Klinische lessen Erfelijk non-polyposis-colonrectumcarcinoom herkennen zonder een duidelijke familieanamnese j.h.f.m.de bruin, f.m.nagengast, m.j.l.ligtenberg, j.h.j.m.van krieken, m.f.niermeijer en n.hoogerbrugge Dames en Heren, Het hereditair non-polyposis-colonrectumcarcinoom (HNPCC; Lynch-syndroom) is een autosomaal dominant overervende aandoening, die gekenmerkt wordt door de ontwikkeling op relatief jonge leeftijd van dikkedarmkanker en baarmoederkanker, en minder vaak kanker van maag, dunne darm, huid (talgklier), eierstokken, alvleesklier, galwegen, hersenen en hogere urinewegen (nierbekken en ureter). 12 Opsporen van HNPCC in een familie is belangrijk, aangezien de morbiditeit en sterfte onder eerstegraadsfamilieleden met tenminste 65% kunnen worden gereduceerd door het uitvoeren van 2-jaarlijkse colonoscopie en poliepectomie. 3 HNPCC is een klinische diagnose die vooral gebaseerd is op de familieanamnese en die wordt gesteld wanneer een familie voldoet aan de volgende 4 criteria (Amsterdam-criteria II): (a) histologisch bevestigd colorectaal carcinoom of carcinoom van endometrium, dunne darm, ureter of pyelum bij tenminste 3 familieleden in tenminste 2 generaties; (b) één van de familieleden moet in de eerste graad verwant zijn met de andere twee; (c) bij tenminste één van hen moet de diagnose gesteld zijn vóór het 50e levensjaar; (d) tenslotte moet familiaire adenomateuze polyposis (FAP) zijn uitgesloten. 4 In circa 50% van de HNPCC-families wordt een pathogene mutatie in één van de DNA- mismatch -herstel(mmr-)genen gevonden, te weten MLH1, MSH2 of, minder frequent, MSH6 of PMS2. 1 Een mutatie in één van de MMR-genen kan leiden tot microsatellietinstabiliteit van het DNA. Microsatellieten zijn korte, repeterende DNA-sequenties die op vele plaatsen in het DNA kunnen voorkomen. In circa 90% van alle HNPCC-gerelateerde tumoren wordt microsatellietinstabiliteit van het tumor-dna gevonden, in tegenstelling tot 15% van alle sporadische colorectale carcinomen. 5 Onderzoek Universitair Medisch Centrum St Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Afd. Antropogenetica: mw.j.h.f.m.de Bruin, assistent-geneeskundige; mw.dr.m.j.l.ligtenberg, klinisch moleculair geneticus (tevens: afd. Pathologie); hr.prof.dr.m.f.niermeijer, klinisch geneticus; mw.dr.n. Hoogerbrugge, internist (tevens: afd. Medische Oncologie). Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: hr.dr.f.m.nagengast, maag-darmleverarts. Afd. Pathologie: hr.prof.dr.j.h.j.m.van Krieken, patholoog. Correspondentieadres: mw.j.h.f.m.de Bruin (j.debruin@antrg.umcn.nl). van tumormateriaal naar de aanwezigheid van microsatellietinstabiliteit bij een patiënt met sterke aanwijzingen voor HNPCC kan de klinisch geneticus helpen bij het adequaat bepalen van de kans op HNPCC, met name indien de familieanamnese hiervoor onvoldoende aanknopingspunten biedt. Microsatellietinstabiliteitsanalyse wordt vaak gevolgd door immunohistochemische analyse. Met deze techniek kan het verlies van eiwitexpressie van de MMRgenen MLH1, MSH2 en MSH6 in het tumormateriaal worden aangetoond. Wanneer één van de MMR-genen geen expressie vertoont, kan deze informatie worden gebruikt als indicator voor gerichte analyse naar een mutatie in deze genen. 6 Het cumulatieve risico op dikkedarmkanker bij een mutatiedrager is 60-90% vóór het 75e levensjaar en de gemiddelde diagnoseleeftijd is circa 45 jaar. Het cumulatieve risico bij vrouwelijke mutatiedragers op endometriumcarcinoom vóór het 75e levensjaar is geschat op 30-40%. 