ALGEMENE INFO HUIDIG PROBLEEM VRAAG 1 1/02/2018 ANTIMYCOTICA EN LABOPARAMETERS. Sepsis met MOF Stenotrofomonas-sepsis

Transcriptie

1 ALGEMENE INFO ANTIMYCOTICA EN LABOPARAMETERS Klinisch symposium 27/01/2018 Ruth Van Daele Patiënt Vrouw 26 jaar Relevante VG Immuundeficiëntie Ernstige chronische longinfecties met meerdere exacerbaties Reden opname Spoed: respiratoire infectie met toenemende zuurstofnood => exacerbatie Sepsis met MOF Stenotrofomonas-sepsis Bronchusaspiraat Aspergillus fumigatus Datum HUIDIG PROBLEEM Antifungale medicatie 17/3 Vfend (dosis obvspiegels) + Cancidas (oplaad 70mg en dan naar 50mg) Na de opstart van voriconazole, wenst men de spiegels op te volgen (TDM). Wanneer neemt men de eerste spiegel en hoe gebeurt de opvolging verder indien patiënt stabiel is en geen wijzigingen gebeuren aan de therapie? A. Dalspiegel na 2-5 dagen met opvolging om de 7 dagen B. Piekspiegel na 2-5 dagen met opvolging om de 7 dagen C. Dalspiegel na 7 dagen met opvolging om de 14 dagen D. Piekspiegel na 7 dagen met opvolging om de 14 dagen VRAAG 1

2 Dalspiegels opvolgen ANTWOORD 1 VRAAG 2 Wat zijn de referentiewaarden voor voriconazole dalspiegels? Steady state concentratie voriconazole bereikt na 4-7 dagen Eerste spiegel op dag 2-5 Indien spiegel niet oké Dosis aanpassen en spiegel herhalen na 3-5 dagen Indien spiegel oké Elke 7 dagen spiegel herhalen ter bevestiging Behalve als 1. Dosiswijziging 2. IV/PO switch 3. Verandering in klinische toestand patiënt 4. Mogelijke geneesmiddelinteractie => om 3-5 dagen 7-8 A. Ondergrens van 0,5-1 mg/l bovengrens van 3-4 mg/l B. Ondergrens van 1-2 mg/l bovengrens 5-6 mg/l C. Ondergrens van 5-6 mg/l bovengrens van mg/l D. Ondergrens van mg/l bovengrens van mg/l ANTWOORD 2 ANTWOORD 2 Ondergrens Relatie tussen voriconazole dalspiegel en klinische outcome Dalspiegel > 1,5 2 mg/l is geassocieerd met grotere kans op maximale klinische respons 9 ECIL-6 raadt aan: dalspiegel voor profylaxe en behandeling > 1-2 mg/l streven naar hogere spiegels voor ernstige infecties of kiemen met verhoogde MIC-waarden Bovengrens Neurotoxiciteit patiënten met dalspiegels > 5-6 mg/l hebben een hogere kans op neurotoxiciteit en visuele hallucinaties 7-8,9-12 Hepatotoxiciteit mogelijks relatie tussen voriconazole blootstelling en hepatotoxiciteit 7-8,13 geen duidelijke bovengrens vastgesteld voor hepatotoxiciteit in Kaukasische bevolking => ondergrens: 1-2 mg/l => bovengrens: 5-6 mg/l

3 De leverwaarden van de patiënt lopen op. Welke parameters kunnen mogelijk stijgen als gevolg van de voriconazole therapie? A. AST, ALT en LDH B. Gamma GT en alkalisch fosfatase C. Bilirubine D. Protrombine en albumine E. Alle bovenstaande behalve protrombine en albumine F. Alle bovenstaande VRAAG 3 17% 17% 17% 17% 17% 17% AST, ALT en LDH Komen vrij bij kapot gaan van de levercellen => hepatocellulaire schade Gamma GT en alkalisch fosfatase Komen vrij bij kapot gaan van cellen galwegen => cholestase A. B. C. D. E. F. Bilirubine 1. Indirect bilirubine (nog niet geconjugeerd door de lever): wijst op problemen met conjugatie (leverschade) of verhoogde aanvoer/verminderde opname (vb. hemolyse) 2. Direct bilirubine (al geconjugeerd door de lever): wijst op problemen met afvoer (cholestase) Protrombine en albumine Beiden gemaakt in de lever => maat voor leverfunctie Onset leverfalen: 1. Protrombine kort halfleven => eerst dalen (acuut) 2. Albumine langer halfleven => chronisch leverfalen Azoles Alle leverparameters kunnen mogelijk beïnvloed worden 1. Vooral toxiciteit t.h.v. levercellen zelf (hepatocellulair) 2. Maar zowel cholestatische als hepatocellulaire enzymes gemeld Bij hepatotoxiciteit en cholestase zal bilirubine ook 4. Bij ernstige leverschade zal de synthesecapaciteit Mechanisme levertoxiciteit ongekend Prevalentie van stijging aminotransferasen bij # azoles 14 o Fluconazole 1-5% o Voriconazole 11-19% o Posaconazole 2-12% o Itraconazole 1-5%

