Cognitive Change in Parkinson s Disease M. Broeders

Transcriptie

1 Cognitive Change in Parkinson s Disease M. Broeders

2 Cognitive Change in Parkinson s Disease Nederlandse samenvatting De ziekte van Parkinson (ZVP) is één van de meest voorkomende neurodegeneratieve aandoeningen in Nederland. In 2008 waren er patiënten met de ziekte en naar verwachting zal dit aantal de komende jaren alleen maar toenemen (Gommer & Goos, 2008). Onderzoek heeft aangetoond dat ZVP geassocieerd is met een verhoogde kans op opname in verpleeghuizen en met hogere zorgkosten (Aarsland, Larsen, Tandberg, & Laake, 2000; Findley et al., 2003; Goetz & Stebbins, 1993). In 2007 bijvoorbeeld, werd 196 miljoen euro uitgegeven aan de zorg voor patiënten met ZVP (Poos, Bijenhof, Slobbe, 2013). Dit laat zien dat ZVP niet alleen een enorme impact heeft op de levens van degenen die door de ziekte getroffen worden, maar ook een groot effect heeft op de economie. In dit proefschrift wordt getracht meer inzicht te krijgen in de cognitieve problematiek die gepaard gaat met ZVP. Specifieke doelen van onze studies zijn 1) het onderzoeken van het beloop van de ziekte met behulp van zowel statistische- en klinische criteria, alsmede functionele status bij patiënten die reeds vijf jaar de ziekte hadden, en het identificeren van voorspellers van cognitieve en functionele achteruitgang, 2) inzicht krijgen in de relatie tussen de uitvoerende functies, het geheugen en visuoruimtelijke vaardigheden bij patiënten met ZVP, en 3) het onderzoeken van het vermogen tot het inhiberen, of remmen, van gedragingen en het vermogen om te leren met behulp van feedback, en de relatie tussen deze vaardigheden enerzijds en cognitieve en functionele status anderzijds. De studies die beschreven worden maken deel uit van een grootschalig project naar het beloop van ZVP, poliomyelitis, en osteoarthritis (CARPA; Comorbidity and Aging in Rehabilitation Patients with sequalae of poliomyelitis, osteoarthritis, and Parkinson s disease: the influence on Activities). Tussen 2002 en 2005 hebben 133 nieuw gediagnosticeerde patiënten en 69 patiënten die al langer ZVP hadden, zich aangemeld om deel te nemen aan het onderzoek. Bij de start van het onderzoek hadden de nieuw gediagnosticeerde patiënten net de diagnose ZVP gekregen, de andere groep patiënten had een gemiddelde ziekteduur van 5 jaar. In Hoofdstuk 1 wordt een algemene inleiding gegeven over de ZVP en de specifieke doelstellingen van het onderzoek worden benoemd. Hoewel de ZVP oorspronkelijk werd beschreven als een klassieke bewegingsziekte, weten we nu dat de ziekte tevens gepaard gaat met cognitieve problemen. De cognitieve problemen waar patiënten mee te maken krijgen, worden over het algemeen toegeschreven aan een disfunctioneren van het striatalefrontocorticale circuit in de hersenen ten gevolge aan een tekort aan de neurotransmitter dopamine. Echter, ZVP gaat ook gepaard met andere pathologie, zoals eiwitophopingen in de hersenen (Lewy bodies) en andere histologische veranderingen. Dit leidt ertoe dat bij 80% van de patiënten met een ziekteduur tussen de drie en acht jaar cognitieve problemen worden gezien. Een probleem met eerdere studies die zich hebben gericht op het beloop van cognitieve veranderingen is echter dat zij vaak kampten met methodologische tekortkomingen. Deze studies maakten bijvoorbeeld gebruik van kleine en gemengde groepen patiënten, er ontbrak geregeld een controlegroep en de cognitie werd veelal onderzocht met een beperkte neuropsychologische testbatterij. In de inleiding beschrijven we eveneens onderzoeken die zich

