P FWE =.042. Nederlandse Samenvatting (Dutch Summary)

Transcriptie

1 Chapter Nine Nederlandse Samenvatting (Dutch Summary) x=51 P FWE =.015 x=-57 P FWE =.011 x=-33 P FWE =.042 Nine Nederlandse Samenvatting (Dutch Summary) 165

2 (Dis)inhibitie hersenscanonderzoek van neuropsychiatrische symptomen bij de ziekte van Parkinson de ziekte van Parkinson De ziekte van Parkinson (ZvP) is een chronische hersenaandoening die ongeveer één procent van de wereldbevolking boven de 65 jaar treft en waarvan de incidentie stijgt met toename van de leeftijd. Echter, ook op vroegere leeftijd kunnen mensen al te maken krijgen met deze ziekte. Lange tijd is de ZvP primair gezien als een bewegingsstoornis met klachten van stijfheid, traagheid, balansproblemen en beven. Onterecht, want de ZvP is meer dan alleen motorische klachten en kan gepaard gaan met autonome (bijvoorbeeld constipatie, zweten, seksuele functiestoornissen), cognitieve (bijvoorbeeld trager denken, dementie) en neuropsychiatrische symptomen (bijvoorbeeld somberheid, angst en impulsiviteit). Met name deze laatste categorie symptomen heeft een grote impact op de kwaliteit van leven van de patiënt en zijn/haar naasten. Het biologisch onderzoek naar juist deze neuropsychiatrische symptomen bij de ZvP vormt het onderwerp van dit proefschrift. Neuropsychiatrie Hoewel de ZvP al in 1817 voor het eerst beschreven werd door de gelijknamige chirurg, James Parkinson, heeft het tot aan deze eeuwwisseling geduurd voordat er meer aandacht werd besteed aan de neurobiologische achtergrond van neuropsychiatrische symptomen. Dit komt onder andere doordat lang werd gedacht dat klachten zoals somberheid en angst normaal zijn bij het moeten aanpassen aan de diagnose van een chronische en progressieve ziekte zoals de ZvP. Inmiddels weten we dat neuropsychiatrische klachten vaker voorkomen bij de ZvP dan bij andere soortgelijke chronische hersenziekten zoals Multiple Sclerose en dat deze klachten al jaren voordat de ziekte opgemerkt en gediagnosticeerd wordt aanwezig kunnen zijn. Dit suggereert dat neuropsychiatrische klachten op de een of andere manier zijn geassocieerd met het ziekteproces van de ZvP. We beperken ons in dit proefschrift tot het onderzoeken van de symptomen van angst, depressie (somberheid) en impulscontrolestoornissen (ICS). Angstklachten komen bij ongeveer 50% van alle patiënten met de ZvP voor en kunnen zich uiten in gespannenheid, zorgen over de toekomst en paniekverschijnselen. Depressieve klachten komen bij ongeveer 35% van alle parkinsonpatiënten voor. Kenmerkend voor een depressie zijn een dagelijkse neerslachtigheid en/of een onvermogen plezier of interesse te hebben in dagelijkse activiteiten (hobby s). Daarnaast kunnen problemen met slapen, eten en concentratie optreden. ICS kunnen worden omschreven als gedragsmatige verslavingen waarbij mensen een onvermogen hebben een bepaalde impuls of drang te onderdrukken die mogelijk schadelijk is voor de persoon zelf of zijn/haar omgeving. Voorbeelden van ICS zijn gokverslaving, 166

3 hyperseksualiteit en compulsief kopen of eten. ICS komen bij ongeveer 15% van alle patiënten met de ZvP voor, nadat ze zijn begonnen met dopaminerge medicatie voor de symptomatische behandeling van de motorische klachten van de ziekte. Meer informatie over deze neuropsychiatrische stoornissen en de behandeling daarvan is te vinden op de website van het Centrum Neuropsychiatrie van het VU medisch centrum ( Waarom en hoe deze neuropsychiatrische stoornissen zich ontwikkelen is nog onduidelijk. Dit proefschrift heeft als doel meer inzicht krijgen in de neurobiologische achtergrond van angst, depressie en ICS met behulp van geavanceerde beeldvormende technieken zoals Magnetic Resonance Imaging (MRI) en Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT). Met deze