Het enigma van de nucleus subthalamicus: implicaties voor neurologische en psychiatrische ziektebeelden

Het enigma van de nucleus subthalamicus: implicaties voor neurologische en psychiatrische ziektebeelden Henk Groenewegen en Harry Uylings De nucleus subthalamicus is onderdeel van het complex van kerngebieden dat in de voorhersenen de basale ganglia vormt. De basale ganglia hebben uitgebreide verbindingen met de schors van de grote hersenen en de thalamus in de vorm van parallelle, functioneel gescheiden basale ganglia-thalamocorticale circuits. De functies van deze circuits bestrijken het volledige scala van motorische, cognitieve, motivationele en emotionele aspecten van het gedrag. De relatief kleine subthalamische kern maakt deel uit van vrijwel al deze functioneel verschillende circuits. Functioneel speelt de nucleus subthalamicus een uitermate belangrijke rol bij de selectie door de basale ganglia van de juiste motorische of cognitieve output en de suppressie van competerende output patronen. Prof. dr. H.J. Groenewegen, Afdeling Anatomie en Neurowetenschappen, Vrije Universiteit medisch centrum, MF-G102, Postbus 7057, 1007 MC Amsterdam, hj.groenewegen@ vumc.nl; prof. dr. H.B. M. Uylings, Afdeling Anatomie en Neurowetenschappen, Vrije Universiteit medisch centrum Amsterdam; Cap. Groep Psychiatrie & Neuropsychologie, Universiteit Maastricht. Het is reeds lang bekend dat laesies van de nucleus subthalamicus leiden tot zogenoemde ballistische en choreatische, ofwel ongecontroleerde, vaak grove bewegingen. In de afgelopen 10-15 jaar is er een toenemende belangstelling voor de nucleus subthalamicus vanwege de gunstige effecten van hoogfrequente stimulatie van dit kerngebied bij de behandeling van de ziekte van Parkinson wanneer dopaminerge behandeling geen effect meer heeft. Er zijn echter ook ernstige bijwerkingen beschreven van stimulatie van de subthalamische kern, in het bijzonder op het neuropsychiatrische vlak. Voorts wordt subthalamische stimulatie in bepaalde gevallen ook toegepast bij andere ziektebeelden, zoals obsessief-compulsieve stoornissen. Het mechanisme waarop de gunstige effecten van deze stimulatie berusten, is nog onvoldoende begrepen. Dit artikel gaat in op de bijzondere positie die de subthalamische kern inneemt binnen de circuits van de basale ganglia. De nucleus subthalamicus De subthalamische kern is een relatief klein kerngebied gelegen in het ventrocaudale deel van het diencephalon, zoals de naam aangeeft onder de thalamus. Bij de mens ligt het caudomediale deel van de nucleus subthalamicus juist dorsolateraal van de substantia nigra op de overgang van diencephalon naar mesencephalon. De nauwe topologische relatie van de subthalamische kern met mesencefale structuren zoals de substantia nigra en de nucleus ruber bracht vroege onderzoekers van dit hersengebied zoals Jules Bernard Luys (1828-1897) ertoe de nucleus subthalamicus te associëren met deze mesencefale structuren. Met de relatief gebrekkige neuroanatomische middelen van die tijd meende Luys in de nucleus ruber en de daaraan topologisch geassocieerde nucleus subthalamicus een schakel te hebben gevonden tussen het cerebellum en het corpus striatum (Parent, 2002). Tegenwoordig wordt de subthalamische kern gerekend tot het complex van de basale ganglia 184 neuropraxis 6 2010 www.neuropraxis.bsl.nl

vanwege de uitgebreide en zeer intensieve verbindingen van dit kerngebied met andere onderdelen van de basale ganglia, in het bijzonder het pallidum en de substantia nigra (Parent & Hazrati, 1995; Bolam et al., 2000; Gerfen & Bolam, 2010). De nucleus subthalamicus is ingeklemd tussen grote vezelbundels zoals de pedunculus cerebri ventraal en de H-velden van Forel dorsaal. Vanwege de nabijheid van deze grote, gemyeliniseerde vezelbundels heeft de nucleus subthalamicus een wat geïsoleerde positie ten opzichte van andere delen van de grijze stof in het diencephalon en het aangrenzende rostrale mesencephalon. Op het eerste gezicht ziet de subthalamische kern er onder de microscoop vrij homogeen uit en bestaat deze uit middelgrote neuronen, tamelijk dicht op elkaar gepakt. Bij nadere beschouwing is er wel sprake van enige regionale verschillen maar cytoarchitectonisch is de kern niet eenvoudig op te delen in subgebieden. Het merendeel van de neuronen projecteert naar andere hersengebieden, zoals de globus pallidus en de substantia nigra (zie hierna), een minderheid van de cellen wordt gevormd door interneuronen. Sinds begin jaren 90 van de vorige eeuw is vast komen te staan dat de subthalamische projectieneuronen excitatoir zijn en glutamaat