Trombocytopenie tijdens de zwangerschap

Klinische les Trombocytopenie tijdens de zwangerschap Casper Rokx, Reinout M. Swart, Anja A. van Houten, M.B. (Rineke) Leys, Johannes J. Duvekot en Peter A.W. te Boekhorst Dames en Heren, Bij 7-10% van de zwangeren in Nederland wordt op enig moment trombocytopenie geconstateerd; hierbij is het trombocytenaantal < 150 x 10 9 /l. Bij het zoeken naar de onderliggende oorzaak, het instellen van de therapie en de begeleiding van patiënten tijdens de zwangerschap en perinatale periode zijn diverse specialismen betrokken. Aan de hand van de volgende patiënte bespreken wij het klinische probleem van trombocytopenie tijdens de zwangerschap. Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam. Afd. Interne Geneeskunde: drs. C. Rokx, aios interne geneeskunde. Afd. Verloskunde en Gynaecologie: dr. J.J. Duvekot, gynaecoloog-perinatoloog. Afd. Hematologie: dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog. Maasstadziekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Rotterdam. Drs. R.M. Swart, internist-nefroloog; drs. A.A. van Houten en drs. M.B. Leys, internist-hematologen. Contactpersoon: dr. P.A.W. te Boekhorst (p.teboekhorst@ erasmusmc.nl). Patiënt A, een 30-jarige Marokkaans-Nederlandse vrouw (gravida 2, para 1) met een blanco voorgeschiedenis, bezocht de Spoedeisende Hulp in haar 35e zwangerschapsweek vanwege spontaan gebroken vliezen bij een volkomen stuitligging. Bij patiënte werd routinematig een oriënterend bloedonderzoek gedaan. Bij toeval bleek dat zij een diepe trombocytopenie had (trombocytenaantal: 14 x 10 9 /l; 7 maanden daarvoor 292 x 10 9 /l). De anamnese gaf geen aanwijzingen voor hemorragische diathese, neurologische uitval, diarree, koorts of een recente virale infectie. Evenmin gebruikte patiënte medicamenten of alcohol. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-acuut zieke, zwangere vrouw. Haar gewicht bedroeg 115 kg, de bloeddruk 110/70 mmhg en de polsfrequentie 68 slagen/min. Er was geen sprake van purpura, petechiën of lymfadenopathie. Laboratoriumonderzoek toonde een ferriprieve microcytaire anemie, zonder fragmentocyten; er waren geen afwijkingen in leukocytenaantal en -differentiatie. De parameters voor de nierfunctie en de leverenzymen waren binnen de referentiewaarden. Pseudotrombocytopenie werd uitgesloten (zie uitleg); oriënterend hemostase-onderzoek liet geen afwijkingen zien. Er waren geen aanwijzingen voor hemolyse of proteïnurie. Met serologisch onderzoek kon geen infectie met hiv, Epstein- Barr-virus, cytomegalovirus of hepatitis C-virus worden aangetoond. Echografisch werd een lichte splenomegalie vastgesteld (voorachterwaartse lengte: 16 cm). Patiënte werd onder verdenking van een immuungemedieerde trombocytopenie (ITP) opgenomen op de afdeling Verloskunde voor observatie. Gezien de mogelijkheid van een spoedige partus, kreeg zij intraveneus immuunglobuline (IVIG) 1 g/kg gedurende 2 dagen toegediend en begon zij met prednison (1 mg/kg). 3 dagen hierna bedroeg het trombocytenaantal 43 x 10 9 /l. In de daaropvolgende 4 dagen daalde het trombocytenaantal echter tot 12 x 10 9 /l. Vanwege deze daling werd op dag 5 en dag 6 nogmaals IVIG toegediend. 7 dagen na opname werd de NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6445 1

