voor de praktijk Richtlijn Herhaalde miskraam (eerste herziening) van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie M.Goddijn, E.van den Boogaard, E.A.P.Steegers, J.J.H.M.Erwich, N.S.Macklon, J.A.Land en W.M.Ankum In 2007 verscheen de richtlijn Herhaalde miskraam van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, een herziene versie van de richtlijn Habituele abortus uit 1999. De nieuwe richtlijn is volgens de principes van evidence-based richtlijnontwikkeling samengesteld, waarbij het niveau van bewijskracht is aangegeven. De richtlijn bevat aanbevelingen voor effectieve diagnostiek en behandeling en noemt expliciet diagnostische onderzoeken en behandelingen die vermeden dienen te worden. Na een zorgvuldige anamnese kan men vaststellen welke onderzoeken aan het betreffende paar aangeboden dienen te worden. Bij patiënten met een laag risico op dragerschap van een structurele chromosoomafwijking dan wel trombofilie kan van karyotypering respectievelijk trombofilie screening worden afgezien. Vrouwen bij wie een antifosfolipidesyndroom is vastgesteld, dienen vóór en tijdens een volgende zwangerschap behandeld te worden met anticoagulantia. Voor herhaalde miskraam e.c.i. is er geen effectieve therapie. De kans dat een volgende zwangerschap goed zal verlopen, is groot. Deze kans kan per individu worden ingeschat op basis van het aantal doorgemaakte miskramen en de maternale leeftijd. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1665-70 Vorig jaar publiceerde de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) de herziene richtlijn Herhaalde miskraam. 1 In dit artikel bespreken wij de belangrijkste aanbevelingen en de grootste veranderingen ten opzichte van de vorige versie van de richtlijn (toen Habi tuele abortus genoemd). 2 De aanbevolen diagnostiek en therapie zijn in tabel 1 en 2 samengevat. De volledige tekst van de richtlijn is te vinden op de website van de NVOG: www.nvog-documenten.nl. De integrale tekst van de richtlijn geeft gedetailleerde informatie en bevat de overwegingen die tot bepaalde aanbevelingen hebben geleid, met de bijbehorende literatuurverwijzingen. Overwegingen bij de richtlijn. Hoewel de invoering van de NVOG-richtlijn Habituele abortus uit 1999 heeft geleid tot meer structuur in de diagnostiek, is er sindsdien toch nog Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Verloskunde en Gynaecologie, Huispost H4-205, Postbus 22.660, 1100 DD Amsterdam. Mw.dr.M.Goddijn en hr.dr.w.m.ankum, gynaecologen; mw.drs.e.van den Boogaard, arts-onderzoeker. Erasmus MC-Centrum, afd. Verloskunde en Prenatale Geneeskunde, Rotterdam. Hr.prof.dr.E.A.P.Steegers, gynaecoloog. Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Verloskunde en Gynaecologie, Groningen. Hr.dr.J.J.H.M.Erwich en mw.prof.dr.j.a.land, gynaecologen. Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Voortplantingsgeneeskunde en Gynaecologie, Utrecht. Hr.prof.dr.N.S.Macklon, gynaecoloog. Correspondentieadres: mw.dr.m.goddijn (m.goddijn@amc.uva.nl). veel overdiagnostiek verricht; ook zijn er in de praktijk frequent therapieën ingesteld waarvan niet bewezen is dat ze een gunstig effect hebben. Het is onduidelijk of de inhoud van de richtlijn aanleiding gaf tot deze problemen, of dat die voortkwamen uit niet consequente naleving van de richtlijn door hulpverleners. 