7 Wanneer de klinische diagnose HNPCC wordt gesteld, volgt onafhankelijk van de uitslag van de mutatieanalyse een screeningsadvies voor patiënten en eerstegraadsfamilieleden. Mutatiedetectie is van belang om een onderscheid mogelijk te maken tussen de dragers en de niet-dragers van de pathogene mutatie, waarna het screeningsadvies voor familieleden kan worden aangepast. Het is dus voor patiënten en familieleden belangrijk HNPCC vroeg op te sporen, zodat zij de specifieke zorg krijgen die morbiditeit en sterfte ten gevolge van colorectale carcinomen kan verminderen. 3 Opsporen van HNPCC start dus bij een adequate familieanamnese. Echter, ruim 20% van de patiënten kent de familiehistorie buiten het eigen gezin niet. Ook wanneer er wél familiegegevens zijn, staan die in de helft van de gevallen niet in de medische status. 8 Gericht navragen naar aan HNPCC gerelateerde tumoren, zoals endometrium- of maagcarcinoom, vindt vaak niet plaats. 9 Bovendien wordt in kleine families de diagnose HNPCC frequent niet gesteld. 7 De huidige criteria voor het stellen van de klinische diagnose zijn grotendeels afhankelijk van een familieanamnese en daarom van beperkte waarde. Indien de familieanamnese onvoldoende aanknopingspunten biedt, kunnen de volgende individuele patiëntenkenmerken wijzen op een mogelijke erfelijke aanleg voor dikkedarmkanker: 10-12 (a) colorectaal carcinoom vóór het 50e levensjaar; (b) 2 of meer colorectale carcinomen, gelijk- Ned Tijdschr Geneeskd 2004 16 oktober;148(42) 2053
tijdig of achtereenvolgend; of (c) zowel een colorectaal carcinoom als een endometriumcarcinoom. Dat deze kenmerken u op het spoor kunnen brengen van HNPCC, illustreren wij aan de hand van de volgende 3 ziektegeschiedenissen. Patiënt A, een 46-jarige man, kreeg een colorectaal carcinoom, gelegen in het sigmoïd, waarvoor een laaganterieure resectie werd verricht. Het histopathologisch onderzoek toonde een slijmvormend adenocarcinoom met doorgroei tot aan de spierlaag (stadium Dukes B1). De patiënt werd vanwege zijn jonge leeftijd verwezen naar het Klinisch-Genetisch Centrum voor onderzoek naar een eventuele erfelijke aanleg voor darmkanker. De patiënt meldde zich 3 jaar na de operatie bij de klinisch geneticus, omdat hij zich zorgen begon te maken over zijn kinderen. De stamboom was schijnbaar niet verdacht voor HNPCC (figuur a). Eén zus was op jonge leeftijd overleden. De oorzaak was onbekend, maar niet gerelateerd aan HNPCC. De overige broers en de zus van patiënt waren gezond. Zijn ouders waren op jonge leeftijd door onbekende oorzaak overleden. Een broer, een tante en een nicht van moeder zouden op jonge leeftijd aan darmkanker zijn overleden. Deze medische gegevens waren echter niet meer te achterhalen, omdat de diagnosen meer dan 20 jaar geleden waren gesteld. Daarnaast had de patiënt weinig contact met de familie, waardoor specifieke identificatie van familieleden met kanker bemoeilijkt werd. C? C? C57 C36 C? C41? patiënt B 2 C51 patiënt A C46 a b E40 C49 c C43 Stambomen van patiënt A (a), B (b) en C (c) met mogelijk hereditair non-polyposis-colonrectumcarcinoom (HNPCC): (a) van patiënt A met een colorectaal carcinoom (C) op 46-jarige leeftijd voldoet de familie niet aan de Amsterdam-criteria II voor HNPCC: een oom, een oudtante en haar dochter hadden mogelijk colorectaal carcinoom (C), maar deze gegevens konden niet bevestigd worden; (b) van patiënt B met een dubbeltumor in het colon (C) voldoet de familie niet aan de Amsterdam-criteria II: mogelijk had een oom colorectaal carcinoom op jonge leeftijd, maar dit kon niet bevestigd worden; dit geldt eveneens voor de medische gegevens van een neef en oma van patiënt; (c) van patiënt C met een endometriumcarcinoom (E), een ovariumcarcinoom (O) en een carcinoom in het colon ascendens (C) op respectievelijk 37-, 37- en 42-jarige leeftijd, voldoen de stamboomgegevens aan de Amsterdam-criteria II: naast patiënten met colorectaal carcinoom zijn er ook met endometricumcarcinoom; ( ): vrouw; ( ): man; ( ; ): overleden persoon; ( ; ): patiënten met een aan HNPCC gerelateerde tumor; probandus ( ). 2054 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 16 oktober;148(42) C48 patiënt C E37, O37, C42 E61 C61