UITLEG Pseudotrombocytopenie Hieronder verstaat men een foutief te laag bevonden trombocytenaantal ten gevolge van agglutinerende antilichamen. Deze antilichamen zijn meestal EDTA-afhankelijk. Pseudotrombocytopenie is een in vitro-fenomeen, dat wil zeggen: bij de patiënt bestaat geen hemorragische diathese en bij telling uit capillair bloed en in het bloeduitstrijkje is het trombocytenaantal niet-afwijkend. Daarom kan citraat gebruikt worden om het correcte thrombocytengetal te bepalen. prednison vervangen door dexamethason (40 mg/dag gedurende 4 dagen). Overplaatsing naar een tertiair behandelcentrum volgde op dag 8. Gezien de therapieresistente trombocytopenie werd een beenmergpunctie verricht waarbij geen aanwijzingen voor een aanmaakstoornis in het bijzonder het myelodysplastisch syndroom werden gezien. Op de 10e opnamedag vond een sectio caesarea plaats. Omdat een op proef toegediende trombocytentransfusie, ter beoordeling van het increment, niet leidde tot een stijging van het trombocytenaantal, werd de sectio verricht onder continue trombocytentransfusie en eenmalige toediening van geactiveerde factor VII (90 μg/kg i.v.). Bij een zwangerschapsduur van 36 weken en 3 dagen werd een zoon geboren. De apgarscore bedroeg 5 en 8 na respectievelijk 1 en 5 min. Het geboortegewicht bedroeg 2695 g. Het navelstrengbloed toonde een trombocytenaantal van 232 x 10 9 /l. Gedurende de sectio en het nageboortetijdperk verloor patiënte ongeveer 1500 ml bloed, waarvoor 1 eenheid erytrocytenconcentraat werd toegediend. Antifibrinolytica werden niet toegediend vanwege hematurie. Omdat patiënte een resus(d)-positieve bloedgroep had, werd zij post partum behandeld met anti-resus(d)-immuunglobuline (50 mg/kg i.v.), zonder effect. De trombocytopenie was 5 dagen post partum nog steeds aanwezig (< 3 x 10 9 /l). Mede gezien het voortdurende vaginale bloedverlies werd gestart met romiplostim, een trombopoëtine-receptoragonist. Hiermee werd uiteindelijk een bevredigend trombocytenaantal bereikt en stopte het vaginaal bloedverlies. Inmiddels bleek een test van de feces op Helicobacter pylori-antigeen positief, waarop met succes eradicatietherapie werd gestart. Na enkele maanden werd de toediening van romiplostim afgebouwd en uiteindelijk gestaakt. Het trombocytenaantal bleef daarbij binnen de referentiewaarden (150-370 x 10 9 /l). Beschouwing Trombocytopenie komt voor bij 7-10% van de zwangerschappen. 1 Meestal is er een lichte trombocytopenie (100-150 x 10 9 /l) zonder consequenties voor moeder of kind. Zwangerschapsgerelateerde trombocytopenie, in de Angelsaksische literatuur aangeduid als gestational thrombocytopenia, is de meest voorkomende oorzaak van trombocytopenie tijdens de zwangerschap. Waarschijnlijk veroorzaken hemodilutie door het toegenomen plasmavolume van zwangeren en destructie van trombocyten op het oppervlak van de trofoblast in de placenta deze trombocytopenie. De zwangerschapsgerelateerde trombocytopenie is niet ernstig (zelden < 70 x 10 9 /l) en herstelt volledig na de bevalling. Maternale bloedingscomplicaties of neonatale trombocytopenieën worden niet gerapporteerd. Ernstige trombocytopenie geeft een verhoogd risico op morbiditeit en mortaliteit voor moeder en kind. Het is daarom van groot belang om tijdig een classificerende diagnose te stellen, zodat gerichte maatregelen kunnen worden genomen. Ernstige oorzaken van trombocytopenieën tijdens de zwangerschap zijn: pre-eclampsie en eclampsie, het HELLP-syndroom (HELPP staat voor haemolysis, elevated liver enzymes, low platelets ), acute leververvetting ( acute fatty liver of pregnancy ), trombotische trombocytopenische purpura (TTP), hemolytisch-uremisch syndroom (HUS), diffuse intravasale stolling (DIS) en ITP (tabel 1). Evaluatie van trombocytopenie tijdens de zwangerschap De anamnese en het lichamelijk onderzoek bij een zwangere vrouw met trombocytopenie zijn gericht op tekenen van bloedingsneiging en trombose. Het is belangrijk om te letten op infectie, alcoholabusus, neurologische