4 De stuurgroep die betrokken was bij de herziening van de richtlijn heeft er nu naar gestreefd om een evidence-based richtlijn op te stellen met duidelijke, goed uitvoerbare adviezen. Er is extra aandacht besteed aan praktische aspecten van de patiëntenzorg, zoals het stellen van de prognose voor een doorgaande volgende zwangerschap na een herhaalde miskraam en het aangeven van indicaties voor verwijzing naar een klinisch geneticus of voor overleg met een internist. Ook voor huisartsen en verloskundigen is deze richtlijn relevant. naamgeving en definitie De term habituele abortus is in de herziene richtlijn vervangen door herhaalde miskraam. Er wordt aanbevolen om de eerstgenoemde term te vermijden teneinde verwarring met abortus provocatus of zwangerschapsafbreking te voorkomen. De term habituele suggereert ten onrechte dat het om een permanente conditie zou gaan. 5 Het niet hanteren van een eenduidige definitie kan leiden tot verschillen in beleid, suboptimale zorg en onduidelijkheid voor de patiënt. Over de definitie van herhaalde miskraam bestaat geen internationale consensus. 6 In de herzie- Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 26 juli;152(30) 1665
tabel 1. Geadviseerde diagnostiek bij paren met herhaalde miskraam; advies gebaseerd op gepubliceerde evidence bepaling/onderzoek doen niet niveau van doen bewijskracht* karyotypering van man en vrouw als de vrouw < 34 jaar is ten tijde van een 2e miskraam (ongeacht het aantal miskramen) B als de vrouw 34-38 jaar is ten tijde van een 2e miskraam afhankelijk van de B familieanamnese en het aantal miskramen (tabel 3) als de vrouw C 39 jaar is ten tijde van een 2e miskraam (ongeacht het aantal miskramen) B karyotypering van de conceptus C progesteron in de luteale fase B schildklierfunctie C glucose C lupusanticoagulans, antistoffen tegen cardiolipine (IgG en IgM) B antitrombine III, proteïne C en proteïne S, factor V Leiden, factor II en factor VIII B homocysteïne B body-mass index vaststellen B leefgewoonten vaststellen (roken/alcoholgebruik/koffiegebruik) B *Niveau van bewijskracht zoals eerder gepubliceerd (www.nvog-documenten.nl). 3 Diagnostisch onderzoek op trombofiliefactoren dient wel plaats te vinden bij vrouwen met een veneuze trombo-embolie in de voorgeschiedenis en bij vrouwen met een eerstegraadsfamilielid met een veneuze trombo-embolie én een bekend trombofiliedefect. Het monster voor deze bepaling hoeft niet te worden afgenomen terwijl de patiënt nuchter is. tabel 2. Advies voor therapie bij paren met herhaalde miskraam maatregel/behandeling doen niet niveau van doen bewijskracht* pre-implantatiegenetische screening (PGS) geen RCT s pre-implantatiegenetische diagnostiek (PGD) (indicatie: structurele chromosoomafwijking bij de? geen RCT s man of de vrouw) toediening van progesteron of HCG B corrigeren van een uterusanomalie geen RCT s behandeling met anticoagulantia indicatie: antifosfolipidesyndroom B indicatie: erfelijke trombofiliefactor B advies om af te vallen (bij verhoogde body-mass index ) B advies om roken te staken B advies om gezonde voeding te gebruiken C prognose voor de volgende zwangerschap berekenen (indicatie: e.c.i.) B RCT = gerandomiseerde, gecontroleerde klinische trial; HCG = humaan choriongonadotrofine. *Niveau van bewijskracht zoals eerder gepubliceerd (www.nvog-documenten.nl). 3 PGD kan overwogen worden bij vastgesteld dragerschap van een structurele chromosoomafwijking bij de man of de vrouw. Het besluit om PGD te verrichten zal mede afhankelijk zijn van andere factoren, zoals het aantal doorgemaakte miskramen, het type chromosoomafwijking en bijkomende ongewenste subfertiliteit. 1666 Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 26 juli;152(30)