technieken hebben wij hersenvolume, hersenactiviteit en dopamine beschikbaarheid gemeten. Dopamine is een neurotransmitter of signaalstof die wordt uitgescheiden door specifieke neuronen (zenuwcellen) en is in staat om de activiteit van andere zenuwcellen te beïnvloeden. In de hersenen wordt de meeste dopamine geproduceerd in de zwarte kern (substantia nigra) en het ventraal tegmentaal gebied die beide in het bovenste gedeelte van de hersenstam liggen. In de ZvP degenereren deze dopamine neuronen maar ook neuronen die andere neurotransmitters produceren en wordt de beschikbare hoeveelheid dopamine in de hersenen gedurende de ziekte steeds minder. Dit heeft gevolgen voor het normaal functioneren van de hersenen. Een gebied in de hersenen, die (in de gezonde situatie) zeer veel dopaminerge projecties krijgt vanuit de substantia nigra en het ventraal tegmentaal gebied is het striatum. Dopamine-afgifte beïnvloedt de activiteit van het striatum en de daarmee in verbinding staande andere corticale en subcorticale hersengebieden. Verschillende delen van het striatum maken connecties met specifieke andere hersengebieden en vormen daarmee (semi-gesloten) hersencircuits. In dit proefschrift onderscheiden we drie striatale hersencircuits; een motorisch circuit, een cognitief circuit en een motivatie/emotie circuit (zie figuur.1). Een vermindering van dopamine-afgifte door afsterven van dopaminerge neuronen door het ziekteproces leidt tot verminderde activatie van het striatum en het daarmee verbonden motorische hersencircuit. Dit ligt ten grondslag aan de motorische symptomen van de ZvP. Omdat ook de circuits die betrokken zijn bij cognitie en motivatie/emoties worden getroffen, ontstaan mogelijk ook de neuropsychiatrische symptomen ten gevolge van dit dopaminerge verlies. In dit proefschrift In dit proefschrift beschrijven wij de resultaten van onze onderzoeken naar de relatie tussen dopamine beschikbaarheid en de ernst en ontwikkeling van de symptomen van depressie en ICS. Daarnaast keken wij naar de relatie tussen hersenvolume en symptomen van angst. Verder onderzochten wij de verschillen in hersenactiviteit tussen patiënten met de ZvP en daarmee gepaarde gezonde controleparticipanten tijdens het uitvoeren van een taak die de controle over impulsen meet. Ook formuleren we in dit proefschrift twee neurobiologische 167

4 cognitief circuit motor circuit voor zijde achter zijde nucleus caudatus dorsaal striatum putamen dorsale zijde ventrale zijde ventraal striatum motivatie/emotie circuit Striatum Striatale Hersencircuits dopamine neuronen Figuur.1 (links) Schematische weergave van de drie striatale hersencircuits met functies in motoriek, cognitie en motivatie & emoties. De activiteit in deze drie hersencircuits wordt gemoduleerd door de neurotransmitter dopamine die wordt geproduceerd door de substantia nigra (zwarte kern) en het ventraal tegmentaal gebied in het bovenste gedeelte van de hersenstam. (rechts) Het striatum bestaat uit een aantal subgebieden, waaronder het putamen en nucleus caudatus. Het striatum kan echter ook worden onderverdeeld op basis van locatie. Het ventraal striatum ligt aan de ventrale (buik)zijde van het striatum en bestaat uit delen van het putamen, nucleus caudatus en (niet weergegeven) de nucleus accumbens. Het dorsale striatum bestaat uit het putamen en nucleus caudatus aan de dorsale (rug) zijde van het striatum. Neuronen in het achterste gedeelte van het putamen maken onderdeel uit van het motor circuit, neuronen in het voorste gedeelte van het dorsaal striatum van het cognitief circuit en neuronen in het ventraal striatum van het motivatie & emotie circuit. 168

