GENTAMICINE Geldt voor: doelgroepen: neonaten, kinderen, volwassenen, patiënten met nierfunctievervangende therapie, patiënten met lever- en of nierfunctiestoornissen indicatiegebied: endocarditis-patiënten, neutropene patiënten, sepsis/icpatiënten en patiënten met infecties e.c.i. Monstermateriaal: Afnametijdstip: kleine buis stolbloed, minimaal 250 µl bloed; bepaling in serum model gebaseerd op 1 spiegel spiegel 1: a. mediane spiegel: afname 6-14 uur na de eerste dosis óf b. dalspiegel: afname 30 minuten vóór een gift model gebaseerd op 2 spiegels spiegel 1: topspiegel, afname 1 uur na start van een gift toegediend over 30 minuten spiegel 2: a. mediane spiegel: afname 6-14 uur na de eerste dosis óf b. dalspiegel: afname 30 minuten vóór een gift Bij hemodialyse: topspiegel + 1 spiegel vóór en 1 spiegel na dialyse (indien mogelijk) Bewaarcondities: Inzending: Koelkast: 2-8 C. 2-8 C (koelkast), bewaring enkele uren buiten de koelkast heeft verwaarloosbare invloed op de stabiliteit. Klinisch Farmaceutisch Laboratorium / Klinisch Chemisch Laboratorium Interpretatie: volwassenen, sepsis/ic-patiënten: top: 15-20 mg/l (voorzichtiger bij nierfunctiestoornis), dal: <0.5-1 mg/l (1,2) endocarditis: top: 3-4 mg/l, dal: <0.5-1 mg/l (4,5)* neutropene patiënten: top: 10-12 mg/l, dal: 0.5-1 mg/l kinderen en neonaten: top: 8-10 mg/l, dal: <1 mg/l (3)** conventionele hemodialyse: top: 8-10 mg/l, dal: min. 3 mg/l tussen de dialyses (6) CAVH(D), CVVH: top: 8-12 mg/l, dal: circa 1 mg/l (7) (let op: extracorporele klaring relatief efficiënt) CAPD (i.p. toediening): spiegels 2-5 mg/l (8) intrathecale toediening: spiegels in liquor: top van minimaal 20 mg/l * = geldt alleen in combinatie met β-lactam-antibiotica ** = bij infecties met micro-organismen met MIC < 1 mg/l TDM-monografie GENTAMICINE versie 27-08-2005 (definitief) Pagina 1 van 6
Inleiding Gentamicine is een aminoglycoside en wordt over het algemeen toegepast bij ernstige infecties veroorzaakt door met name aërobe gram-negatieve micro-organismen (9). De klinisch meest relevante micro-organismen zijn gevoelig voor concentraties van 0,01-2 mg/l (10). Van gentamicine wordt aangenomen dat er sprake is van een sub-mic-effect, maar exacte gegevens hierover ontbreken nog (3). Het bepalen van spiegels is met name zinvol aangezien gentamicine bij hoge dalspiegels nefrotoxisch is. Controle van alleen dalspiegels kan derhalve in veel gevallen voldoende zijn. Doseringsrichtlijnen Eerste gift volgens onderstaand schema, vervolg altijd op geleide van spiegels. s Avonds doseren kan de kans op nefrotoxiciteit vergroten (17). Populatie Dosering neonaten tot 28 dagen PNA 4 mg/kg (20,21,3) < 1500 gram eenmaal per 36 uur > 1500 gram eenmaal per 24 uur * kinderen vanaf 4 weken tot 16 jaar 1 dd 4 mg/kg (19) volwassenen en kinderen > 16 jaar 1 dd 5 mg/kg ** septische patiënten/ic-patiënten 1 dd 6 mg/kg ** (18) endocarditis 3 dd 1mg/kg, max 3 dd 80 mg (4,5,22,23) neutropene patiënten 2 dd 3 mg/kg?? of 1 dd 5 mg/kg (24) zeer slechte nierfunctie (=creat>150-200 µmol/l) overweeg alternatieve therapie * neonaten: altijd op geleide van spiegels, serum kreatinine is in de eerste levensweek geen betrouwbare parameter waarmee een doseerinterval vastgesteld kan worden. ** dit is een standaard doseerinterval, onderstaande tabel geeft voor volwassenen doseerintervallen per leeftijdscategorie en nierfunctie weer (25). Doseringsinterval in uren Serum kreatinine < 90 90-120 120-150 150-200 µmol/l Leeftijd (jaren) 40 24 24 24 36 50 24 24 24 36 60 24 24 36 36 70 24 24 36 48 80 24 36 36 48 90 24-36 36 48 aminoglycoside vermijden Patiënten met nierfunctievervangende therapie Hemodialyse 2-3 mg/kg eenmalig na dialyse, onderhoud 1,5 mg/kg na elke dialyse (13) CAPD peritonitis, intraperitoneaal: 1dd 40 mg via CAPD zak (8,26) CAVH(D)/CVVH(D) 4-5 mg/kg eenmalig, veelal een 48-uurs schema Opmerking [EvK1]: Intrathecale toediening volwassenen 4 mg eenmaal daags (9) kinderen 1-4 mg eenmaal daags (9) TDM-monografie GENTAMICINE versie 27-08-2005 (definitief) Pagina 2 van 6