ne richtlijn is herhaalde miskraam door de stuurgroep gedefinieerd als 2 of meer miskramen van een vrouw met haar partner(s). Het hoeft niet om opeenvolgende miskramen te gaan. Een extra-uteriene zwangerschap, een molazwangerschap en een biochemische zwangerschap tellen niet mee bij het stellen van de diagnose herhaalde miskraam. In vergelijking met de richtlijn uit 1999 is de bovengrens nu gesteld op een zwangerschapsduur van 20 in plaats van 16 weken, in navolging van de Special Interest Group Early Pregnancy (SIGEP) van de European Society for Human Reproduction and Embryology. 7 diagnostiek Aanbevelingen van de nieuwe richtlijn voor diagnostiek bij herhaalde miskraam zijn zoals gezegd weergegeven in tabel 1. Opvallend is dat bij paren met herhaalde miskraam veel overdiagnostiek plaatsvindt. 4 De vraag blijft bestaan of dit speciaal geldt voor deze categorie patiënten of dat dit ook van toepassing is op andere patiëntencategorieën dan paren met herhaalde miskraam. Het aanbieden van diagnostiek dient doelmatig te zijn en buiten onderzoeksverband dient diagnostiek een klinische consequentie te hebben: de testuitslag moet een dieper inzicht in de onderliggende oorzaak bieden of leiden tot een beslissing over het al dan niet instellen van therapie. Een voorbeeld is het bepalen van antifosfolipideantilichamen bij herhaalde miskraam: lupusanticoagulans en de anticardiolipinen IgG en IgM. Bij een 2 keer buiten de zwangerschap vastgestelde positieve testuitslag leidt behandeling met anticoagu lantia tot een betere prognose (bewijskrachtniveau B). Het advies luidt nu om preconceptioneel, vóór een volgende zwangerschap, met deze behandeling te beginnen (zie ta bel 2). Diagnostiek bij herhaalde miskraam leidt uiteindelijk tot de indeling van patiënten in subgroepen op basis van kenmerken, waarvan het dragerschap van een structurele chromosoomafwijking, de aanwezigheid van het antifosfolipidesyndroom en herhaalde miskraam e causa ignota (e.c.i.) de 3 belangrijkste zijn. Teneinde de doelmatigheid van de diagnostiek te vergroten wordt in de richtlijn geadviseerd om de voorgeschiedenis van de patiënt en de familieanamnese te betrekken in de beslissing over het aanbieden van karyotypering en trombofilieonderzoek (zie tabel 1). Recentelijk is aangetoond dat de kans op dragerschap van een chromosomale translocatie groter is bij een lage maternale leeftijd, indien er 3 of meer miskramen hebben plaatsgevonden en indien herhaalde miskraam tevens bij broer, zus of ouders van een van beide partners is opgetreden. Aan de hand van deze 4 factoren (maternale leeftijd, aantal miskramen, 2 of meer miskramen bij broer/zus, 2 of meer miskramen bij de ouders) kan voor een paar met een herhaalde miskraam een individueel risico worden berekend; karyotypering kan dan worden aangeboden indien het risico hoger is dan dat van de populatie zonder miskraam of met maximaal 1 miskraam (bewijskrachtniveau B). In de praktijk betekent dit dat karyotypering aan vrouwen die ten tijde van de tweede miskraam C 39 jaar zijn niet wordt aangeboden en aan vrouwen van 34-38 jaar afhankelijk van het risicoprofiel, terwijl aan vrouwen die ten tijde van de tweede miskraam < 34 jaar zijn altijd karyotypering wordt aangeboden (tabel 3). 