als neurotransmitter gebruiken (Parent & Hazrati, 1995). Zoals hierna besproken, is dit van groot belang voor het begrip van de functionele rol van de nucleus subthalamicus als schakel in de basalegangliacircuits. Basaleganglia-thalamocorticale circuits: segregatie en integratie De basale ganglia, bestaande uit het striatum, het pallidum, de subthalamische kern en de substantia nigra, vormen via corticostriatale verbindin- gen en projecties naar het thalamocorticale systeem onderdeel van een aantal cortico-subcorticale voorhersencircuits. Over de precieze organisatie van deze circuits is nog steeds discussie (Joel & Weiner, 1994; Wise et al., 1996; Haber, 2003; Groenewegen & Van Dongen, 2007). De stevige basis voor de hedendaagse visie op de relaties van de basale ganglia met de hersenschors wordt gevormd door het 25 jaar geleden geformuleerde model van de parallelle, functioneel gescheiden basale ganglia-thalamocorticale circuits van Alexander en medewerkers (1986). Kort samengevat, projecties van onderscheiden gebieden in de frontale kwab (motorische en prefron- tale corticale gebieden) worden via topografisch georganiseerde corticostriatale, striatopallidale, pallidothalamische en thalamocorticale projecties teruggeleid naar het oorspronkelijke corticale gebied (figuur 1). Aangezien functioneel zeer verschillende gebieden in de frontale kwab oorsprong geven aan corticostriatale projecties die op het niveau van het striatum voor een belangrijk deel in te onderscheiden gebieden eindigen, vormt deze organisatie de basis voor de betrokkenheid van de basale ganglia bij vrijwel alle functies waarbij onderdelen van de frontale kwab ook betrokken zijn (figuur 1). Dit model heeft dan ook een krachtige impuls Figuur 1 Schematische weergave van een drietal klassieke basale ganglia-thalamocorticale circuits: het limbische, het associatieve en het motorische circuit.topografisch georganiseerde projecties van verschillende delen van de (pre)frontale hersenschors naar het striatum vormen de initiële projectie binnen deze circuits. Eveneens topografisch georganiseerde striatopallidale, pallidothalamische en thalamocorticale projecties vormen de volgende schakels terug naar de oorspronkelijke corticale gebieden in de frontale kwab. Op deze manier worden parallelle, functioneel gescheiden cortico-subcorticale circuits gevormd. De nucleus subthalamicus vormt onderdeel van alle circuits (zie ook figuren 2 en 4). De kleurcodering in de balk onderin de figuur geeft aan dat meerdere circuits kunnen worden gedefinieerd en dat er geen scherpe grenzen bestaan tussen de circuits. Van links naar rechts in de figuur verschuift de functionaliteit gaandeweg van limbisch via associatief/cognitief naar sensorimotorisch. Dit is in het striatum gerelateerd aan een verschuiving van ventromediaal naar dorsolateraal (Voorn et al., 2004). Afkortingen: Caud/Put, caudatus-putamen complex; GPe, globus pallidus extern segment; GPi, globus pallidus intern segment; STN, nucleus subthalamicus; VP, ventraal pallidum. Het enigma van de nucleus subthalamicus: implicaties voor neurologische en psychiatrische ziektebeelden 185

Figuur 2 Schematische weergave van de verschillende routes van de hersenschors via de basale ganglia naar de thalamus. Binnen het striatum (Str) bestaan twee populaties neuronen waarvan de ene populatie rechtstreeks projecteert naar de outputkernen van de basale ganglia (GPi en SNr) (directe route) en de tweede populatie via het externe segment van de globus pallidus (GPe) en de nucleus subthalamicus (STN) de outputkernen bereikt (indirecte route). De subthalamische kern krijgt bovendien een rechtstreekse verbinding vanuit de frontale hersenschors (hyperdirecte route). Corticale activatie van de directe (striatopallidale of striatonigrale) route resulteert in inhibitie van de outputkernen en disinhibitie van het thalamocorticale systeem. Corticale activatie van de striatale neuronen die oorspong geven aan de indirecte route resulteert (via disinhibitie van de STN) in een sterkere activiteit van de outputkernen en een sterkere inhibitie van de thalamus. Hetzelfde geldt voor een activatie van de nucleus subthalamicus via de hyperdirecte route. De directe route faciliteert dan ook het thalamocorticale systeem, beide andere routes inhiberen de thalamocorticale activiteit. Afkortingen: GPe, globus pallidus extern segment; GPi, globus pallidus intern segment; SNr, substantia nigra pars reticulata; STN, nucleus subthalamicus. gegeven aan verder onderzoek naar de rol van de basale ganglia, niet alleen bij sensorimotorische functies, maar ook bij