3 richten op twee specifieke mentale vaardigheden, namelijk het remmen van gedrag en beloningsgericht leren met behulp van feedback, en hoe ZVP een negatief effect lijkt te hebben op deze vaardigheden. Echter, veel van deze studies moeten nog worden gerepliceerd en in deze onderzoeken wordt nog niet gekeken naar andere factoren die van invloed kunnen zijn, zoals motorische variabelen en cognitieve problematiek. Cognitieve en functionele achteruitgang bij de ZvP In Hoofdstuk 2 beschrijven we de cognitieve status en het beloop van cognitieve achteruitgang bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met de ZvP na een periode van vijf jaar. Negenenvijftig patiënten en 40 gezonde ouderen voltooiden een uitgebreid neuropsychologisch testonderzoek bij de start van de studie (dat wil zeggen, het moment waarop zij gediagnosticeerd werden met de ziekte), en na drie en vijf jaar. Het neuropsychologisch onderzoek omvatte zes cognitieve domeinen, namelijk psychomotorische snelheid, aandacht, taal, geheugen, uitvoerende functies (dit zijn die mentale vaardigheden die we nodig hebben voor doelbewust gedrag wanneer we niet op routine kunnen terugvallen: de planning, sturing, controleren van je eigen gedrag, maar ook plannen, oplossend vermogen, overzicht houden, en abstract denken), en visuoruimtelijk functioneren. Naast het neuropsychologisch onderzoek werden alle patiënten jaarlijks neurologisch onderzocht. We hebben twee methoden toegepast om de snelheid en het patroon van cognitieve achteruitgang in kaart te brengen, zowel op groepsniveau als op individueel niveau. Met behulp van linear mixed models hebben we gekeken naar de groepsverschillen in cognitie tussen patiënten en gezonde ouderen. Over het algemeen zagen we dat over een tijdsperiode van vijf jaar de groep patiënten verminderde prestaties liet zien op vrijwel alle neuropsychologische domeinen, terwijl de prestatie van de groep gezonde ouderen vrij constant bleef. De achteruitgang van de groep patiënten was hierbij niet toe te schrijven aan de motorische achteruitgang. Om te kijken naar individuele patiënten die cognitief achteruit gegaan waren hebben we gebruik gemaakt van multivariate normatieve vergelijkingen. Deze vergelijkingen maken het mogelijk het neuropsychologisch testprofiel van een individuele patient te vergelijken met de gehele groep gezonde ouderen. Op individueel niveau bleek dat 53% van de patiënten cognitief achteruit waren gegaan. Patiënten die op het moment van diagnose ouder waren en lagere scores hadden op een verbale geheugentest hadden een grotere kans op cognitieve achteruitgang. Gezien de mogelijke invloed van een selectiebias is het mogelijk dat onze resultaten een onderschatting geven van het daadwerkelijke aantal patiënten dat cognitief achteruit is gegaan. Patiënten met cognitieve problemen vonden het onderzoek mogelijk te belastend en hebben daardoor niet geparticipeerd bij de laatste meting. Dit is een belangrijk punt niet alleen in onze studie, maar in alle longitudinale studies naar cognitieve achteruitgang bij de ZvP. In Hoofdstuk 3 richten we ons op functionele achteruitgang waarmee de ziekte gepaard gaat; meer specifiek kijken we naar de motorische stoornissen, de invaliditeit waartoe ZVP leidt, en de kwaliteit van leven van de 129 nieuw-gediagnosticeerde patiënten gedurende de eerste vijf jaar van de ziekte. Met behulp van linear mixed models werd duidelijk dat mannelijk geslacht en cognitieve problematiek voorspellers waren voor een grotere toename van motorische problemen. Daarnaast hadden patiënten met cognitieve problemen en patiënten met meer

4 motorische symptomen die niet reageerden op dopaminerge medicatie een grotere kans op invaliditeit. Een hogere leeftijd op het moment van diagnose was een voorspeller voor een lagere kwaliteit van leven. Hoewel patiënten die op het moment van diagnose meer angst en depressieve symptomen rapporteerden eveneens een lagere kwaliteit van leven lieten zien, ging de kwaliteit van leven in deze groep minder hard achteruit dan bij patiënten die ouder waren op het moment van diagnose. Over het algemeen tonen deze bevindingen aan dat de primaire voorspellers van invaliditeit bij patiënten met ZVP motorische symptomen zijn die niet reageren op dopaminerge medicatie. In Hoofdstuk 2 