verschijnselen, bovenbuiksklachten en hypertensie. De voorgeschiedenis, gegevens van eerdere zwangerschappen, familieanamnese en medicatiegebruik moeten bekend zijn. Deze gegevens tezamen bepalen de waarschijnlijkheidsdiagnose. Er zijn veel diagnostische hulpmiddelen om tot een classificerende diagnose te komen (tabel 2). Pseudotrombocytopenie moet altijd worden uitgesloten. De combinatie hypertensie en proteïnurie na de 20e zwangerschapsweek wijst meestal op pre-eclampsie. Leverenzymstoornissen kunnen passen bij het HELLPsyndroom of acute leververvetting. Nierinsufficiëntie wordt gezien bij zowel pre-eclampsie als bij DIS, HUS of TTP. Spontane verlenging van de stollingstijden wijst op verbruik van stollingsfactoren, zoals bij DIS. Tekenen van angiopathische hemolyse zijn niet specifiek voor TTP of HUS en worden ook gezien bij patiënten met pre-eclampsie of het HELLP-syndroom. De klini- 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6445

sche beelden van TTP en HUS overlappen elkaar, maar met de bepaling van de activiteit van het ADAMTS13- eiwit kan een onderscheid gemaakt worden. Deze activiteit is bij TTP doorgaans sterker verminderd dan bij HUS. Daarnaast treedt HUS meestal in de eerste weken post partum op. In Nederland worden zwangere vrouwen routinematig onderzocht op een hiv- en hepatitis B-virusinfectie. Aanvullend onderzoek kan infecties met Epstein-Barrvirus, cytomegalovirus en hepatitis C-virus uitsluiten en vitaminedeficiënties opsporen. Beenmergonderzoek is niet routinematig geïndiceerd; myelodysplasie is zelden de oorzaak van trombocytopenie tijdens de zwangerschap. Bij aanwijzingen voor systemische lupus erythematodes (SLE) of primair antifosfolipidensyndroom kan diagnostiek op auto-antistoffen worden ingezet. Recent verscheen in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde de ziektebeschrijving van 2 patiënten bij wie een infectie met Helicobacter pylori de oorzaak was van een secundaire ITP. 2 Het is mogelijk dat de H. pylori-infectie bij onze patiënte heeft bijgedragen aan de trombocytopenie, alhoewel er ook sprake van spontane remissie geweest zou kunnen zijn. ITP is een nietzwangerschapsspecifieke aandoening en de diagnose wordt gesteld per exclusionem. In de eerste 2 trimesters van de zwangerschap is ITP de meest voorkomende oorzaak van een symptomatische trombocytopenie; de aandoening treedt op bij 1:1000 tot 1:10.000 zwangeren. TABEL 1 Overzicht van klinisch relevante trombocytopeniën tijdens de zwangerschap aandoening optreden in zwangerschap gemiddelde ernst trombocytopenie* voornaamste symptomen therapie ernstige pre-eclampsie vanaf 20 weken +/++ hypertensie proteïnurie orgaandisfunctie microangiopathie HELLP-syndroom vanaf 20 weken ++ hypertensie proteïnurie hemolyse leverenzymstoornis acute leververvetting 3e trimester +/++ bovenbuiksklachten leverinsufficiëntie immuungemedieerde trombocytopenie trombotische trombocytopenische purpura hemolytisch-uremisch syndroom voornamelijk 1e en 2e trimester ++/+++ geen verschijnselen tot ernstige hemorragische diathese alle trimesters +++ microangiopathie nierinsufficiëntie koorts en neurologische verschijnselen voornamelijk post partum +/++ microangiopathie nierinsufficiëntie diffuse intravasale stolling alle trimesters +/++/+++ afhankelijk van oorzaak: sepsis PE/HELLP/AFLP ernstig trauma maligniteit toxische stoffen microangiopathiën behandeling hypertensie magnesiumsulfaat stabilisatie moeder partus behandeling hypertensie magnesiumsulfaat bloedproducten stabilisatie moeder partus bloedproducten partus medicamenteus splenectomie plasmaferese afhankelijk van oorzaak HELLP = haemolysis, elevated liver enzymes, low platelets ; AFLP = acute fatty liver of pregnancy (acute leververvetting); PE = pre-eclampsie. * +: 100 x 10 9 /l; ++: 50 x 10 9 /l; +++: < 50 x 10 9 /l. Hypertensie: diastolische bloeddruk > 110 mmhg. Proteïnurie: 300 mg/24 h. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6445 3