5 modellen. Het ene model geeft een mogelijke verklaring voor de ontwikkeling van depressie en ICS bij de ZvP gebaseerd op de degeneratie van dopamine en het vervolgens starten van dopaminerge medicatie. Het andere model gaat in op de neurobiologische achtergrond van verminderde controle over impulsen in de ZvP en andere stoornissen in het impulsieve-compulsieve spectrum (bijvoorbeeld obsessieve-compulsieve stoornis [OCD] en aandachtstekorthyperactiviteitstoornis [ADHD]). De meeste onderzoeken die in dit proefschrift worden besproken (hoofdstuk 2-4) zijn uitgevoerd met data van een groep patiënten (cohort) die werd gerekruteerd via de polikliniek voor bewegingsstoornissen van het VU medisch centrum. Deze patiënten bezoeken de polikliniek voor diagnosestelling en/ of behandeling en ondergaan voor klinisch-diagnostische doeleinden een MRI en/of SPECT scan, een klinische evaluatie en vullen een aantal vragenlijsten in. Vervolgens werd aan deze patiënten toestemming gevraagd hun hersenscans en klinische gegevens voor onderzoeksdoeleinden te gebruiken. De overgrote meerderheid geeft daarvoor toestemming. De studie gerapporteerd in hoofdstuk 6 werd uitgevoerd in patiënten die recent gediagnosticeerd waren met de ZvP en nog niet waren gestart met dopaminerge medicatie. Deze groep werd gerekruteerd via de polikliniek van het VU medisch centrum en andere regionale samenwerkende poliklinieken voor bewegingsstoornissen. Gepaarde gezonde controle-proefpersonen bestonden uit partners en familieleden van de deelnemende patiënten, collega s van de onderzoekers en mensen die op advertenties hadden gereageerd. Alle deelnemers voerden een responsinhibitie taak uit in de MRI scanner om de mate van impulscontrole te meten en ondergingen klinische, cognitieve en psychiatrische evaluatie. De belangrijkste resultaten Na een algemene introductie in hoofdstuk 1 met daarin onder andere een korte beschrijving van de pathologie van de ZvP en de verschillende symptomen, presenteren we in hoofdstuk 2 een onderzoek naar de relatie tussen hersenvolume en de symptomen van angst bij 110 patiënten met de ZvP. We waren daarbij geïnteresseerd in het volume van de amygdala en hippocampus, twee diep in de hersenen gelegen structuren die belangrijk zijn voor emoties. In dit hoofdstuk beschrijven we dat het volume van de linker amygdala kleiner is in patiënten met de ZvP die meer angstklachten ervaren. Deze verkleining van de linker amygdala was onafhankelijk van de ernst van de motorische klachten en medicatiegebruik. Deze bevinding komt overeen met studies in patiënten met angststoornissen in de algemene populatie (dus zonder de ZvP). In de discussie bespreken we een aantal mogelijke verklaringen voor dit resultaat waarbij onze voorzichtige hypothese is dat de Parkinson pathologie die verantwoordelijk lijkt te zijn voor de degeneratie van zenuwcellen die dopamine produceren, ook ten grondslag ligt aan de degeneratie van amygdala en zodoende leidt tot de ontwikkeling van angstklachten. Dit kan echter op basis van deze ene (cross-sectionele) studie niet 16

6 hard worden gemaakt en dient eerst te worden gerepliceerd door langdurige vervolgstudies. In hoofdstuk 3 bespreken we de resultaten van onze studie naar de relatie tussen dopamine beschikbaarheid in het striatum en de ernst van depressieve symptomen in 100 patiënten met de ZvP. Met behulp van SPECT scans bepaalden wij de dopamine beschikbaarheid in twee subregio s van het striatum, te weten het putamen en nucleus caudatus. Het putamen speelt een belangrijke rol in het motorische circuit, terwijl de nucleus caudatus belangrijk is voor zowel het cognitieve als motivationele circuit. Verlaging van dopamine in het putamen is al eerder geassocieerd met de ernst van motorische klachten, hoogstwaarschijnlijk door verlaging van de activiteit in het motorische hersencircuit. In deze studie repliceerde we deze bevinding, maar we lieten daarnaast zien dat vermindering van dopamine