hebben we het profiel van cognitieve achteruitgang in kaart gebracht met behulp van statistische criteria, in Hoofdstuk 4 kijken we nogmaals naar het profiel van cognitieve achteruitgang, maar nu met behulp van klinische criteria. Recentelijk zijn namelijk nieuwe criteria gepubliceerd om milde cognitieve stoornissen bij ZVP (mild cognitive impairment; ZVP-MCI) te diagnosticeren. In Hoofdstuk 4 hebben we deze criteria toegepast op onze groep patiënten en controles om zodoende 1) de prevalentie en progressie van ZVP-MCI bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten in kaart te brengen, en 2) de betrouwbaarheid en toepasbaarheid van deze criteria te toetsen. Wat betreft de prevalentie en progressie vonden we dat bij baseline 35% van de 123 nieuw-gediagnosticeerde patiënten aan de ZVP-MCI criteria voldeden. Na drie en vijf jaar steeg dit percentage tot ongeveer 50%. Van de 122 patiënten die bij minstens 1 follow-up participeerden ontwikkelde 17% een dementie. De inter- en intrabeoordelaar betrouwbaarheden van de ZVP-MCI criteria waren goed tot uitstekend te noemen met kappa waarden tussen 0,85 en 0,96. Daarnaast waren de criteria eenvoudig toe te passen. Dit toont aan dat de nieuwe criteria een accurate en eenvoudige manier geven om patiënten met een verhoogd risico op cognitieve achteruitgang en dementie te identificeren. De relatie tussen de ZVP en cognitieve functies Patiënten met de ZVP hebben een tekort aan de neurotransmitter dopamine. Dit leidt tot een disregulatie van het fronto-striatale circuit in de hersenen. Een disregulatie van dit circuit kan gepaard gaan met uitvoerende functiestoornissen. Over het algemeen wordt aangenomen dat cognitieve problemen in andere domeinen bij patiënten met ZVP, zoals geheugenstoornissen en visuoruimtelijk disfunctioneren, verklaard worden door de uitvoerende functiestoornissen. Deze aanname staat echter ter discussie. Zo hangt bijvoorbeeld de achteruitgang op een visuele associatieve geheugentest (zie Hoofdstuk 2) naar alle waarschijnlijkheid niet direct samen met het fronto-striatale circuit dat verantwoordelijk is voor de uitvoerende functiestoornissen. In Hoofdstuk 5 richten we ons daarom op de relatie tussen de ernst van de motorische symptomen, de uitvoerende functies, het geheugen, en visuoruimtelijk functioneren. Met behulp van structural equation modeling hebben we drie modellen getoetst: 1) het executive primacy model dat aanneemt dat geheugenstoornissen en visuoruimtelijk disfunctioneren secundair zijn aan de uitvoerende functiestoornissen, 2) het gecombineerde model dat gelijk is aan het executive primacy model met als extra aanname dat de ernst van de motorische symptomen ook een directe invloed uitoefent op het geheugen en visuoruimtelijk functioneren, en 3) het onafhankelijke model dat aanneemt dat zowel het uitvoerend functioneren als het geheugen en visuoruimtelijk functioneren onafhankelijk van elkaar beïnvloed worden door de ernst van de

5 motorische symptomen. Deze modellen hebben we getoetst op twee momenten, namelijk op het moment van diagnose en bij een ziekteduur van vijf jaar. Op beide momenten bleek het eerste, en traditionele, model het best passend was. Deze resultaten tonen aan dat executieve functiestoornissen naar alle waarschijnlijkheid ten grondslag liggen aan cognitieve functieproblematiek bij patiënten met ZVP. Inhibitie en beloningsgericht leren bij de ZvP Hoofdstuk 6 en 7 richten zich op meer specifieke mentale vaardigheden, namelijk responsinhibitie (dat wil zeggen, het vermogen om gedragingen te remmen) en beloningsgericht leren met behulp van feedback. Beide vaardigheden zijn sterk afhankelijk van het frontostriatale circuit in de hersenen en een verstoord dopamineniveau kan derhalve een negatief effect hebben op deze vaardigheden. In Hoofdstuk 6, waar we ons richten op responsinhibitie, maken we onderscheid tussen twee theoretisch onderscheidbare modi van cognitieve controle: 