Bij onze patiënte was er sprake van ITP terwijl de zwangerschap zich in het 3e trimester bevond. ITP tijdens de zwangerschap Bij trombocytopenie tijdens de zwangerschap ten gevolge van ITP is er doorgaans een trombocytenaantal < 100 x 10 9 /l, wat soms gepaard gaat met hemorragische diathese. ITP kan secundair aan diverse aandoeningen voorkomen, zoals bij systeemziektes als SLE. Trombocytspecifieke IgG-auto-antistoffen kunnen aantoonbaar zijn, maar de bepaling daarvan heeft een lage specificiteit. Het op proef toedienen van een trombocytentransfusie TABEL 2 Diagnostiek van trombocytopenie tijdens de zwangerschap onderzoek standaard alleen op indicatie bloedonderzoek urine-onderzoek serologisch onderzoek radiodiagnostiek overig onderzoek trombocyten (bepaling in citraatbloed) Hb MCV reticulocyten leukocyten met microscopische differentiatie fragmentocyten ABO- en resus-d-bloedgroep haptoglobine lactaatdehydrogenase creatinine ALAT ASAT alkalisch fosfatase γ-gt PT en APTT fibrinogeen vitamine B 12 foliumzuur eiwit/creatinine-ratio hiv hepatitis B en C Epstein-Barr-virus cytomegalovirus beoordeling op hepato- en/ of splenomegalie lupusanticoagulans anticardiolipineantistoffen anti-β2-glycoproteïne I-antistoffen antinucleaire antistoffen anti-trombocytenantistoffen ADAMTS13-activiteit* factor VIII ristocetine-cofactor vwf-antigeen en multimeren van vwf dikke druppelpreparaat HIT-antistoffen dengue beenmergaspiraat en -biopt diagnostisch onderzoek naar kolonisatie door Helicobacter pylori VWF = Von Willebrand-factor; HIT = heparine-geïnduceerde trombopenie. *ADAMTS13 is een eiwit dat de Von Willebrand-factor knipt. moet niet als diagnosticum gebruikt worden. Trombocytentransfusie kan echter wel gebruikt worden om de trombocytenoverleving te bepalen, waaruit is af te leiden of trombocytentransfusies tijdens de partus zinvol zijn. Andere oorzaken van trombocytopenie dienen door beoordeling van het klinisch beeld en aanvullend onderzoek te worden uitgesloten (zie tabel 2 en de voorgaande paragraaf). Beenmergonderzoek is alleen geïndiceerd bij ernstige twijfel over de diagnose of in het geval van een patiënte met therapie-refractaire ITP. Behandeling van ITP tijdens de zwangerschap De eerstelijnsbehandeling van symptomatische ITP is medicamenteus, rekening houdend met beperkingen door de zwangerschap. 3,4 Een patiënte met een trombocytenaantal 20 x 10 9 /l zonder bloedingsneiging hoeft tot het eind van het 3e trimester niet behandeld te worden. Als het trombocytenaantal < 20 x 10 9 /l is zonder bloedingsneiging, wordt gestart met prednison 1 mg/kg. Als dit glucocorticoïd geen effect heeft, kan IVIG gegeven worden in een dosering van 1 g/kg gedurende 2 dagen, gevolgd door een onderhoudsbehandeling, bestaande uit wekelijks toediening van IVIG. Bij een trombocytenaantal > 20 x 10 9 /l in combinatie met verhoogde bloedingsneiging wordt afhankelijk van het klinisch beeld gestart met glucocorticoïden en IVIG. Vanaf de 35e zwangerschapsweek wordt, vanwege de naderende partus, gestreefd naar een trombocytenaantal > 50 x 10 9 /l. Epidurale anesthesie is gecontraïndiceerd bij een trombocytenaantal < 80 x 10 9 /l. 5 De bevalling moet plaatsvinden in de tweede lijn; daarbij wordt een atraumatische partus nagestreefd (tabel 3). De reden hiervan is dat ongeacht het maternale trombocytenaantal, tot 12% van de neonaten trombocytopenie ontwikkelt binnen 1 week post partum. Hiervan krijgt 1% een ernstige bloeding. Daarom worden ook schedelelektrodeplaatsing en het verrichten van microbloedonderzoek afgeraden. Het verrichten van een sectio caesarea in plaats van een vaginale bevalling vermindert het maternale bloedingsrisico niet. 6 Bij ernstige bloedingen kan het antifibrinolyticum tranexaminezuur worden toegediend tijdens de partus. 