Spiegelafname Voor het berekenen van een doseeradvies worden twee spiegels afgenomen. Een spiegel kort na start van de therapie waaruit informatie over het verdelingsvolume verkregen kan worden en een spiegel halverwege of vlak voor de volgende gift. Met deze tweede spiegel kan informatie over de eliminatiesnelheid verkregen worden (27). Op welk tijdstip de tweede spiegel afgenomen wordt, is afhankelijk van de methodiek die gebruikt wordt. Bij een niet-bayesiaanse methodiek wordt een spiegel 30 minuten voor de volgende gift afgenomen. Bij gebruik van een Bayesiaanse methodiek ligt het afnametijdstip tussen 6-14 uur na toediening van het infuus (meest optimale tijdstip: 1,44 x t 1/2 ) (28). Onderstaand afnameschema geeft daarvoor een praktische richtlijn. Bij hemodialyse wordt, indien praktisch haalbaar, geadviseerd om naast de topspiegel zoals hierboven beschreven voor en na dialyse een spiegel af te nemen om de klaring tijdens dialyse te bepalen. Vervolgspiegels: - wekelijks bij gelijkblijvende nierfunctie - minimaal twee keer per week bij wisselende nierfunctie, IC-patiënten, septische patiënten, dialysepatiënten en neonaten. Voorbeeld voor de praktijk: Tijdstip toediening Tijdstip 2 e spiegel 22:00-02:00 u 08:00 u 02:00-08:00 u 14:00 u 08:00-14:00 u 20:00 u 14:00-22:00 u 08:00 u Interpretatie resultaten Aan de hand van bovengenoemde streefwaarden wordt een doseeradvies geformuleerd. Daarbij kan gebruik gemaakt worden van de populatiemodellen in de bijlage. Voor IC patiënten bestaat een apart populatie-model dat rekent met een groter verdelingsvolume; dit wordt o.a. bij sepsis gezien. Voor neonaten kan het model van Vervelde (29) toegepast worden (op basis van gewicht). Dit model is serum kreatinine onafhankelijk. Bij neonaten wordt naar een lagere topspiegel gestreefd dan bij volwassenen aangezien de MIC-waarde van de meest relevante micro-organismen bij deze patiënten kleiner is dan 1 mg/l. Bij micro-organismen waarvan de MIC-waarde hoger is, zou overwogen moeten worden om hogere topspiegels na te streven. Ook bij endocarditispatiënten is dit laatste van belang: bij ongevoelige micro-organismen zou overwogen moeten worden om hoger te doseren waarbij hogere spiegels worden nagestreefd. Voor dialysepatiënten geldt het volgende: extracorporele klaring bij hemodialyse is circa 10-12 ml/min., bij CAPD circa 3 ml/min. Voor de serum kreatinine concentratie kan een waarde gebruikt worden van ca. 1200 µmol/l, die past bij de restklaring van de patiënt. Bij CAVH(D) en CVVH(D) is de ervaring dat de actuele serum kreatinineconcentratie een goede maat is voor de totale (dus incl. extracorporele) klaring. Vanwege hoge extractieratio (ca. 100%) kan ook de filtratiesnelheid (veelal 2-4 liter per uur) als benadering van de klaring worden gebruikt. Indien een spiegel langer dan circa 10-12 uur lager is dan 0,5 mg/l kan overwogen worden tweemaal daags te gaan doseren. Bij een te hoge dalspiegel kan het doseerinterval verlengd worden naar 36 of 48 uur (1). Wanneer gentamicine intraperitoneaal wordt toegediend, kan bij de definitie keuze toediening in MWPharm im worden ingevuld i.p.v. ip zodat in het model een biologische beschikbaarheid van 0.5 ingegeven kan worden. In de literatuur zijn geen gegevens bekend over optimale concentraties in liquor na intrathecale toediening. Voor het geven van een nieuwe intrathecale dosering kan de concentratie in liquor worden bepaald. Het lijkt rationeel om ook hier een topspiegel van minimaal 10 maal de MIC 90 aan te TDM-monografie GENTAMICINE versie 27-08-2005 (definitief) Pagina 3 van 6