1) reactieve controle, wat verwijst naar de signalering en oplossing van het conflict tussen een automatische gedragsimpuls en het daadwerkelijk benodigde gedrag, en 2) proactieve controle, hetgeen verwijst naar het anticiperen en voorkomen van dit conflict. Stel je bijvoorbeeld voor dat je in de auto zit. Opeens hoor je rechts van je een onverwachte luide knal. Deze knal leidt tot een automatische impuls om naar rechts te kijken. Aangezien het tijdens het rijden verstandiger is om op de weg te letten, onderdruk je deze respons; dit verijwst naar reactieve controle van deze impuls. Rijd je echter door een drukke straat waar meerdere keren luide knallen te horen zijn, dan word je behoedzamer zodat je je gedragsimpulsen, namelijk het naar rechts draaien, beter kunt remmen; dit laatste verwijst naar proactieve controle. Om meer inzicht te krijgen in het vermogen tot responsinhibitie van patiënten met ZVP hebben 33 patiënten en 27 gezonde ouderen op een computer de Simon taak voltooid. De Simon taak beoogt responsinhibitie te meten door personen te laten reageren op basis van de kleur van een stimulus terwijl zij de locatie van de stimulus dienen te negeren. Op het scherm wordt links of rechts van het midden een groene of blauwe circel getoond. In het geval van een compatibele trial komen de locatie van de stimulus en de locatie van de beoogde respons overeen. Wanneer de persoon bijvoorbeeld de instructie heeft gekregen op de linkerknop te drukken wanneer een groene circel verschijnt en op de rechterknop bij het verschijnen van een blauwe circel, houdt een compatibele trial in dat de groene circel links van het midden verschijnt of een blauwe cirkel rechts van het midden; in beide gevallen komen de locaties van de stimuli en de locaties van de beoogde responsen overeen. In het geval van een incompatibele trial komen de locaties van de stimuli en de locaties van de beoogde respons niet overeen; bijvoorbeeld wanneer een groene circel rechts van het midden verschijnt of de blauwe circel links van het midden. Het Simon effect is het verschil in reactietijd tussen een compatibele en incompatibele trial. Over het algemeen kost een incompatibele trial meer tijd, omdat de automatische reactieimpuls onderdrukt dient te worden. In ons onderzoek lieten patiënten deze typische respons-conflict effecten zien, maar zij verschilden niet van gezonde ouderen in de mate van reactieve of proactieve controle. Binnen de groep patiënten met de ZvP hing de mate van proactieve controle echter wel samen met cognitieve symptomen, terwijl de mate van reactieve controle samenhing met de ernst van de motor symptomen. Dit duidt op een belangrijke interactie binnen de ZVP groep: waar individuele verschillen in het vermogen tot

6 reactieve controle samenhangen met individuele verschillen in de ernst van motorische symptomen en niet met cognitieve problematiek, hangen individuele verschillen in het vermogen tot proactieve controle juist samen met verschillen in de ernst van cognitieve problemen en niet met motorische symptomen. In Hoofdstuk 7 richten we ons op beloningsgericht leren met behulp van feedback, een vaardigheid die eveneens sterk samenhangt met de hoeveelheid dopamine in het striatum. Dezelfde 33 patiënten en 27 gezonde ouderen als hierboven, voltooiden een probabilistische leertaak waar zij de associatie tussen een plaatje en een bepaalde reactie (druk op de linker of rechter knop) moesten leren. Op elke reactie volgde feedback en een beloning. Alle personen voltooiden drie blokken trials die verschilden in probabiliteit van de feedback, namelijk 100/0, 90/10, en 80/20. In de 80/20 conditie bijvoorbeeld, was bij een correct antwoord de kans op positieve feedback 80% (in 20% van de gevallen kreeg de persoon incorrecte feedback). In elk blok werden drie plaatjes van getekende monsters getoond; elk plaatje hing samen met ofwel een linker- of een rechter druk op de knop. Bij een positieve beloning