8 9 In de richtlijn uit 1999 ontbrak deze nuancering en werd karyotypering bij iedereen met 2 of meer miskramen geadviseerd. Diagnostisch onderzoek op trombofiliefactoren dient volgens de herziene richtlijn alleen plaats te vinden bij vrouwen met een herhaalde miskraam en een veneuze tromboembolie in de voorgeschiedenis en bij vrouwen met een eerstegraadsfamilielid met een veneuze trombo-embolie én een bekend trombofiliedefect (bewijskrachtniveau B) (zie tabel 1). Het routinematig bepalen van erfelijke trombofiliefactoren uitsluitend vanwege herhaalde miskraam heeft geen bewezen klinisch nut. 10 De herziene richtlijn beveelt niet alleen diagnostiek aan bij herhaalde miskraam, maar geeft ook aan welke diag nostiek beter achterwege gelaten kan worden, gezien het ontbreken van een wetenschappelijke onderbouwing. Voorbeelden hiervan zijn karyotypering van de conceptus (bewijskrachtniveau C), progesteronbepaling in de luteale fase (bewijskrachtniveau B), bepaling van de schildklierfunctie bij afwezigheid van symptomen (bewijskrachtniveau C) en bepaling van serumglucosespiegels bij afwezigheid van symptomen (bewijskrachtniveau C). Hyperhomocysteïnemie gaat gepaard met een toegenomen kans op herhaalde miskraam en diagnostisch onderzoek naar deze aandoening blijft aanbevolen, met de aantekening dat serumbepaling van homocysteïne niet meer hoeft plaats te vinden terwijl de patiënt nuchter is (bewijskrachtniveau B). therapie Aanbevelingen van de nieuwe richtlijn voor therapie bij herhaalde miskraam zijn weergegeven in tabel 2. Bij vast - ge steld dragerschap van een structurele chro mosoomafwijking is verwijzing naar een klinisch geneticus geïndiceerd. Nieuw ten opzichte van de richtlijn uit 1999 is dat in-vitrofertilisatie (ivf ) in combinatie met pre-implantatiegenetische diagnostiek (PGD) bij paren met dragerschap van een gebalanceerde translocatie als mogelijke behandeling is toegevoegd. Het besluit om PGD te verrichten zal mede afhankelijk zijn van andere factoren, zoals het aantal doorgemaakte mis kramen, het type chromosoomafwijking en bijkomende ongewenste subfertiliteit. Tevens dienen de patiënten op de hoogte te zijn van de relatief goede kansen op een gezond kind bij een spontaan ont stane zwangerschap. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 26 juli;152(30) 1667
tabel 3. Kans op dragerschap van een structurele chromosoomafwijking (in %) bij paren met 2 of meer miskramen (na toepassing van multivariate logistische-regressieanalyse) 8 9 * maternale leeftijd HM ouders + HM ouders in jaren ten tijde van de 2e miskraam 3 miskramen bij het paar 2 miskramen bij het paar 3 miskramen bij het paar 2 miskramen bij het paar < 23 HM bz + 10,2 7,3 7,3 5,2 HM bz 5,7 4,0 4,1 2,8 23-33 HM bz + 10,0 7,2 7,2 5,1 HM bz 5,7 4,0 4,0 2,8 34-36 HM bz + 5,8 4,1 4,1 2,9 HM bz 3,2 2,2 2,2 1,6 37-38 HM bz + 4,0 2,8 2,8 2,0 HM bz 2,2 1,5 1,5 1,1 39 HM bz + 1,8 1,2 1,3 0,9 HM bz 1,0 0,7 0,7 0,5 HM ouders = een voorgeschiedenis van 2 miskramen bij ouders van een van de partners; HM bz = een voorgeschiedenis van 2 miskramen bij een broer of zus van een van de partners. *In rood weergegeven: paren met een kans op dragerschap < 2,2%; dat risico is gelijk te stellen aan de kans op dragerschap onder paren met slechts 1 miskraam; bij deze paren kan karyotypering achterwege worden gelaten. Bij een zorgvuldig vastgesteld antifosfolipidesyndroom is behandeling met anticoagulantia geïndiceerd (bewijskrachtniveau B); het verdient de voorkeur hierbij te overleggen met een ter zake kundige internist. Er is momenteel geen bewijs dat bij een vastgesteld uterusseptum en herhaalde miskraam een septumresectie zinvol is. Anders dan in de richtlijn van 1999 is in de huidige richtlijn vastgelegd dat septumresectie alleen in een gerandomiseerde trial plaats dient te vinden. Voor herhaalde miskraam e.c.i. bestaat geen therapie waarvan de effectiviteit bewezen is. Therapieën die recentelijk zijn geopperd, zijn embryoselectie door middel van ivf in combinatie met pre-implantatiegenetische screening (PGS) en antitrombotische behandeling met acetylsalicylzuur of heparine. Hoewel ivf in combinatie met PGS in het buitenland op grote schaal wordt toegepast, is een gunstig effect hiervan bij herhaalde miskraam niet aangetoond. Deze belastende en kostbare behandeling dient daarom momenteel niet plaats te vinden bij herhaalde miskraam buiten onderzoeksverband. Het is niet bewezen dat antitrombotische behandeling met acetylsalicylzuur of heparine effectief is bij herhaalde miskraam e.c.i.; hierover dienen lopende trials uitsluitsel te geven. Ook is er onvoldoende bewijs voor een nuttig effect van antitrombotische behandeling bij patiënten bij wie erfelijke trombofiliefactoren zijn vastgesteld na herhaalde miskraam (bewijskrachtniveau B). Voor eventuele preventie van trombose tijdens de zwangerschap en de kraambedperiode bij aanwezigheid van trombofiliefactoren verwijzen wij naar de NVOG-richtlijn Diep veneuze trombose, longembolie en zwangerschap. 11 Gezien de toegenomen kans op een miskraam bij roken en bij een verhoogde body-mass index (BMI) verdient het aanbeveling om vrouwen met een herhaalde miskraam te adviseren niet te roken en zo nodig af te vallen (bewijskrachtniveau B). Gezonde voedings- en leefgewoonten zijn belangrijk. Het gebruik van vitaminepreparaten is niet zinvol gebleken en past niet in de behandeling van herhaalde miskraam. Een dagelijkse dosering foliumzuur van 0,4-0,5 mg wordt ook aan deze patiëntencategorie geadviseerd, conform het landelijke advies aan alle vrouwen met een kinderwens; deze medicatie is dus niet specifiek bedoeld voor de behandeling van herhaalde miskraam. tabel 4. Kans op een doorgaande zwangerschap bij een volgende zwangerschap (in %) afgezet tegen de maternale leeftijd en de voorgeschiedenis bij paren met een herhaalde miskraam e.c.i. 12 maternale leeftijd in jaren aantal eerdere miskramen (95%-BI) 2 3 4 5 20 92 (86-98) 90 (83-97) 88 (79-96) 85 (74-96) 25 89 (82-95) 86 (79-93) 82 (75-91) 79 (68-90) 30 84 (77-90) 80 (74-86) 76 (69-83) 71 (61-81) 35 77 (69-85) 73 (66-80) 68 (60-75) 62 (51-74) 40 69 (57-82) 64 (52-76) 58 (45-71) 52 (37-67) 45 60 (41-79) 54 (35-72) 48 (29-67) 42 (22-62) 1668 Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 26 juli;152(30)
Een belangrijke toevoeging aan de richtlijn uit 1999 is het verschaffen van een prognose bij herhaalde miskraam e.c.i., de diagnose die bij tenminste de helft van de paren met een herhaalde miskraam wordt gesteld. De kans dat een volgende zwangerschap goed zal verlopen, kan aan de hand van tabel 4 worden ingeschat (bewijskrachtniveau B). 12 In de herziene richtlijn wordt uiteengezet dat de prognose bij herhaalde miskraam e.c.i. relatief gunstig is. Als er geen causale therapie mogelijk is, rest empathische zorg ( tender loving care ), waarbij psychologische begeleiding en frequente echografische controle tijdens het eerste trimester van de zwangerschap een belangrijke rol spelen (bewijskrachtniveau C). Tevens wordt in de richtlijn in overweging gegeven om paren te verwijzen naar een spreekuur voor patiënten met herhaalde miskramen, al dan niet binnen een jonge-zwangerschapsunit ; deze units zijn in een toenemend aantal ziekenhuizen aanwezig. verhouding tot andere richtlijnen Momenteel adviseert het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) in zijn standaard Miskraam om patiënten na het optreden van 2 miskramen karyotypering aan te bieden; na 3 miskramen zou overwogen moeten worden hen te verwijzen voor nadere diagnostiek. 