In DNA van het tumormateriaal van de patiënt werd microsatellietinstabiliteit gevonden. Bij immunohistochemisch onderzoek van de tumor bleken kernkleuringen van de eiwitten MSH2 en MSH6 negatief. In lymfocyten uit perifeer bloed toonde DNA-onderzoek van de MMR-genen een pathogene kiembaanmutatie in het MSH2-gen aan. Patiënt en diens vrouw waren tevreden met de uitslag van het genetisch onderzoek. Nu bestond immers de mogelijkheid voor zowel hun kinderen als de zus en de broers van de patiënt zich te laten onderzoeken op mutatiedragerschap. Periodieke (elke 2 jaar) colonoscopie en endometriumcontroles zijn dan alleen nodig voor mutatiedragers, vanaf het 25e respectievelijk 30e levensjaar. Voor de patiënt zelf gold een intensiever controleregime. Patiënt B, een 51-jarige man, had 2 tumoren in het colon, namelijk in het ascenderende en het transversale deel van het colon. Hij onderging een hemicolectomie rechts. Het histopathologisch onderzoek toonde 2 slijmvormende adenocarcinomen, beide gestadieerd als Dukes B. De dubbeltumor in het colon was een indicatie voor een verwijzing naar het Klinisch-Genetisch Centrum. De patiënt presenteerde een niet duidelijk verdachte familieanamnese (zie figuur b). Patiënt was de oudste van 7 gezonde broers en zussen. Wel kregen een oom en de grootmoeder aan vaderszijde colorectaal carcinoom, evenals een 41-jarige neef aan vaderszijde. Deze diagnosen konden echter niet medisch bevestigd worden, vanwege een langjarig tijdsverloop. In DNA van het tumormateriaal van de patiënt werd microsatellietinstabiliteit aangetoond. Bij immunohistochemisch onderzoek van de tumor bleken de kernkleuringen van de eiwitten MSH2 en MSH6 negatief. In lymfocyten uit perifeer bloed toonde DNA-onderzoek van de MMR-genen een pathogene kiembaanmutatie in het MSH2-gen. De familie, in het bijzonder de vele broers en zussen, en zijn kinderen hadden nu de mogelijkheid zich te laten onderzoeken op mutatiedragerschap. Patiënt B zelf kreeg een intensiever controleregime. Patiënt C, een 54-jarige vrouw, was in verband met familiaire belasting naar de klinisch geneticus verwezen. Patiënte kreeg in het 37e levensjaar tegelijkertijd een endometrium- en een ovariumcarcinoom, waarvoor zij curatief werd geopereerd. Op 42-jarige leeftijd kreeg zij een carcinoom in het colon ascendens, waarvoor een hemicolectomie rechts werd verricht. Bij het histopathologisch onderzoek werd een goed gedifferentieerd, slijmvormend adenocarcinoom, stadium Dukes B, gezien. Sindsdien kreeg patiënte elke 2 jaar een colonoscopie, maar zij wilde graag meer informatie over haar prognose; ook maakte zij zich zorgen over haar kinderen. Aangezien patiënte naast het colorectaal carcinoom 2 aan HNPCC gerelateerde tumoren had ontwikkeld, was de kans op het stellen van de diagnose HNPCC groot. Daarnaast had patiënte een verdachte familieanamnese, waarin colon- en endometriumcarcinoom op jonge leeftijd en in meerdere generaties voorkwamen. De familieanamnese voldeed daarmee aan de Amsterdam-criteria II (zie figuur c). De familieleden wilden geen toestemmingsverklaring geven voor het inzien van de