cognitief en emotioneel-motivationeel gedrag (Tekin & Cummings, 2002; Seger, 2008). Bovendien heeft dit model een enorme impact gehad op het onderzoek naar en het begrip van de pathofysiologische basis van neurologische en psychiatrische gedragsstoornissen (Groenewegen & Van Dongen, 2007). Terwijl in het oorspronkelijke model van Alexander et al. (1986) het gesegregeerde karakter van de basale ganglia-thalamocorticale circuits werd benadrukt, is er in de laatste tien jaar meer aandacht gekomen voor projectie- en verbindingspatronen die zich niet strikt houden aan deze topografie die de basis vormt voor segregatie van informatiestromen binnen deze circuits. Bijvoorbeeld, overlappende projecties van functioneel verschillende corticale gebieden binnen het striatum of non-reciproke verbindingen binnen het thalamocorticale systeem vormen deels de basis voor verbindingen tussen parallelle corticale-subcorticale circuits en de integratie van verschillende functies. Momenteel worden verbindingen tussen functioneel verschillende striatale regio s via het mesencefale dopaminerge systeem gezien als een functioneel belangrijke schakel tussen verschillende circuits en de neuronale basis voor de transitie van spontaan gedrag via geconditioneerd gedrag naar gewoontevorming (habits) (Haber et al., 2000; Haber, 2003; Groenewegen & Uylings, 2010). Een dergelijk mechanisme wordt gedacht een belangrijke rol te spelen bij het aanleren van complexe handelingen en bij het verlichten van de taken van ons brein bij alledaags gedrag. Bovendien zou ontsporing van dit mechanisme mogelijk kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van verslavingsge- drag (Belin & Everitt, 2008). Uit bovenstaande korte samenvatting van de veranderende inzichten in de organisatie van de verbindingen tussen de basale ganglia en de cerebrale cortex in de afgelopen jaren kan worden geconcludeerd dat zowel de parallelle organisatie (segregatie) van de circuits alsook de onderlinge verbindingen tussen deze circuits (integratie) een belangrijke rol speelt bij de functies van de basale gangliathalamocorticale circuits. Dergelijke organisatorische aspecten passen ook nadrukkelijk in het kader van de hypothesen over de functionele rol van de basale ganglia bij het focusseren en selecteren van de juiste motorische en gedragsprogramma s in een bepaalde context en het onderdrukken van ongewenste programma s (Mink et al., 1996; Redgrave et al., 1999). In dit kader kunnen ook de rol en de functie van de nucleus subthalamicus binnen deze circuits worden besproken. De positie van de nucleus subthalamicus in de basale gangliathalamocorticale cicuits Voor het begrip van neuronale mechanismen waarmee de basale ganglia hun invloed uitoefenen op motoriek, cognitie en gedrag is het belangrijk de intrinsieke verbindingen van de basale ganglia kort te bespreken. Het striatum (nucleus caudatus, putamen en nucleus accumbens) vormt de inputstructuur van de basale ganglia. Projecties van alle delen van de cerebrale cortex bereiken het striatum in een topografisch patroon waardoor functioneel verschillende striatale gebieden gedefinieerd worden (figuur 1). Bovendien projecteren de midline en intralaminaire thalamuskernen, de basale kernen van de amygdala en de hippocampus naar het striatum. Op basis van overlappende projecties van corticale gebieden onderling en van 186 neuropraxis 6 2010 www.neuropraxis.bsl.nl

corticale gebieden met de projecties van de andere genoemde structuren vindt integratie van informatie plaats op het niveau van het striatum (Groenewegen & Uylings, 2010). De projecties van de basale ganglia naar andere hersengebieden zoals de thalamus, de colliculus superior en andere delen van het mesencephalon ontspringen in het interne segment van het globus pallidus, de substantia nigra pars compacta en het ventrale pallidum die daarmee tot de outputstructuren van de basale ganglia worden gerekend. Tussen de input- en outputstructuren van de basale ganglia bestaan verschillende verbindingen die globaal worden onderscheiden in een directe en een indirecte route (figuur 2) (Albin et al. 1995; Bolam et al., 2000; Gerfen & Bolam, 2010). De directe route omvat de rechtstreekse projecties vanuit het striatum naar de outputstructuren: de striatopallidale en de striatonigrale verbindingen, en de projecties vanuit het ventrale striatum (onder andere de nucleus accumbens) naar het ventrale pallidum. De zogenoemde indirecte verbindingen tussen de input- en outputstructuren van de basale ganglia worden gevormd door de sequentie van projecties van het striatum naar het externe