houden (> 20 mg/l). Achtergrondinformatie Al enige tijd bestaat het beleid om korte kuren gentamicine voor te schrijven waarbij hoge topspiegels met grotere intervallen tussen doseringen worden nagestreefd (veelal 1 maal daags). Door het aanhouden van grotere intervallen neemt de toxiciteit af, aangezien hoge dalwaarden een van de risicofactoren voor het ontstaan van nefrotoxiciteit is (11,14). Daarnaast neemt de effectiviteit door het aanhouden van grotere intervallen en hoge topspiegels mogelijk toe (11). Dit zou veroorzaakt worden doordat de werking van gentamicine bij hogere topspiegels toeneemt (concentratie-afhankelijke killing) (12). Tevens leidt het frequenter doseren van gentamicine tot reductie van de opname door micro-organismen (post-exposure resistance) (13). Verlenging van het doseerinterval zou de post-exposure resistance verminderen. Toxiciteit: De toxiciteit van gentamicine bestaat voornamelijk uit renale en oto- /vestibulotoxiciteit. De opname van gentamicine in de renale tubuli en het middenoor is echter al bij relatief lage concentraties verzadigbaar, zodat hoge concentraties niet leiden tot een hoger risico op toxiciteit. Nefrotoxiciteit treedt veelal 10 tot 14 dagen na start van een eenmaal daagse therapie op. Door cumulatie van de spiegels kan daarnaast tevens oto- en vestibulotoxiciteit ontstaan (11). Nefrotoxiciteit is meestal reversibel, oto- en vestibulotoxiciteit meestal niet (16). Hypotensie en volume-depletie kunnen vanwege het effect op de nierfunctie de kans op toxiciteit vergroten (17), verder heeft een aantal geneesmiddelen in combinatie met gentamicine invloed op de toxiciteit (zie interacties) (9). Interacties Zie tabel voor geneesmiddelen die de nefro- en ototoxiciteit van gentamicine beïnvloeden. Verder kan gentamicine de neuromusculaire blokkade (vooral de ademhalingsdepressie) veroorzaakt door perifeer werkende spierrelaxantia versterken. Bij combinatie met verschillende betalactam-antibiotica kan een synergistisch effect optreden tegen bepaalde bacteriën. Gentamicine kan bij ernstige nierfunctiestoornissen worden geïnactiveerd door bepaalde penicillines. De werking van oraal buiktyfusvaccin kan worden verminderd bij gelijktijdige inname van gentamicine (9). Geneesmiddel etacrynezuur hoge doses furosemide, aminoglycosiden, ciclosporine, tacrolimus, platinaverbindingen, amfotericine B, cefaloridine, polymixines, vancomycine, NSAID s indometacine bij prematuren Effect kans op ototoxiciteit kans op oto- en nefrotoxiciteit kans op nefrotoxiciteit renale klaring gentamicine waardoor toxiciteit Farmacokinetische parameters TDM-monografie GENTAMICINE versie 27-08-2005 (definitief) Pagina 4 van 6
Cl (l/kg/uur) Vd (l/kg) t½, ß (uur) % eiwit volwassenen 0,07 0,2-0,5 2-3 (9) <10 (16) kinderen (30) 0,01-0,1 0,3 0,6 1,5-3 <10 (16) neonaten (31,32) 0,02-0,06 0,4-0,8 5-12 (9) <10 (16) Populatiemodellen Vd (l/kg) Kelm (uur -1 ) Kelr (uur -1 /ml/min) literatuur volwassene, geen IC 0,28 ± 0.08 0,0364 ± 0.016 0,0024 ± 0,0016 18 volwassenen, IC 0,33 ± 0,10 0,0118 ± 0.0012 0,0025 ± 0.0011 18 kind (10-16 jaar) 0,27 ± 0,20 0,0150 ± 0,0100 0,0024 ± 0,0010 30 kind (5-10 jaar) 0,35 ± 0,16 0,0150 ± 0,0100 0,0018 ± 0,0011 30 kind (1-5 jaar) 0,40 ± 0,20 0,0149 ± 0,0100 0,0019 ± 0,0011 30 kind (6 mnd-1 jaar) 0,46 ± 0,32 0,0152 ± 0,0100 0,0020 ± 0,0011 30 kind (1-6 maand) 0,54 ± 0,16 0,0157 ± 0,0100 0,0018 ± 0,0014 30 kind (0,5-1 maand) 0,58 ± 0,16 0,0160 ± 0,0100 0,0018 ± 0,0010 30 neonaat > 1500 g 0,56 ± 0,18 0,1026 ± 0,0427-29 neonaat < 1500 g 0,58 ± 0,14 0,0810 ± 0,0373-29 intraperitoneaal 0,24± 0,12 0,15 ± 0,0075 0,0024 ± 0,0012 AHZ Literatuur 1. Nicolau DP, e.a. Experience with a once-daily aminoglycoside program administered to 2.184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother 1995 ;39 :650-5. 