in een meer naar frontaal gelegen deel van het striatum, de nucleus caudatus, is gerelateerd aan de ernst van depressieve klachten. Deze bevinding wijst aan dat vermindering van dopamine door toedoen van de ZvP niet alleen belangrijk is voor de motorische klachten maar ook belangrijke is voor depressieve klachten en dat het daarbij met name gaat om dopamine in de nucleus caudatus. In hoofdstuk 4 beschrijven wij het onderzoek naar de relatie tussen de dopamine beschikbaarheid in het striatum gemeten met een SPECT scan en de ontwikkeling van symptomen van ICS na het starten van dopaminerge medicatie. In deze studie ondergingen 31 patiënten met de ZvP een SPECT scan toen ze gediagnosticeerd werden, geen aanwijzingen voor ICS lieten zien en nog geen medicatie ontvingen. Na gemiddeld 30 maanden na deze SPECT scan en het starten met dopaminerge medicatie werden patiënten opnieuw benaderd en werden met behulp van dossieronderzoek en vragenlijsten bepaald of zij in deze tussenliggende periode symptomen van ICS hadden ontwikkeld. Elf van de 31 patiënten (35%) hadden symptomen van ICS ontwikkeld. De hoeveelheid dopamine die volgens de SPECT scan bij de diagnosestelling en vóór medicatie gebruik beschikbaar was, was lager in de elf patiënten die symptomen van ICS ontwikkelden in vergelijking met de 20 patiënten die dat niet deden. Daarnaast hing de ernst van de symptomen van ICS hing samen met dopamine beschikbaarheid in het gebied van het striatum dat belangrijk is voor emoties (ventraal striatum) en voor cognitie (voorste gedeelte van het dorsaal striatum). Deze resultaten suggereren dat verlaagde dopamine beschikbaarheid in deze striatale gebieden een risicofactor vormt voor de ontwikkeling van symptomen van ICS na starten van dopaminerge medicatie. Dit suggereert dat een SPECT scan in de toekomst mogelijk gebruikt zou kunnen worden om het risico op ICS in kaart te brengen voorafgaand aan start van de medicatie. Bij een verhoogd risico zou dan voor een medicatie regiment met een lager risico op ICS ontwikkeling gekozen kunnen worden of extra controleafspraken gemaakt kunnen worden om de patiënt nauwgezetter te monitoren. Zo zou in de toekomst significant lijden bij patiënt en omgeving wellicht te voorkomen zijn. 170

7 Hoofdstuk 5 geeft een overzicht van de studies die tot dan toe waren uitgevoerd op het gebied van depressie en ICS bij mensen met de ZvP en in experimentele diermodellen. In dit hoofdstuk betrekken we ook onze eigen resultaten beschreven in hoofdstuk 3 en 4 over de relatie tussen dopamine beschikbaarheid in het striatum en symptomen van, respectievelijk, depressie en ICS. Op basis van onze eigen studies en de beschikbare wetenschappelijke literatuur concluderen we dat depressie in de ZvP is geassocieerd met een verlaagde activatie van hersengebieden, die zijn betrokken bij emoties en motivatie, door toedoen van de degeneratie van dopamine neuronen. ICS daarentegen zijn geassocieerd met een verhoogde activiteit van deze zelfde gebieden. Dit laatste lijkt te komen door een wisselwerking tussen de dopaminerge medicatie en veranderingen in dat deel van het striatum (ventraal striatum) dat onderdeel uitmaakt van het eerder besproken motivatie circuit. Onze hypothese is dat het ventraal striatum door deze veranderingen een overdreven reactie laat zien op de dopaminerge medicatie. Naar ons idee gebeurt dit niet, zoals eerder is gesuggereerd (in de zogenaamde overdosis theorie ) doordat het ventraal striatum overspoeld wordt door de dopamine die is afgestemd om dopamine in het meer aangedane putamen belangrijk voor de motorische klachten aan te vullen. Echter in het model in hoofdstuk 5 stellen wij dat degeneratie van dopamine neuronen die dopamine aan het ventraal striatum afgeven leidt tot een overgevoeligheid voor dopaminerge