segment van het globus pallidus, de projecties van dit deel van het pallidum naar de nucleus subthalamicus en, vervolgens, die van de subthalamische kern naar de outputstructuren van de basale ganglia (figuur 2). Bij de indirecte route speelt de nucleus subthalamicus dan ook een belangrijke rol (Parent & Hazrati, 1995; Temel et al., 2005). Er bestaan uiteraard meerdere, veelal reciproke verbindingen tussen de afzonderlijke structuren van de basale ganglia en dit wordt dan ook wel aangeduid als het indirecte basaleganglianetwerk (Bolam et al., 2000). In het kader van dit artikel worden deze verbindingen verder buiten beschouwing gelaten. Stimulatie van de striatale neuronen die oorsprong geven aan de directe en de indirecte routes, bijvoorbeeld door corticostriatale activiteit, leidt tot tegengestelde effecten op de outputgebieden van de basale ganglia, zoals de thalamus. Met andere woorden, stimulatie van de directe route leidt tot disinhibitie, stimulatie van de indirecte route tot een sterkere inhibitie van de basalegangliaprojectiegebieden (figuur 2; verdere uitleg zie legenda). Dit laatste komt tot stand op basis van de disinhibitie van (een deel van) de subthalamische kern die vervolgens via zijn excitatoire projecties de outputneuronen van de basale ganglia sterker laat vuren. In Figuur 3 In een tweetal schema s van het basale ganglia-thalamocorticale systeem, waarin de directe en indirecte striatopallidale routes zijn weergegeven, wordt globaal inzichtelijk gemaakt hoe een disbalans tussen deze twee routes tot de verschillende uitingsvormen van extrapiramidale aandoeningen kan leiden: hypokinesie en hyperkinesie (zie ook DeLong, 1990). A. Hypokinesie kan ontstaan op basis van een disbalans waarbij, bijvoorbeeld door degeneratie van de dopaminerge innervatie van het striatum bij de ziekte van Parkinson, de directe route minder actief wordt (wegvallen dopaminerge stimulatie op de D1-receptoren in de striatale neuronen die naar GPi projecteren) en een ontremde activiteit van de indirecte route (wegvallen inhiberende werking van dopamine via de D2-receptoren in de striatale neuronen die naar GPe projecteren). Het netto resultaat is een sterkere inhibitie van het thalamocorticale systeem en een verminderde corticale output. B. Hyperkinesie kan op verschillende manieren ontstaan op basis van een verstoring van de balans tussen de twee striatopallidale routes. Het schema laat een algemene situatie zien met een overactiviteit van de directe route en een verminderde activiteit van de indirecte route. Voorbeelden van extrapiramidale stoornissen met hyperkinetische kenmerken zijn de chorea van Huntington waarbij in de vroege fase vrij selectief de striatopallidale neuronen degenereren die aan de indirecte route oorsprong geven. Dit resulteert via de subthalamische kern uiteindelijk in een verminderde inhibitie van het thalamocorticale systeem. Een laesie van de subthalamische kern, bijvoorbeeld op basis van een vasculaire aandoening, resulteert eveneens in hyperkinetische verschijnselen, namelijk onwillekeurige ballistische bewegingen. Afkortingen: Acb, nucleus accumbens; Caud, nucleus caudatus; GPe, globus pallidus extern segment; GPi, globus pallidus intern segment; MC, motor cortex; MD, nucleus mediodorsalis van de thalamus; O, occipitale cortex; PFC, prefrontale cortex; P, pariëtale cortex; Put, putamen; sc, sulcus centralis; SNc, substantia nigra pars compacta; SNr, substantia nigra pars reticulata; STN, nucleus subthalamicus; T, temporale cortex; VA, nucleus ventralis anterior van de thalamus; VL, nucleus ventralis lateralis van de thalamus. Het enigma van de nucleus subthalamicus: implicaties voor neurologische en psychiatrische ziektebeelden 187

functionele termen wordt het verschil tussen de directe en de indirecte route geïnterpreteerd als een facilitatie, respectievelijk een onderdrukking van de expressie van motorische, cognitieve en gedragsprogramma s die via het thalamocorticale systeem tot uiting komen. De nucleus subthalamicus vormt in dit model dan ook een belangrijke schakel in het circuit waardoor de expressie van deze programma s wordt onderdrukt. Een aardige metafoor is de directe en indirecte routes te vergelijken met de teugels van een leidsel: de juiste koers wordt bereikt door een evenwichtige aanspanning van beide teugels. Indien de balans tussen beide routes wordt verstoord, bijvoorbeeld vanwege een gebrek aan dopamine in het striatum (zoals bij de ziekte van Parkinson) of laesie in de nucleus subthalamicus (bijvoorbeeld door een vasculaire aandoening) dan resulteert dit in, respectievelijk, te