2. Moore RD, e.a. Clinical response to aminoglycoside therapy: importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration. J Infect Dis 1987;155:93-9. 3. Ingezonden. Gentamicinedosering bij pasgeborenen:eenmaal daags. NTvG 1998;142:1520-3. 4. Wilson WR, e.a. Antibiotic treatment of adults with infective endocarditis due to streptococci, enterococci, staphylococci and HACEK-microorganisms. JAMA 1995;274:1706-13. 5. Tam VH, e.a. Once-daily aminoglycosides in the treatment of gram-positive endocarditis. Ann Pharmacother 1999;33:600-6. 6. Keller F, e.a. Therapeutic aminoglycoside monitoring in renal failure patients. Ther Drug Monit 1987; 9: 148-53. 7. Vos MC, e.a. Drug clearance by continuous haemodiafiltration. Drug Invest 1994;7:315-22. 8. Keane WF, e.a. Peritoneal dialysis-related peritonitis treatment recommendations 1993 update. Perit Dial Int 1993;13:14-28. 9. Informatorium Medicamentorum 2001:80. 10. Kucers A, e.a. Gentamicin. In: The use of antibiotics. 1997:457. 11. Prins JM, e.a. Once versus thrice daily gentamicin in patients with serious infections. The Lancet 1993;341:335-9. 12. Moore RD, e.a. Association of aminoglycoside plasma levels with therapeutic outcome in gramnegative pneumonia. Am J Med 1984:77;657-62. 13. Mingeot-Leclercq MP, e.a. Aminoglycosides: Activity and resistance. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:727-56. 14. Mingeot-Leclercq MP, e.a. Aminoglycoside: Nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:1003-1012. 15. Murray L. e.a. Once daily aminoglycoside therapy 1999;36:89-98. 16. Hardman JG, e.a. Goodman & Gilman s: The pharmacological basis of therapeutics 1996. 17. Prins JM, e.a. Clin Pharm Ther 1997:62:106-110. 18. Evers NAEM, e.a. Impact of TDM of antibiotics on clinical outcome. TDM 1995;17: 432. 19. Bass KD, e.a. Pharmacokinetics of once-daily gentamicine dosing in pediatric patients. J Pediatr TDM-monografie GENTAMICINE versie 27-08-2005 (definitief) Pagina 5 van 6
Surg 1998;33:1104-7. 20. Skopnik H. e.a. Once daily aminoglycoside dosing in full term neonates. Pediatr J 1995; 14: 71-2. 21. Langlass TM, e.a. Standard gentamicin dosage regimen in neonates. Am J Health-Syst Pharm 1999;56:440-3. 22. Reese RE, e.a. Infective endocarditis; therapy. In: A practical approach to infectious diseases, 3 rd edition 1991:283-7. 23. Young LY, e.a. Endocarditis:therapy. In: Applied Therapeutics: The Clinical use of drugs, 1995. 24. Cooke RP, e.a. Single or multiple daily doses of aminoglycosides. Giving gentamicin once daily for neutropenic fever has proved to be simple. BMJ 1996;490-1. 25. Morris R, e.a. Ther Drug Monit 1999 ;21 :379-388. 26. Lye WC, e.a. Once-daily intraperitoneal gentamicin is effective therapy for gram-negative CAPD peritonitis. Perit Dial Int 1999;19: 357-60. 27. Neef, C. Therapeutic drug monitoring. Pharm Weekbl 1995;130:240-5. 28. D Argenio DZ. J of Pharmacokin and Biopharm 1981;6:739-756. 29. Vervelde, e.a. Ther Drug Monit 1999;21:514-9. 30. Touw DJ, e.a. Development of gentamicine population parameters in pediatric patients. Ther Drug Monit 1997;5:570. 31. Rocha, e.a. Predictive capacity of gentamicin populational pharmacokinetic parameters in premature neonates. TDM 1999;4:454. 32. Murphy, e.a. Evaluation of gentamicin pharmacokinetics and dosing protocols in 195 neonates. Am J Health--Syst Pharm 1998;55:2280-8. Colofon Aan de totstandkoming van deze richtlijn hebben meegewerkt: S. Coenradie, apotheker en dr. D.J. Touw, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog. Onder auspiciën van de Commissie Analyse & Toxicologie van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, mei 2005. Definitief gemaakt op 27 augustus 2005. TDM-monografie GENTAMICINE versie 27-08-2005 (definitief) Pagina 6 van 6