kreeg de persoon 25 (denkbeeldige) cent, bij een negatieve beloning ging er 25 (denkbeeldige) cent verloren. We hebben de data geanalyseerd met behulp van het Q-learning model. Dit model maakt een onderscheid tussen het evalueren van de uitkomst en het voorspellen van een beloning. De evaluatie van de uitkomst verwijst naar de reward prediction error (voorspellingsfout; RPE). De RPE is het verschil tussen de verwachte beloning bij bepaald gedrag en de daadwerkelijke beloning. Bij aanvang van de taak, wanneer de persoon nog geen idee heeft welk plaatje met welke reactie samenhangt, zullen de RPE waarden groot zijn; de persoon zal op kansniveau presteren. Naarmate de taak vordert, leert de persoon van de feedback die hij of zij krijgt, en als gevolg daarvan zullen de RPE waarden afnemen. De voorspelling van de beloning verwijst naar de stimulus-action dependent reward prediction (SADRP). In het begin van de taak zullen de SADRP waarden laag zijn, omdat de persoon de beloning nog niet adequaat kan voorspellen. Naarmate de persoon leert van de taak zullen de SADRP waarden toenemen, omdat de persoon steeds beter in staat is de beloning te voorspellen. In dit hoofdstuk hebben we gekeken naar verschillen in beloningsgericht leren tussen patiënten en gezonde ouderen, en binnen de patiëntengroep naar de samenhang tussen de prestatie op de taak en de cognitieve en motorische symptomen. Onze resultaten laten zien dat patiënten de verkregen beloning minder goed kunnen voorspellen (lagere SADRP waarden) dan gezonde ouderen, terwijl er geen verschillen werden gevonden op het gebied van de evaluatie van de uitkomst (RPE waarden) of de totaal verkregen beloningen. We zagen een positieve samenhang tussen het cognitief functioneren en en de prestatie op de leertaak; patiënten die cognitief beter functioneerden, leerden beter (dat wil zeggen, zij waren beter in het voorspellen van de beloning, het evalueren van het resultaat, en zij verkregen een grotere beloning) dan patiënten die cognitief minder sterk functioneerden. We tonen aan dat de ZVP een negatief effect lijkt te hebben op het voorspellen van de uitkomst van gedrag, maar geen effect op het evalueren van de betekenis van de uitkomst. Daarnaast kan het cognitief functioneren bijdragen aan de individuele variantie die gezien wordt op de leertaak.

7 Deze resultaten worden besproken en geïntegreerd in Hoofdstuk 8. Een belangrijke bevinding van dit proefschrift is een verdere versterking van de recentelijk beschreven dual-syndrome hypothese. Deze hypothese stelt dat bij ZVP er onderscheid gemaakt kan worden tussen twee syndromen: 1) een syndroom dat gekarakteriseerd wordt door disfunctioneren van het frontostriatale systeem en een trager ziekteverloop, en 2) een syndroom dat al vroeg in het ziekteproces gekenmerkt wordt door visuoruimtelijke- en geheugenstoornissen die indicatief zijn voor de betrokkenheid van temporele en andere posterieure cortical hersengebieden, en een sneller ziekteverloop. Onze observaties dat 1) er al vroeg in het ziektebeloop een achteruitgang is op een geheugentest die een groter beroep doet op posterieure hersengebieden en de mediale temporale cortex, 2) geheugenstoornissen een voorspeller zijn voor cognitieve achteruitgang, en 3) de primaire voorspellers voor invalidieit bij ZVP motorische symptomen zijn die niet gevoelig zijn voor dopaminerge medicatie, sluiten aan bij deze hypothese. Dit laat zien dat hoewel een tekort aan dopamine het primaire pathologische kenmerk van ZVP is, de consequenties van de ziekte meer gecompliceerd en divers zijn. Er is behoefte aan meer prospectieve studies die gebruik maken van een brede neuropsychologische testbatterij. Deze studies moeten gebruik maken van meerdere goed gevalideerde en betrouwbare testen die zich niet enkel richten op de uitvoerende functies en aandacht, maar ook op de domeinen van het geheugen, visuoruimtelijke vaardigheden, en de psychomotorische snelheid.