geringe initiatie van motoriek (hypokinesie) of juist een overmaat aan bewegingen (hyperkinesie) (DeLong, 1990; zie ook figuur 3). Belangrijk om op te merken is dat de nucleus subthalamicus niet alleen projecties ontvangt van pallidale structuren zoals hiervoor aangegeven, maar bovendien excitatoire afferenten van de hersenschors, in het bijzonder van de prefrontale en motorische gebieden, en de intralaminaire thalamuskernen. De projecties van de schors van de grote hersenen naar de subthalamische kern worden wel als de hyperdirecte route aangeduid (Nambu et al., 2002). Deze route vormt als het ware een snelle bypass van de indirecte route. Signalen van de schors van de grote hersenen kunnen dan ook op twee manieren de nucleus subthalamicus bereiken: snel en direct via de hyperdirecte route en, met een vertraging door een tweetal synapsen in het striatum en het pallidum, via de indirecte route. Zoals in de volgende paragraaf wordt besproken, wordt de hyperdirecte route gedacht een belangrijke rol te spelen bij het mechanisme waardoor de basale ganglia hun rol in de selectie van de juiste output programma s kunnen bewerkstelligen. De functionele rol van de nucleus subthalamicus binnen de basale ganglia De functionele rol van de nucleus subthalamicus binnen het complex van de basale ganglia kan vanuit verschillende perspectieven worden bekeken. Vanuit het perspectief van de parallelle organisatie van de basalegangliathalamocorticale circuits moet worden benadrukt dat de subthalamische kern een functionele indeling heeft die de verschillende functionele aspecten van deze parallelle circuits reflecteert. Op basis van de topografie van afferente verbindingen van functioneel verschillende delen van het pallidale complex kan de nucleus subthalamicus worden verdeeld in een relatief groot dorsolateraal sensorimotorisch deel, een kleiner ventraal gelegen associatief of cognitief deel en een klein dorsomediaal deel dat emotioneel-motivationele functies heeft (Groenewegen & Berendse 1990; Parent & Hazrati, 1995; Temel et al., 2005; figuur 4). Topografisch te onderscheiden onderdelen van de subthalamische kern zijn dan ook onderdeel van anatomisch en functioneel te onderscheiden basaleganglia-thalamocorticale circuits. De verschillende functionele domeinen binnen de nucleus subthalamicus zijn echter niet strikt gescheiden aangezien de dendrieten van subthalamische neuronen zich over vrij grote afstanden binnen de kern kunnen uitstrekken. Op grond van gedragsexperimenten in ratten is echter duidelijk aangetoond dat de nucleus subthalamicus zich niet alleen met sensorimotorische functies bezighoudt maar ook betrokken is bij complex gedrag. Laesies en hoogfrequente stimulatie van de nucleus subthalamicus hebben bijvoorbeeld een duidelijk effect op impulsiviteit en compulsiviteit in attentietaken uitgevoerd met ratten (Temel et al., 2005; Eagle & Baunez, 2009). Figuur 4 Functionele onderverdeling van de nucleus subthalamicus op basis van de reciproke verbindingen met het pallidale en nigrale complex. Vergelijk ook de kleurcodering van de basale ganglia-thalamocorticale circuits (in figuur 1) waarin de nucleus subthalamicus is ingeschakeld. Afkortingen: GPe, globus pallidus extern segment; GPi, globus pallidus intern segment; SNr, substantia nigra pars reticulata; STN, nucleus subthalamicus; VP, ventraal pallidum. 188 neuropraxis 6 2010 www.neuropraxis.bsl.nl

Bekeken vanuit het perspectief van de neurofysiologische mechanismen die de basis vormen voor de belangrijkste rol van de basale ganglia, namelijk de selectie in een bepaalde context van de meest adequate motorische, gedrags- of cognitieve output, speelt de nucleus subthalamicus een belangrijke rol in de verschillende routes van input naar output van de basale ganglia. Een aantrekkelijke hypothese met betrekking tot het selectiemechanisme van de basale ganglia en de rol van de nucleus subthalamicus daarin is geformuleerd door Mink (1996). Kortweg gezegd houdt deze hypothese het volgende in: convergentie van actieve, excitatoire corticale inputs op het niveau van een specifiek gebied van het striatum en vervolgens, via de directe route, de disinhibitie van een specifiek deel van de outputgebieden van de basale ganglia, thalamus of hersenstam, resulteert in een gefocusseerde facilitatie van een motorisch of gedragsprogramma (figuur 5). Gelijktijdige activatie via de hyperdirecte route, vanuit verschillende corticale gebieden, van de nucleus subthalamicus leidt op het niveau van de outputkernen van de basale ganglia, interne segment globus pallidus en substantia nigra pars