medicatie. Je zou dit enigszins kunnen vergelijken met het feit dat je extra gevoelig bent voor de kou als je na enige tijd uit een warm bad stapt; het lichaam heeft zich aangepast aan de nieuwe situatie en reageert daar (overdreven) op als deze wederom verandert. Door de overgevoeligheid van het ventraal striatum voor dopaminerge medicatie treedt er een verhoogde activiteit in het emotie & motivatie circuit op dat mogelijk ten grondslag ligt aan de ontwikkeling van ICS. Ook zonder de aanwezigheid van een ICS lijken patiënten met de ZvP problemen te ondervinden met het onderdrukken van impulsen. Het vermogen om impulsen te onderdrukken kan experimenteel worden gemeten met behulp van een responsinhibitie taak, waarbij het nodig is om een automatische of niet langer gewenste actie te onderdrukken. In hoofdstuk 6 onderzochten wij met behulp van de stop-signaal taak, een voorbeeld van een responsinhibitie taak, de mate tot impulscontrole in patiënten met de ZvP (N=21) die nog niet waren gestart met dopaminerge medicatie en op leeftijd, geslacht en educatie gepaarde gezonde controles (N=37). Alle participanten lagen tijdens het uitvoeren van de taak in de MRI scanner om tegelijk de taak-gerelateerde hersenactiviteit te meten. Het includeren van patiënten met de ZvP die nog geen medicatie gebruikten en bovendien ook geen psychiatrische klachten ondervonden stelde ons in staat om gericht de effecten van het ziekteproces van de ZvP op impulscontrole te bepalen zonder belemmering van mogelijke effecten van medicatie en neurobiologische veranderingen door de ontwikkeling van psychiatrische klachten. Eerdere studies waarin parkinsonpatiënten al wel 171

8 dopaminerge medicatie gebruikten lieten over het algemeen een verminderd impulscontrole zien in patiënten met de ZvP ten opzichte van gezonde controle. In onze studie waren patiënten met de ZvP trager in het starten (initiatie) van een respons maar slechts marginaal trager in het remmen (inhibitie) van responsen in vergelijking met de gezonde controleparticipanten. Patiënten lieten echter wel een verminderde taak-gerelateerde hersenactiviteit zien in de linker en rechter inferieure frontale gyrus en inferieure pariëtale gyrus, gebieden waarvan bekend is dat zij belangrijk zijn voor responsinhibitie. Daarnaast was de activiteit in de inferieure frontale gyrus gecorreleerd aan de ziekte-ernst, waarbij ernstiger aangedane patiënten een lagere activiteit vertoonden dan minder aangedane patiënten. Deze resultaten laten zien dat, hoewel patiënten met de ZvP vóór het starten van dopaminerge medicatie nog vrij goed in staat zijn hun gedrag te inhiberen, ze wel veranderingen in hersenactiviteit laten zien. Deze veranderingen vormen mogelijk een neurobiologisch substraat voor de ontwikkeling van ICS na starten van medicatie. Deze hypothese kan echter op basis van deze studie nog niet worden bevestigd en dient te worden bekrachtigd door een vervolgstudie bij patiënten met de ZvP voor en na het starten van dopaminerge medicatie en de mogelijke ontwikkeling van ICS. Problemen met het onderdrukken van impulsen en daarmee gepaard gaande veranderingen in hersenactiviteit komen niet alleen bij de ZvP voor maar ook bij andere stoornissen in het zogenaamde impulsieve-compulsieve spectrum waartoe onder andere OCD, ADHD en het syndroom van Gilles de la Tourette behoren. In hoofdstuk 7 bespreken we studies op het gebied van responsinhibitie die zijn uitgevoerd bij patiënten met de ZvP en de andere stoornissen in het impulsievecompulsieve spectrum. Aan het einde van dit hoofdstuk proberen we de resultaten van al deze studies in één model te vatten om zo tot een gemeenschappelijk neurobiologisch mechanisme te komen voor verstoorde impulscontrole bij alle stoornissen. In ons model speelt disfunctie van het dopaminerge transmissie