7 Daarnaast kan bij ernstig bloedverlies na de partus overwogen worden om recombinant geactiveerd factor VII toe te dienen. 8 Behandeling van refractaire ITP De hierboven beschreven eerstelijnstherapie behoort binnen 3 weken te leiden tot een herstellend trombocytenaantal. Als een respons uitblijft, is er sprake van refractaire ITP. In het geval van een refractaire ITP, zoals bij onze patiënte, bieden de huidige richtlijnen weinig houvast. 4 Enkele studies toonden bij deze patiënten aan- 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6445

Leerpunten Bij 7-10% van de zwangeren wordt tijdens de zwangerschap trombocytopenie vastgesteld. Zwangerschapsgerelateerde trombocytopenie, de meest voorkomende vorm, hoeft niet behandeld te worden. Ernstige oorzaken van trombocytopenie tijdens de zwangerschap zijn onder meer pre-eclampsie, het HELLP-syndroom, acute leververvetting en immuungemedieerde trombocytopenie (ITP). ITP is een diagnose per exclusionem en kan tijdens de zwangerschap leiden tot verhoogde morbiditeit en mortaliteit voor moeder en kind. De behandeling van ITP tijdens de zwangerschap is afhankelijk van het trombocytenaantal en de bloedingsneiging. Als het trombocytenaantal bij behandeling van ITP in de eerste lijn niet binnen 3 weken herstelt, of als de klinische situatie verslechtert ondanks behandeling, wordt overleg met een expertisecentrum op het gebied van ITP aanbevolen. wijzingen voor een positief effect van dexamethason of methylprednisolon. Tot in het 2e trimester kan een splenectomie worden overwogen. De verdere medicamenteuze behandeling dient weloverwogen plaats te vinden met afweging van potentiële bijwerkingen en teratogeniciteit tegen het bloedingsrisico. Anti-resus(D)-immuunglobuline In Nederland en in de rest van Europa is anti-resus(d)-immuunglobuline niet geregistreerd voor behandeling van ITP. In de Verenigde Staten is wel ervaring hiermee en variëren responspercentages van 70-80%. 9 De respons treedt alleen op bij resus(d)-positieve patiënten die geen splenectomie hebben ondergaan en is van voorbijgaande aard. Mogelijke bijwerkingen zijn DIS, hemolyse en nierinsufficiëntie. In geval van zwangerschap kan hemolytische ziekte van de pasgeborene optreden als deze resus(d)-positief is. Azathioprine Dit middel kan tijdens de zwangerschap na het 1e trimester worden ingezet voor de behandeling van ITP. Met het gebruik van azathioprine is onder andere ervaring bij zwangere patiënten met inflammatoire darmziekten. Het gebruik van azathioprine bij ITP is beperkt door de lage responspercentages (ongeveer 30-40%) en de relatief lange duur tot het optreden van een respons. 10 Anti-CD20 Rituximab is een chimere monoklonale B-cel-antistof (anti-cd20) die bij 50% van de patiënten met ITP een respons geeft. 11 Rituximab passeert de placenta, wat kan leiden tot depletie van de neonatale B-celpopulatie. Desondanks is het gebruik tijdens de zwangerschap niet geassocieerd met ernstige teratogeniciteit of congenitale infecties. Trombopoëtine-receptoragonisten Het gebruik van deze middelen romiplostim en eltombopag is onderzocht in gerandomiseerde trials bij patiënten met refractaire ITP en leidt bij circa 70% van de patiënten tot een respons. 