13 De huidige NVOG-richtlijn bevat het advies om na 2 miskramen in te schatten welke nadere diagnostiek eventueel nodig is. Na een zorgvuldige anamnese kan vastgesteld worden welke onderzoeken een individuele patiënte aangeboden dient te krijgen. Het NHG was betrokken bij de huidige NVOG-richtlijnherziening; wellicht kan deze geïndividualiseerde diagnostiek ook in de volgende versie van de NHG-standaard een plaats krijgen. De richtlijn Recurrent miscarriage, gepubliceerd door de European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) in 2006, komt grotendeels overeen met de herziene NVOG-richtlijn als het gaat om adviezen over diagnostiek en therapie. 7 Ook de ESHRE hanteert de tabel voor selectieve karyotypering (zie tabel 3) en is terughoudend bij het aanbevelen van aanvullende diagnostiek. conclusie In de herziene NVOG-richtlijn Herhaalde miskraam is aangegeven welke diagnostische en therapeutische interventies effectief zijn en toepassing verdienen. Expliciet worden interventies genoemd die achterwege gelaten kunnen worden. De belangrijkste veranderingen in vergelijking met de eerste richtlijn uit 1999 zijn het advies om karyotypering en trombofiliescreening selectief te verrichten, het advies voor patiënten om te stoppen met roken en om een gezonde leefstijl na te streven, en de aanbeveling om de relatief gunstige prognose bij herhaalde miskraam e.c.i. te bespreken met de patiënten. Totstandkoming van de richtlijn. De richtlijn is gebaseerd op de principes van evidence-based richtlijnontwikkeling. Er werd een stuurgroep samengesteld, bestaande uit gynaecologen met expertise op één of meer deelgebieden van het onderwerp herhaalde miskraam. Gezien het multidisciplinaire karakter van de problemen die bij herhaalde miskramen een rol spelen, werden deskundigen op het gebied van de klinische cytogenetica en vasculaire geneeskunde geconsulteerd. Op basis van literatuuronderzoek en discussies binnen de stuurgroep werd de richtlijn opgesteld. Deze werd voorgelegd aan de leden van de werkgroep Jonge Zwangerschap van de NVOG, koepel Voortplantingsgeneeskunde, Endocrinologie en Fertiliteit. Het verkregen commentaar werd verwerkt. De NVOG-commissie Richtlijnen toetste de methodologische kwaliteit van de richtlijn. 3 Tevens werd commentaar verwerkt van het Nederlands Huisartsen Genootschap en de Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen. Tenslotte konden geïnteresseerde NVOG-leden via de website reageren op de conceptversie van de richtlijn. In de algemene ledenver gadering van de NVOG in juni 2007 werd de richtlijn ter stemming gebracht en daar vond de uiteindelijke goed keuring plaats. Alle auteurs van dit artikel, behalve E.van den Boogaard, zijn medeauteur van de besproken NVOG-richtlijn Herhaalde miskraam. Prof.dr.J.P.M.Geraedts, klinisch cytogeneticus, en dr.s.middeldorp, internist, de leden van de werkgroep Jonge Zwangerschap van de NVOG, koepel Voortplantingsgeneeskunde, Endocrinologie en Fertiliteit, en de leden van de NVOG-commissie Richtlijnen, in het bijzonder dr.j.h. Scha gen van Leeuwen en dr.d.j.bekedam, gynaecologen, gaven commentaar ten behoeve van de ontwikkeling van de richtlijn. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 17 december 2007 implementatie van de richtlijn Het is bekend dat ook evidence-based aanbevelingen niet vanzelfsprekend de weg naar de dagelijkse klinische praktijk vinden. Zo zou de gecompliceerdheid van selectieve karyotypering een belemmering kunnen zijn voor implementatie van deze aanbeveling. 14 In de nabije toekomst zullen indicatoren worden ontwikkeld om de implementatie van de huidige richtlijn te volgen en om gezondheidseffecten en doelmatigheid voor zover mogelijk te meten. Literatuur 1 Herhaalde miskraam. Versie 2.0. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie; 2007. 2 Habituele abortus. Richtlijn 20. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie; 1999. 3 Leidraad opstellen richtlijnen. Versie 1.0. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie; 2004. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 26 juli;152(30) 1669