reticulata, tot een sterkere activiteit resulterend in een sterkere en meer globale inhibitie van de outputgebieden van de basale ganglia. Dit laatste heeft dan tot gevolg dat andere motorische of gedragsprogramma s worden onderdrukt (figuur 5). Samenvattend kan dan ook worden gesteld dat dit mechanisme leidt tot een gefocusseerde facilitatie van, voor een bepaalde context, gewenste motorische of gedragsprogramma s en de onderdrukking van mogelijk interfererende programma s (zie ook Hikosak & Isoda, 2010). De gepostuleerde centrale rol van de nucleus sub- Figuur 5 Schematische weergave van de hypothese van Mink (1996) betreffende de rol van de basale ganglia bij gefocusseerde selectie en inhibitie van competerende motorische programma s (zie ook de tekst). Kortweg gezegd, convergentie van actieve corticostriatale projecties resulteert in activatie van een groep striatopallidale neuronen (directe route), leidend tot disinhibitie van een deel van het thalamocorticale systeem en een bepaalde, geselecteerde output. Activiteit van de hyperdirecte route resulteert via de subthalamische kern tot een globale inhibitie van output van competerende motorische programma s via het thalamocorticale systeem. Zoals in figuur 3 aangegeven, verloopt een deel van de output van de basale ganglia via de hersenstam. Om het schema niet te complex te maken, is die projectie uit deze figuur weggelaten. Afkortingen: GPe, globus pallidus extern segment; GPi, globus pallidus intern segment; MD, nucleus mediodorsalis van de thalamus; SNc, substantia nigra pars compacta; SNr, substantia nigra pars reticulata; STN, nucleus subthalamicus; VA, nucleus ventralis anterior van de thalamus. is reeds lang bekend dat laesies van de nucleus subthalamicus, bijvoorbeeld op basis van een vasculair accident, kunnen leiden tot onwillekeurige, ballistische en choreatische bewegingen. Dat past in de hypothese dat de subthalamische kern voornamelijk een inhiberende rol speelt. Echter, juist het experimenteel aanbrengen van een laesie van de nucleus subthalamicus in parkinsonistisch gemaakte primaten (Bergman et al., 1991) bleek te leiden tot normalisatie van de motoriek bij deze dieren en niet tot ongecontroleerde bewegingen. Deze bevinding vormt de experimentele basis voor de neurochirurgische benadering van de parkinsonpatiënten die aan het einde van het farmacotherathalamicus in dit selectiemechanisme van de basale ganglia sluit aan op de klinische en experimentele waarnemingen van de gevolgen van laesies of stimulatie van de nucleus subthalamicus (Mink, 1996, 2001; Temel et al., 2005; Krack et al., 2010). Subthalamische laesies en subthalamische stimulatie De voorafgaande uiteenzetting zou de suggestie kunnen oproepen dat we begrijpen wat de specifieke rol van de nucleus subthalamicus is bij de adequate selectie van motorische, cognitieve en emotionele gedragsresponsen, functies die meer in het algemeen aan de basale ganglia kunnen worden toegeschreven. Klinisch Het enigma van de nucleus subthalamicus: implicaties voor neurologische en psychiatrische ziektebeelden 189

peutische traject zijn gekomen: hoogfrequente, diepe hersenstimulatie van de nucleus subthalamicus geeft dan goede resultaten op de meeste van de motorische parameters die bij deze patiënten zijn aangedaan. De discussie over de vraag of er bij de stimulatie nu sprake is van een activatie van het gestimuleerde gebied of juist een uitschakeling ervan, is nog niet opgelost (Heida et al., 2008). Het effect is waarschijnlijk afhankelijk van het gestimuleerde gebied. Bij de nucleus subthalamicus gaan de meeste auteurs uit van een activerend effect, via de cellichamen of de efferente axonen van de kern. Dit geeft echter nog geen duidelijke mechanistische verklaring voor het gunstige effect van de stimulatie van de subthalamische kern: algemene activatie van de kern zou volgens de hiervoor besproken schema s leiden tot een sterkere inhibitie van de outputkernen van de basale ganglia en daarmee tot een onderdrukking van de expressie van motorische programma s. Bij parkinsonpatienten is het tegendeel het geval. De verklaring hiervoor wordt gezocht in de observatie dat zowel stimulatie alsook een laesie van de pathologisch functionerende nucleus subthalamicus in de parkinsonistische staat leidt tot een normalisatie van het corticale EEG (Silberstein et al., 2004; Kühn et al., 2008) en dat het wegnemen van deze pathologische activiteit de belangrijkste factor is. Overigens is de discussie over de vraag of het positieve resultaat van hoogfrequente stimulatie van de nucleus subthalamicus de activering van de kern