medische gegevens, zodat niet alle medische gegevens histologisch bevestigd konden worden. Onderzoek op DNA van het tumorweefsel van het colorectaal carcinoom toont microsatellietinstabiliteit aan. Bij immunohistochemisch onderzoek van het tumormateriaal bleken kernkleuringen van de eiwitten MSH2 en MSH6 negatief. In lymfocyten uit perifeer bloed werd met DNA-onderzoek van de MMR-genen een pathogene kiembaanmutatie van het MSH2-gen gevonden. Deze uitslag bevestigde voor patiënt het vermoeden dat zij een erfelijke vorm van kanker had. Zij onderging vervolgens een intensiever controleregime. Enkele familieleden lieten zich testen op mutatiedragerschap en ondergingen, bij een positieve uitslag, periodieke controles van dikke darm en endometrium. Deze casuïstiek illustreert dat individuele kenmerken van een patiënt met colorectaal carcinoom u op het spoor kunnen brengen van HNPCC, ook wanneer een duidelijke familieanamnese ontbreekt. Verificatie van medische gegevens van familieleden, in de vorm van een histopathologisch verslag, is essentieel voor een nauwkeurige berekening van de kans op een erfelijke aanleg voor dikkedarmkanker in een familie. Dit is echter niet altijd mogelijk, omdat gegevens na bepaalde tijd kunnen worden vernietigd. Daarnaast kan onderzoek naar een erfelijke aanleg in de familie weerstand opleveren. In de ziektegeschiedenissen voldeden twee families niet aan de Amsterdam-criteria II, zodat de klinische diagnose HNPCC op basis van familiegegevens niet kon worden gesteld. Individuele kenmerken, te weten de leeftijd of de aanwezigheid van 2 aan HNPCC gerelateerde carcinomen, vormden een aanwijzing voor een erfelijke aanleg. Deze kenmerken zijn deels gebaseerd op de herziene Bethesda-richtlijnen. 13 Om aanvullende ondersteuning te krijgen voor een verhoogd risico op HNPCC werd door de klinisch geneticus microsatellietinstabiliteitsonderzoek ingezet in het DNA van het tumorweefsel. Zoals reeds vermeld, ontstaat microsatellietinstabiliteit wanneer de producten van MMR-genen niet goed functioneren en zodoende foutieve veranderingen in het DNA niet afdoende repareren. Bij een volgende celdeling kunnen daardoor nog meer foutieve veranderingen in het DNA ontstaan. Voor het microsatellietinstabiliteitsonderzoek wordt een set van 5 internationaal afgesproken microsatellietmarkers gebruikt. De lengte van de microsatelliet van DNA uit tumorweefsel wordt vergeleken met die van DNA uit normaal weefsel. Er is microsatellietinstabiliteit (MSI-H), indien 2 of meer markers afwijkend reageren. DNA uit een tumor van een patiënt met een mutatie in MLH1 of MSH2, toont meestal microsatellietinstabiliteit. 14 DNA uit een tumor van een patiënt met een mutatie in MSH6 kan MSI-H zijn, maar vertoont soms ook minder instabiliteit. 15 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 16 oktober;148(42) 2055
Wanneer er een indicatie is voor DNA-onderzoek naar de aanwezigheid van een mutatie in een van de MMR-genen, wordt de uitslag van de immunohistochemische analyse gebruikt om te bepalen of deze analyse wordt gestart met MLH1, MSH2 of MSH6. Indien een pathogene kiembaanmutatie wordt gevonden, zoals bij de beschreven patiënten, kunnen familieleden op de aanwezigheid van deze mutatie worden onderzocht. Aan mutatiedragers wordt preventieve screening aangeboden. Screening van HNPCC-patiënten en eerstegraadsfamilieleden bestaat uit colonoscopie elke 2 jaar, met zo nodig poliepectomie, vanaf 20-25 jaar. 3 Hoewel bij de aandoening HNPCC meestal weinig adenomen ( 10) in het colon worden gezien, is deze screening zinvol, aangezien de aanwezige adenomen in korte tijd maligne kunnen ontaarden. Zorgvuldige inspectie van het gehele colon op kleine en vlakke adenomen is hierbij van groot belang. 