in de striatale hersencircuits dat bij alle genoemde stoornissen verstoord lijkt te zijn een belangrijke rol. Het model gaat er hierbij vanuit dat er een optimum niveau is voor dopamine beschikbaarheid waarbij zowel te veel (bijvoorbeeld bij het syndroom van Gilles de la Tourette) als te weinig dopamine (ZvP) leidt tot een verandering in activiteit in hersengebieden die te maken hebben met responsinhibitie. Dit model wordt grafisch weergegeven in figuur 7.2 en 7.3. Tenslotte presenteren we in hoofdstuk 8 een algemene samenvatting en discussie van de studies beschreven in dit proefschrift in het licht van de huidige wetenschappelijke literatuur. Sterke punten en verbeterpunten De kracht van onze onderzoeken zit hem in de relatief grote groepen parkinsonpatiënten die we hebben geïncludeerd en het feit dat we ons voor een tweetal studies hebben gericht op medicatie-naïeve parkinsonpatiënten dat ons in staat stelde om specifiek naar de effecten van het ziekteproces op 172

9 neuropsychiatrische symptomen te kijken. Winst had er nog behaald kunnen worden door ook te kijken naar symptomen van apathie. Apathie is een aan depressie gerelateerde stoornis waarbij een persoon een gebrek heeft aan emoties, initiatief en motivatie. Het grote verschil tussen depressie en apathie is dat daar waar depressieve patiënten zich somber voelen, apathische patiënten in het geheel minder emoties vertonen. Geschat wordt dat apathie bij tot wel 70% van alle patiënten met de ZvP voorkomt maar over de neurobiologische achtergrond van apathie is nog vrij weinig bekend. Daarnaast moet in ogenschouw genomen worden dat de in onze studies geïncludeerde patiënten zijn geworven via een specialistisch centrum voor bewegingsstoornissen waar over het algemeen meer complexe patiënten worden gezien. De hier beschreven resultaten zijn dus mogelijk niet geheel representatief voor de algemene populatie parkinsonpatiënten. Conclusies In dit proefschrift hebben we geprobeerd ons steentje bij te dragen aan het ontrafelen van de neurobiologische achtergrond van de neuropsychiatrische stoornissen angst, depressie en ICS, door middel van geavanceerde beeldvormende technieken. We toonden aan dat zowel depressie als ICS zijn geassocieerd met degeneratie van neuronen die dopamine afgeven aan het striatum en dat symptomen van angst samenhangen met een verkleinde linker amygdala. Daarnaast lieten we zien dat patiënten met de ZvP reeds vóór de start van dopaminerge medicatie een gereduceerde activiteit laten zien in hersengebieden die samenhangen met het vermogen tot het impulscontrole en daarmee mogelijk aanknopingspunten biedt voor de neurobiologische achtergrond van de ontwikkeling van ICS. Omdat we in dit proefschrift onderzoek deden naar de neurobiologie van drie neuropsychiatrische stoornissen (in plaats van, bijvoorbeeld, de effectiviteit van therapeutische interventies) is directe vertaling naar de kliniek niet eenvoudig. Echter onze studies bieden wel een aantal handvaten voor toekomstige toepassing van beeldvormende hersenscan technieken om het risico op het ontwikkelen van neuropsychiatrische stoornissen in te schatten. Met name SPECT scans lijken een meerwaarde te kunnen hebben bij de inschatting van het risico op het ontwikkelen van ICS. Voordat dit echter kan worden toegepast is eerst nog meer onderzoek nodig. Een deel van onze nu lopende onderzoeken zijn dan ook hierop gericht. We bevelen daarnaast meer onderzoek aan naar de rol van andere neurotransmitters, zoals serotonine en noradrenaline, in de ontwikkeling van angst, depressie en ICS. Dergelijk onderzoek moet uiteindelijk leiden tot een beter inzicht in de neurobiologische achtergrond van deze zeer belemmerende neuropsychiatrische stoornissen om vervolgens te komen tot betere predictie, herkenning en behandeling. 173