zelf betreft, of dat het effect wellicht tot stand komt door stimulatie van de vezelbundels in de directe nabijheid van de kern, nog niet afgerond. De dorsaal van de nucleus subthalamicus gelegen velden van Forel bevatten ondermeer de projectievezels van het pallidum naar de thalamus. Bovendien zijn bij parkinsonpatiënten gunstige effecten beschreven van stimulatie van de zona incerta die eveneens dorsaal van de subthalamische kern is gelegen (Plaha et al., 2006). Dat de effecten van hoogfrequente stimulatie van de subthalamische kern niet algemeen maar wellicht regionaal specifiek zijn, volgt uit relatief frequent voorkomende ernstig negatieve bijwerkingen van subthalamische stimulatie bij parkinsonpatiënten: stemmingsstoornissen in een aantal gevallen leidend tot suïcide (Bejjani et al., 1999; Temel et al., 2006; Voon et al., 2008). De verklaring hiervoor wordt gezocht in het feit dat het mediale deel van de nucleus subthalamicus een schakel vormt in emotioneel-motivationele basaleganglia-thalamocorticale circuits, zoals hiervoor beschreven. Dat laatste vormt juist ook de rationale voor stimulatie van de subthalamische kern (naast andere hersengebieden, zoals de nucleus accumbens) bij een aantal neuropsychiatrische stoornissen, zoals die uit het obsessief-compulsieve spectrum (Krack et al., 2010). In diermodellen voor impulsiviteit en compulsiviteit is aangetoond dat stimulatie van de nucleus subthalamicus een duidelijk effect heeft op deze aspecten van het gedrag (Eagle & Baunez, 2009). Hoewel ook bij obsessief-compulsieve patiënten gunstige effecten zijn gerapporteerd, is er geen sprake van uitgebreide klinisch gecontroleerde studies en in de laatste jaren hebben andere doelgebieden, zoals de nucleus accumbens en de intralaminaire thalamuskernen, een voorkeur bij de keus voor hoogfrequente stimulatie bij deze patiënten (Mallet et al., 2008; Krack et al., 2010). Conclusie Het is wel duidelijk dat de nucleus subthalamicus een cruciale rol speelt bij het tot expressie brengen van de belangrijkste functies van de basale ganglia: het selecteren van de juiste motorische, gedrags- en cognitieve programma s via de hersenstam en het thalamocorticale systeem. De positieve effecten van stimulatie van de subthalamische kern bij verschillende neurologische en psychiatrische ziektebeelden onderstrepen deze cruciale positie. Echter, hoewel veel bekend is over de structuur en verbindingen van de subthalamische kern geeft deze kennis (nog) geen volledige verklaring voor de functionele en pathologische aspecten van deze kern. De verdere ontrafeling van dit enigma is een uitdaging voor de toekomst. Literatuur Albin. R.L., Young. A.B. & Penney, J.B. (1995). The functional anatomy of disorders of the basal ganglia. Trends in Neurosciences, 18, 63-64. Alexander. G.E., DeLong. M.R. & Strick. P.L. (1986). Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annual Review of Neuroscience, 9, 357-381. Bejjani, B.P., Damier, P., Arnulf, I., Thivard, L., Bonnet, A.M., Dormont, D., Cornu, P., Pidoux, B., Samson, Y. & Agid Y. (1999). Transient acute depression induced by high-frequency deep-brain stimulation. New England Journal of Medicine, 340, 1476-1480. Belin D. & Everitt B.J. (2008) Cocaine seeking habits depend upon dopamine-dependent serial connectivity linking the ventral with the dorsal striatum. Neuron, 57, 432-441. Bergman H., Wichmann T. & DeLong M.R. (1990) Reversal of experimental parkinsonism by lesions of the subthalamic nucleus. Science, 249, 1436-1438. 190 neuropraxis 6 2010 www.neuropraxis.bsl.nl

Bolam J.P., Hanley J.J., Booth P.A.C. & Bevan M.D. (2000) Synaptic organisation of the basal ganglia. Journal of Anatomy, 196, 527-542. DeLong M.R. (1990) Primate models of movement disorders of basal ganglia origin. Trends in Neuroscience, 13, 281-285. Eagle D.M. & Baunez C. (2020) Is there an inhibitory-response-control system in the rat? Evidence from anatomical and pharmacological studies of behavioral inhibition. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 34, 50-72. Gerfen C.R. & Bolam J.P. (2010) The neuroanatomical organization of the basal ganglia. In: Steiner H. & Tseng K.Y. (Eds), Handbook of Basal Ganglia Structure and Function. London: Elsevier, 3-28. Groenewegen H.J. & Berendse H.W. (1990) Connections of the subthalamic nucleus with ventral striatopallidal parts of the basal ganglia in the rat. Journal of Comparative Neurology 294, 607-622. Groenewegen, H.J. & Dongen, Y.C. van (2007). Role of the basal ganglia. In: Wolters, E.C.,Laar, T. van & Berendse, H.W. (Eds), Parkinsonism and Related Disorders. Amsterdam: VU University press, 21-54. Groenewegen, H.J. & Uylings H.B.M. (2010). Organization of prefrontal-striatal connections. In: Steiner, H. and Tseng K.Y. (Eds), Handbook of Basal Ganglia Structure and Function. Londen: Elsevier, 353-365. Haber, S.N., Fudge, J.L. & McFarland, N.R. (2000) Striatonigrostriatal pathways in primates form an ascending spiral from the shell to the dorsolateral striatum. Journal of Neuroscience, 20, 2369-2382. Haber, S.N. (2003) The primate basal ganglia: parallel and integrative networks. Journal of Chemical Neuroanatomy, 26, 317-330. Heida, T., Marani, E. & Usunoff, K.G. (2008). The subthalamic nucleus. Part II: Modelling and simulation of activity. Advances in Anatomy, Embryology and Cell Biology, 199, 1-88. Hikosaka, O. & Isoda, M. (2010). Switching from automatic to controlled behavior: cortico-basal ganglia mechanisms. Trends in Cognitive Sciences, 14, 154-161. Joel, D. & Weiner, I. (1994) The organization of the basal gangliathalamocortical circuits: Open interconnected rather than closed segregated. Neuroscience, 63, 363-379. Krack, P., Hariz, M.I., Baunez, C., Guridi, J. & Obeso, J.A. (2010). Deep brain stimulation: from neurology to psychiatry? Trends in Neurosciences, 33, 474-484. Kühn, A.A., Kempf, F., Brücke, C., Gaynor Doyle, L., Martinez-Torres, I., Pogosyan, A., Trottenberg, T., Kupsch, A., Schneider, G.H., Hariz, M.I., Vandenberghe, W., Nuttin, B. & Brown, P. (2008). High-frequency stimulation of the subthalamic nucleus suppresses oscillatory beta activity in patients with Parkinson s disease in parallel with improvement in motor performance. Journal of Neuroscience, 28, 6165-6173. Mallet, L., Polosan, M., Jaafari, N., et al. (2008). Subthalamic nucleus stimulation in severe obsessive-compulsive disorder. New England Journal of Medicine, 359, 2121-2134. Mink, J.W. (1996) The basal ganglia: focused selection and inhibition of competing motor programs. Progress in Neurobiology, 50, 381-425. Mink, J.W. (2001). Basal ganglia dysfunction in Tourette s syndrome: a new hypothesis. Pediatric Neurology, 25, 190-198. Nambu, A., Tokuno, H. & Takada, M. (2002) Functional significance of the cortico-subthalamo-pallidal hyperdirect pathway. Neuroscience Research, 43, 111-117. Parent, A. (2002). Jules Bernard Luys and the subthalamic nucleus. Movement Disorders, 17, 181-185. Parent, A. & Hazrati, L-N. (1995). Functional anatomy of the basal ganglia. II. The place of subthalamic nucleus and external pallidum in basal ganglia circuitry. Brain Research Reviews, 20, 128-154. Plaha, P., Ben-Shlomo, Y., Patel, N.K. & Gill S.S. (2006) Stimulation of the caudal zona incerta is superior to stimulation of the subthalamic nucleus in improving contralateral parkinsonism. Brain, 129, 1732-1747. Redgrave, P, Prescott, T.J. & Gurney, K. (1999). The basal ganglia: a vertebrate solution to the selection problem? Neuroscience, 89, 1009-1023. Seger, C.A. (2008). How do the basal ganglia contribute to categorization? Their roles in generalization, response selection, and learning via feedback. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 32, 265-278. Silberstein, P., Pogosyan, A., Kuhn, A.A., Hotton, G., Tisch, S., Kupsc, A., Harix, I. & Brown, P. (2004). Cortico-cortical coupling in Parkinson s disease and its modulation by therapy. Brain, 128, 1277-1291. Tekin, S. & Cummings, J.L. (2002). Frontal-subcortical neuronal circuits and clinical neuropsychiatry: an update. Journal of Psychosomatic Research, 53, 647-654. Temel, Y., Blokland, A., Steinbusch, H.W. & Visser-Vandewalle, V. (2005). The functional role of the subthalamic nucleus in cognitive and limbic circuits. Progress in Neurobiology, 76, 393-413. Temel, Y., Kessels, A., Tan, S., Topdag, A., Boon, P. & Visser-Vandewalle, V. (2006). Behavioural changes after bilateral subthalamic stimulation in advanced Parkinson disease: a systematic review. Parkinsonism and Related Disorders, 12, 265-272. Voon, V., Krack, P., Lang, A.E., Lozano, A.M., Dujardin, K., Schupbach, M., et al. (2008). A multicentre study on suicide outcomes following subthalamic stimulation for Parkinson s disease. Brain, 131, 2720-2728. Voorn, P., Vanderschuren, L.J.M.J., Groenewegen, H.J., Robbins, T.W. & Pennartz, C.M.A. (2004). Putting a spin on the dorsal-ventral divide of the striatum. Trends in Neurosciences, 27, 468-474. Wise, S.P., Murray, E.A. & Gerfen, C.R. (1996) The frontal cortex-basal ganglia system in primates. Critical Reviews in Neurobiology, 10, 317-356. Het enigma van de nucleus subthalamicus: implicaties voor neurologische en psychiatrische ziektebeelden 191