4 Leverfunctie patiënt VRAAG 4 Door de sepsis met MOF gaat de nierfunctie van de patiënt sterk achteruit (14 ml/min). Moet de dosis van caspofungine aangepast worden? Concentratie (U/L) Leverparameters in functie van tijd /mrt 17/mrt 19/mrt 21/mrt 23/mrt 25/mrt 27/mrt 29/mrt Tijd AST (U/L) ALT (U/L) Gamma GT (U/L) Alk fosf (U/L) Concentratie (mg/dl) Leverparameters in functie van tijd 2,5 2 1,5 Bili totaal (mg/dl) 1 Bilit direct (mg/dl) 0,5 0 15/mrt 17/mrt 19/mrt 21/mrt 23/mrt 25/mrt 27/mrt 29/mrt Tijd A. Dosis delen door 2 bij een nierfunctie < 15 ml/min B. Dosis delen door 2 bij een nierfunctie < 30 ml/min C. Dosis delen door 3 bij een nierfunctie < 15 ml/min D. De dosis moet niet aangepast worden aan de nierfunctie 25% 25% 25% 25% A. B. C. D. ANTWOORD 4 Weinig ( 1% totale dosis) caspofungine wordt renaal uitgescheiden als onveranderd geneesmiddel BEDANKT VOOR JULLIE AANDACHT Grootste deel eerst gemetaboliseerd en daarna uitgescheiden via urine en feces Dus geen aanpassing aan nierfunctie nodig.

5 REFERENTIES 1. Patterson T., George R., Thompson I. et al. Practice Guidelines for the diagnosis and management of Aspergillosis (IDSA): Update by the infectious diseases society of America. (spreekt van 4-7 dagen maar dan wel voor alle azolen samen) 2. Spriet I, Annaert P, Meersseman P, Hermans G, Meersseman W, Verbesselt R, et al. Pharmacokinetics of caspofungin and voriconazole in critically ill patients during extracorporeal membrane oxygenation. J Antimicrob Chemother. 2009;63(4): Mehta NM, Halwick DR, Dodson BL, Thompson JE, Arnold JH. Potential drug sequestration during extracorporeal membrane oxygenation: results from an ex vivo experiment. Intensive Care Med. 2007;33(6): Ruiz S, Papy E, Da Silva D, Nataf P, Massias L, Wolff M, et al. Potential voriconazole and caspofungin sequestration during extracorporeal membrane oxygenation. Intensive Care Med. 2009;35(1): SKP Vfend IV 6. UpToDate. Voriconazole: Drug information. 7. ECIL 6. Triazole TDM. Russell Lewis, Brüggemann Roger, Padoin Ch., Maertens J., Marchetti O., Groll A., Johnson E. and Arendrup M. 8. TIMM Therapeutic drug monitoring of azoles. Spriet I. and Lewis R. 9. Pascual A, et al. Clin Infect Dis 2008; 46: Pascual A,et al. Clin Infect Dis 2012; 55: Dolton MJ et al. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: Zonios D et al. J Infect Dis 2014;209: Tan K et al. J Clin Pharmacol 2006; 46: LiverTox. Clinical and research information of drug-induced liver injury. Voriconazole UpToDate. Caspofungin: Drug information. display_rank=1#f Stone J., Holland S., Wickersham P. et al. Single-and Multiple-Dose pharmacokinetics of caspofungin in healthy men. Antimicrobial agents and chemotherapy 2002; 46(3): (zeggen waarschijnlijk weinig directe invloed van nierfalen, eventueel mogelijks indirect bvb. accumulatie metaboliet dat interfereert met dispositie caspofungine of plasma proteïne binding). 17. Antibioticagids Iedereen als ondergrens > 2 mg/l? Pro-argumenten 1.Incrementele verbetering in de kans op succes van behandeling in meerdere studies als dalspiegel > 2 mg/l 2.Neemt ook Aspergillus spp met hogere MIC-waarden mee 3.Benefit vs. risk is in het voordeel van hogere doseringen Contra -argumenten 1.Slechts een beperkt aantal patiënten haalt dalspiegels van > 2 mg/l met de huidige gewicht-gebaseerde dosis 2.Niet-lineaire kinetiek (al boven verzadigbaar punt met dus opeens sterke stijging spiegel) 3.Hogere dalspiegels geven hogere kans op toxiciteit