16 17 Daarnaast wordt aan vrouwelijke HNPCC-patiënten en eerstegraadsfamilieleden screening aangeboden op endometriumcarcinoom vanaf 30- jarige leeftijd door middel van een jaarlijks gynaecologisch onderzoek, bestaande uit transvaginale echografie en vaginaal toucher. De CA125-waarde wordt binnen deze gynaecologische screening eveneens bepaald, aangezien ovariumcarcinoom tot de aan HNPCC gerelateerde carcinomen behoort (www.nfdht.nl/stoet/). 18 Het nut van de gynaecologische screening op detectie van asymptomatisch endometriumcarcinoom is tot op heden niet bewezen. Premaligne afwijkingen worden daarentegen wel eerder ontdekt en behandeld. 19 Voor andere tumoren (bijvoorbeeld van de maag of urinewegen) geldt dat periodiek onderzoek alleen wordt aangeboden wanneer deze tumoren bij tenminste 2 familieleden voorkomen. Wegens een verhoogd risico op een tweede primair colorectaal carcinoom wordt een intensiever beleid gevoerd bij een HNPCC-patiënt of mutatiedrager met een colorectaal carcinoom dan bij een patiënt met een sporadisch colorectaal carcinoom. Gekozen wordt voor subtotale colectomie met aanleg van een ileorectale anastomose. Ook na subtotale colectomie blijft controle van het rectum door middel van een scopie elke 2 jaar geindiceerd. 18 Dames en Heren, wanneer bij een patiënt een colorectaal carcinoom is gediagnosticeerd kunnen de volgende drie individuele kenmerken u helpen een erfelijke aanleg voor darmkanker op te sporen, met name wanneer de familieanamnese daarvoor onvoldoende steun biedt: (a) de diagnose colorectaal carcinoom wordt gesteld terwijl de patiënt jonger dan 50 jaar is; (b) de patiënt heeft 2 of meer colorectale carcinomen, gelijktijdig of achtereenvolgend; (c) de patiënt heeft zowel een colorectaal carcinoom als een endometriumcarcinoom, gelijktijdig of na elkaar. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. abstract Recognising hereditary non-polyposis colorectal cancer without a clear family history. In 3 patients, 2 men aged 46 and 51 years and a woman aged 54 years, with colorectal cancer there was insufficient information on the basis of the family history to diagnose hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC). Further investigation showed microsatellite instability in the tumour material, an indicator for a mutation in DNA- mismatch repair (MMR-) genes. Immunohistochemical study of lymphocytes showed an absence of the gene products MSH2 and MSH6. Study of the MMR genes revealed a pathogenic germ-line mutation in MSH2. All three patients were satisfied with genetic testing of the MMR-genes as this gave their children and their family members the opportunity to clarify genetic status. HNPCC is a clinical diagnosis, based on family history. As family history taking is often incomplete, the diagnosis is regularly not considered. The following individual criteria can help to recognize a patient at risk for HNPCC: (a) colorectal cancer diagnosed below 50 years of age, (b) second colorectal cancer, (c) a combination of colorectal and endometrial cancer. literatuur 1 Lynch HT, de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med 2003;348:919-32. 2 Vasen HFA, Wijnen JTh, Menko FH, Kleibeuker JH, Taal BG, Griffioen G, et al. Cancer risk in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastroenterology 1996;110:1020-7. 3 Jarvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, Aktan-Collan K, Aaltonen LA, Peltomaki P, et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000;118:829-34. 