12 Er is geen klinische ervaring met het gebruik van deze middelen tijdens de zwangerschap, maar dierexperimenteel onderzoek toonde verlies van de vrucht en een verhoogde mortaliteit. Daarom wordt het gebruik van trombopoëtine-receptoragonisten tijdens de zwangerschap ontraden. Dames en Heren, trombocytopenie tijdens de zwangerschap kan veel oorzaken hebben.. Bij tekenen van verhoogde bloedingsneiging en bij aanwijzingen voor angiopathische, infectieuze of hypertensieve aandoeningen, al dan niet zwangerschapsspecifiek, moet trombocytopenie altijd worden uitgesloten. Het stellen van de juiste diagnose is van levensbelang voor moeder en kind. Een ITP als oorzaak van een trombocytopenie tijdens de zwangerschap is bij uitstek een uitdaging voor elk behandelteam. TABEL 3 Adviezen voor een atraumatische partus bij een maternale trombocytopenie in principe streven naar een vaginale bevalling vaginale kunstverlossing alleen in uiterste nood vacuümextractie vermijden vermijd een langdurige uitdrijving (> 1 uur) laagdrempelig converteren naar sectio caesarea bij stuitligging geen vaginale bevalling geen afname microbloedonderzoek of plaatsing caputelektrode afname navelstrengbloed voor stollingsonderzoek vermijd intramusculaire injecties bij de neonaat totdat de uitslag van het stollingsonderzoek bekend is routinematig consult kindergeneeskunde na de bevalling Belangenconflict en financiële ondersteuning: formulieren met belangenverklaringen van de auteurs zijn beschikbaar bij dit artikel op www.ntvg.nl (zoeken op A6445; klik op Belangenverstrengeling ). Aanvaard op 20 juni 2013 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6445 > Kijk ook op www.ntvg.nl/klinischepraktijk NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6445 5

Literatuur 1 Burrows RF, Kelton JG. Thrombocytopenia at delivery: a prospective survey of 6715 deliveries. Am J Obstet Gynecol. 1990;162:731-4. 2 Samson AD, Arend SM, Zwaginga JJ, Schipperus M. Helicobacter pylori geïnduceerde trombocytopenie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4799. 3 Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010;115:168-86. 4 Nederlandse Vereniging voor Hematologie. Richtlijn ITP (2013). www. hematologienederland.nl/node/924, geraadpleegd op 23 juli 2013. 5 Van Veen JJ, Nokes TJ, Makris M. The risk of spinal haematoma following neuraxial anaesthesia or lumbar puncture in thrombocytopenic individuals. Br J Haematol. 2010;148:15-25. 6 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie. Richtlijn Trombocytopenie en zwangerschap. Utrecht: NVOG; 2007. 7 Peitsidis P, Kadir RA. Antifibrinolytic therapy with tranexamic acid in pregnancy and postpartum. Expert Opin Pharmacother. 2011;12:503-16. 8 Siddiq S, Clark A, Mumford A. A systematic review of the management and outcomes of pregnancy in Glanzmann thrombasthenia. Haemophilia. 2011;17:e858-69. 9 Michel M, Novoa MV, Bussel JB. Intravenous anti-d as a treatment for immune thrombocytopenic purpura (ITP) during pregnancy. Br J Haematol. 2003;123:142-6. 10 Quiquandon I, Fenaux P, Caulier MT, Pagniez D, Huart JJ, Bauters F. Re-evaluation of the role of azathioprine in the treatment of adult chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a report on 53 cases. Br J Haematol. 1990;74:223-8. 11 Auger S, Duny Y, Rossi JF, Quittet P. Rituximab before splenectomy in adults with primary idiopathic thrombocytopenic purpura: a metaanalysis. Br J Haematol. 2012;158:386-98. 12 Bussel JB, Kuter DJ, Pullarkat V, Lyons RM, Guo M, Nichol JL. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood. 2009;113:2161-71. 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6445