4 Franssen MTM, Korevaar JC, Veen F van der, Boer K, Leschot NJ, Goddijn M. Management of recurrent miscarriage: evaluating the impact of a guideline. Hum Reprod. 2007;22:1298-303. 5 Oppenraaij RHF van, Goddijn M, Lok CAR, Exalto N. De jonge zwangerschap: revisie van de Nederlandse benamingen voor klinische en echoscopische bevindingen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:20-4. 6 Christiansen OB, Nybo Andersen AM, Bosch E, Daya S, Delves PJ, Hviid TV, et al. Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2005;83:821-39. 7 Jauniaux E, Farquharson RG, Christiansen OB, Exalto N. Evidencebased guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage. Hum Reprod. 2006;21:2216-22. 8 Franssen MT, Korevaar JC, Leschot NJ, Bossuyt PM, Knegt AC, Gerssen-Schoorl KB, et al. Selective chromosome analysis in couples with two or more miscarriages: case-control study. BMJ. 2005;331: 137-41. 9 Franssen MTM, Korevaar JC, Leschot NJ, Bossuyt PMM, Knegt AC, Gerssen-Schoorl KBJ, et al. Risicofactoren voor structurele chromosoomafwijking bij C 2 miskramen als instrument voor selectieve karyotypering. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:863-7. 10 Middeldorp S, Goddijn M. Herhaalde miskramen en trombofilie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:189-93. 11 Diep veneuze trombose, longembolie en zwangerschap. NVOG-richtlijn 51. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie; 2003. 12 Brigham SA, Conlon C, Farquharson RG. A longitudinal study of pregnancy outcome following idiopathic recurrent miscarriage. Hum Reprod. 1999;14:2868-71. 13 NHG-standaard Miskraam (M03). Utrecht: Nederlands Huisartsen Genootschap; 2004. 14 Nelen WLDM, Braat DDM. Selectieve karyotypering bij herhaalde miskraam. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:848-9. Abstract The guideline Recurrent miscarriage (first revision) of the Dutch Society for Obstetrics and Gynaecology In 2007, the Dutch Society for Obstetrics and Gynaecology issued a revised version of the 1999 guideline on recurrent miscarriage. The new guideline was developed according to the principles of evidence-based guideline development and includes levels of evidence. The guideline contains recommendations for effective diagnosis and treatment and explicitly mentions certain diagnostic tests and treatments that should be avoided. After a thorough investigation of a couples history, the type of diagnostic tests that should be offered to the couple can be determined. Patients with a low risk of having cytogenetic abnormalities or thrombophilia may be excluded from parental karyotyping and thrombophilia screening, respectively. Women with confirmed antiphospholipid antibody syndrome should be offered anticoagulation treatment before and during subsequent pregnancies. Effective therapy for unexplained recurrent miscarriage is lacking. However, the probability of a successful future pregnancy is high. This probability can be estimated based on the number of previous miscarriages and maternal age. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1665-70 1670 Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 26 juli;152(30)