4 Vasen HFA, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology 1999;116:1453-6. 5 Liu T, Wahlberg S, Burek E, Lindblom P, Rubio C, Lindblom A. Microsatellite instability as a predictor of a mutation in a DNA mismatch repair gene in familial colorectal cancer. Genes Chromosomes Cancer 2000;27:17-25. 6 Jong AE de, Puijenbroek M van, Hendriks Y, Tops C, Wijnen J, Ausems MG, et al. Microsatellite instability, immunohistochemistry, and additional PMS2 staining in suspected hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Clin Cancer Res 2004;10:972-80. 7 Sijmons RH, Boonstra AE, Reefhuis J, Hordijk-Hos JM, Walle HE de, Oosterwijk JC, et al. Accuracy of family history of cancer: clinical genetic implications. Eur J Hum Genet 2000;8:181-6. 8 Church J, McGannon E. Family history of colorectal cancer: how often and how accurately is it recorded? Dis Colon Rectum 2000; 43:1540-4. 9 Katballe N, Juul S, Christensen M, Orntoft TF, Wikman FP, Laurberg S. Patient accuracy of reporting on hereditary non-polyposis colorectal cancer-related malignancy in family members. Br J Surg 2001;88:1228-33. 10 Vasen HF, Stormorken A, Menko FH, Nagengast FM, Kleibeuker JH, Griffioen G, et al. MSH2 mutation carriers are at higher risk of cancer than MLH1 mutation carriers: a study of hereditary nonpolyposis colorectal cancer families. J Clin Oncol 2001;19:4074-80. 11 Giardiello FM, Brensinger JD, Petersen GM. AGA technical review on hereditary colorectal cancer and genetic testing. Gastroenterology 2001;121:198-213. 12 Wijnen JT, Vasen HF, Khan PM, Zwinderman AH, Klift H van der, Mulder A, et al. Clinical findings with implications for genetic testing in families with clustering of colorectal cancer. N Engl J Med 1998;339:511-8. 13 Umar A, Boland RC, Terdiman JP, Syngal S, de la Chapelle A, Barrett JC. Revised Bethesda guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004;96:261-8. 2056 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 16 oktober;148(42)
14 Sutter C, Gebert J, Bischoff P, Herfarth C, von Knebel Doeberitz M. Molecular screening of potential HNPCC patients using a multiplex microsatellite PCR system. Mol Cell Probes 1999;13: 157-65. 15 Loukola A, de la Chapelle A, Aaltonen LA. Strategies for screening for hereditary non-polyposis colorectal cancer. J Med Genet 1999; 36:819-22. 16 Rijcken FE, Hollema H, Kleibeuker JH. Proximal adenomas in hereditary non-polyposis colorectal cancer are prone to rapid malignant transformation. Gut 2002;50:382-6. 17 Jong AE de, Morreau H, Puijenbroek M van, Eilers PH, et al. The role of mismatch repair gene defects in the development of adenomas in patients with HNPCC. Gastroenterology 2004;126:42-8. 18 Weber T. Clinical surveillance recommendations adopted for HNPCC. Lancet 1996;348:465. 19 Rijcken FE, Mourits MJ, Kleibeuker JH, Hollema H, Zee AG van der. Gynecologic screening in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gynecol Oncol 2003;91:74-80. Aanvaard op 19 mei 2004 Commentaren Evidence-based richtlijnontwikkeling in Nederland: het EBRO-platform j.s.burgers en j.j.e.van everdingen In Nederland bestaat een lange traditie op het gebied van klinische richtlijnontwikkeling. In het begin van de jaren tachtig van de vorige eeuw startte het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (CBO), destijds genaamd Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing, met het ontwikkelen van landelijke consensusrichtlijnen voor medisch specialisten. 1 In 1987 begon het NHG als een van de eerste wetenschappelijke verenigingen met de ontwikkeling van NHG-standaarden. 