en monitoring, ongediertebestrijding en wijziging plattegrond fabrikantenvergunningen). (EU GMP 1.4) 15.3.2 Borging dat procedures tijdig gewijzigd worden, training goed wordt uitgevoerd en vastgelegd en dat wijzigingen in onderhoud tijdig vastgelegd worden, is onvoldoende. Deze onderwerpen zijn niet genoemd in het VMP of andere kwalificatiedocumenten. (EU GMP Annex 15 3.9, 3.12) 15.3.3 In de IOQ van het PLC systeem blijkt een deel van de testen niet per test afgetekend te zijn, zoals het protocol aangeeft, maar alleen onderaan de betreffende pagina s. F128/01 Bladzijde 6 van 8
(EU GMP 4.8) 15.3.4 Eén test in de OQ MES is niet goed gegaan, de communicatie met IFS. In de OQ ontbreekt de documentatie dat het later opnieuw getest is en communicatie met IFS wel goed blijkt te verlopen. (EU GMP Annex 15 2.8) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd. 15.5 Aanbevelingen 15.5.1 Het verdient aanbeveling in een overzichtelijk document vast te leggen dat de opgeleverde installatie voldoet aan de URS, met verwijzing naar de betreffende kwalificatiedocumenten. 15.5.2 Synergy wordt gevraagd gewijzigde documentatie (plattegrond) behorende bij de fabrikantenvergunningen zelf in te dienen bij de betreffende instanties. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concludeert de ondergetekende dat Synergy Health Ede B.V., Morsestraat 3 te Ede wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F128/01 Bladzijde 7 van 8
Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F128/01 Bladzijde 8 van 8