2 Onder invloed van de beweging van de evidencebased medicine werd steeds meer de nadruk gelegd op systematisch literatuuronderzoek en explicitering van het wetenschappelijke bewijs. Het CBO sprak niet meer van consensusteksten, maar van CBO-richtlijnen. 3 In de loop van de jaren negentig werden de medisch-specialistische verenigingen onder aanvoering van de Orde van Medisch Specialisten zelf steeds actiever, 4 op de voet gevolgd door allerlei andere beroepsverenigingen, zoals de paramedische beroepsgroepen en later ook de bedrijfsartsen, tandartsen, verloskundigen en verpleegkundige en verzorgende beroepen. 5 Daarnaast gingen ook steeds meer instituten, zoals het Trimbos-instituut en koepels zoals de Vereniging van Integrale Kankercentra, zich bezighouden met het ontwikkelen en implementeren van landelijke richtlijnen. nationale samenwerking Op initiatief van het CBO en het Dutch Cochrane Center werd in 1997 het zogenaamde Cochrane-overleg in het leven geroepen met als doel methoden van richtlijnontwikkeling, met name het systematisch zoeken en beoordelen van literatuur, op elkaar af te stemmen. Deelnemende organisaties waren aanvankelijk het CBO en het NHG en later tal van andere (tabel 1). Dit is uitgegroeid tot een intensief samenwerkingsverband, dat Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Postbus 20.064, 3502 LB Utrecht. Hr.dr.J.S.Burgers, huisarts; hr.dr.j.j.e.van Everdingen, dermatoloog. Correspondentieadres: hr.dr.j.s.burgers (j.burgers@cbo.nl). ongeveer 4 keer per jaar bijeenkomt. Er zijn ervaringen uitgewisseld en ook zijn een handleiding voor werkgroepleden en diverse formulieren voor het beoordelen van de kwaliteit van medisch-wetenschappelijke literatuur ontworpen (www.cochrane.nl). EBRO-platform. Vanaf 2001 wordt het platform gefinancierd vanuit het richtlijnprogramma van de Orde van Medisch Specialisten via een subsidie van het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS). Toen werd ook een passender naam bedacht, het EBROplatform, dat staat voor evidence-based richtlijnontwikkeling. De term EBRO is ontstaan als uitvloeisel van de meerjarenafspraken tussen de Orde van Medisch Specialisten en het ministerie van VWS. Hierin is vastgelegd dat de ontwikkeling van medisch-specialistische richtlijnen zoveel mogelijk gebaseerd is op de hoogste graad van beschikbaar bewijsmateriaal dat systematisch is gezocht en gewaardeerd volgens de principes van de evidence-based geneeskunde. Inmiddels zijn er een 30- tal van deze richtlijnen gepubliceerd (tabel 2) en zijn er ruim 60 in ontwikkeling. Het NHG publiceert nog steeds zijn richtlijnen onder de vlag NHG-standaarden vanwege de herkenbaarheid. Ook deze richtlijnen zijn strikt genomen volgens de EBRO-methode totstandgekomen. internationale samenwerking Parallel aan de landelijke richtlijnactiviteiten zijn er ook internationale ontwikkelingen die het belang van samenwerking en afstemming van richtlijnontwikkeling onderstrepen. In 1998 startte de Appraisal of Guidelines Research and Evaluation (AGREE) Collaboration, een samenwerkingsverband van internationale onderzoekers uit 13 landen, gefinancierd door de Europese Unie, met de ontwikkeling van een beoordelingsinstrument voor de kwaliteit van klinische richtlijnen, het AGREEinstrument, dat ook in het Nederlands beschikbaar is (www.cbo.nl). 6 Naast de wetenschappelijke interesses ontstond er binnen de AGREE Collaboration ook een toenemende behoefte aan internationale samenwerking binnen een geformaliseerd netwerk. 7 Dit heeft geleid tot de oprichting van het Guidelines International Net- Ned Tijdschr Geneeskd 2004 16 oktober;148(42) 2057