Wijzigingen in de CBO richtlijn Jennita Slomp Klinisch Chemicus Medisch Spectrum Twente, Enschede 1
CBO Richtlijn bloedtransfusie 1982: eerste richtlijn bloedtransfusie in NL Met name laboratoriumaspecten 2011: Wetgeving Bloedproducten: kenmerken, indicaties, logistiek en toediening Laboratoriumaspecten Chronische anemie Acute anemie Trombocyten- en plasmatransfusiebeleid Transfusiereacties en gerelateerde aandoeningen Bloedbesparende technieken Kwaliteitssysteem en indicatoren 2
Theorie en praktijk Richtlijn bloedtransfusie Voorbeelden uit het MST 3
Instelling Kosten Eenheden jan t/m juni 2010 jaar/mln Ery s Plasma Trombo s Erasmus + Daniël + Sophia 8,75 10.810 3.938 3.139 AMC 5,35 7.343 2.630 1.539 LUMC 5,27 6.204 2.492 1.980 UMCG 5,22 7.575 1.860 1.586 UMCN 5,11 7.370 1.482 1.690 VUMC 4,98 7.115 1.583 1.627 AZM 4,64 7.316 1.635 1.174 UMCU 4,55 5.923 2.230 1.447 MST (E de + Oldenzaal) 4,38 6.382 1.673 1.281 St. Antonius (Nwe gein+ Ouderijn) 4,06 6.362 1.720 945 Isala (Wezenlanden + Sophia) 3,94 7.121 1.248 678 Catharina Eindhoven 3,16 5.399 1.431 517 Amphia (Breda; 3 lokaties) 2,84 5.662 807 305 Atrium (Heerlen + Brunsum) 2,40 5.229 348 190 Alysis (Arnhem + Zevenaar) 2,24 4.879 375 160 4
Cardio MDL Thorax-chirurgie Interne Geneeskunde, incl. IC Chirurgie MST 2010, 11.698 eenheden 5
Inhoud: Vaststellen bloedgroep en screening Erytrocytentransfusies Trombocytentransfusie Plasmatransfusie Massale transfusie 6
Bloed uitgifte volgens Type en Screen AB0- Rhesus D 2x volledige bepaling <72 uur korte bloedgroep Geen discrepanties Screening Negatief: electronische kruisproef Positief: uitzoeken en kruisen Alle 3 ja, dan bloedgroep compatibel, anders bloedgroep 0 Controle bloedgroep eenheid Geen Type en Screen bij: Neonaten Patiënten met allo- of autoantistoffen Tot 3 maanden na transplantatie van een gevasculariseerd orgaan Allogene beenmergtransplantatie 7
Definitieve Bloedgroep 2 onafhankelijke monsters (wie,wanneer,waar) Identieke resultaten Geen discrepanties cellulaire- en plasma kant Transfusie: herhaling cellulaire kant 8
Screening: Homozygoot uitsluiten: Rhesus D,C,c,E,e k (cellano) Fya, Fyb Jka, Jkb M,S,s Heterozygoot uitsluiten: K (Kell) C en E bij anti-d C bij anti-e E bij anti-c 9
Ontvanger Donor erytrocytenconcentraat 1 e 2 e 3 e 4 e 5 e 6 e 7e 8e 0 pos 0 pos 0 neg 0 neg 0 neg A pos A pos A neg 0 pos 0neg A neg A neg 0 neg B pos B pos B neg 0 pos 0 neg B neg B neg 0 neg AB pos AB pos AB neg A pos A neg B pos B neg 0 pos 0 neg AB neg AB neg A neg B neg 0 neg 10
Preventief antigeen-compatibel transfunderen. Doel: voorkomen antistofvorming Ernstige kliniek: Bij vrouwen < 45 jaar Hoge incidentie antistofvorming: Bij alloantistoffen Bij autoantistoffen Bij sikkelcelanemie en thalassemie Bij MDS (myelodysplastisch syndroom) 11
Vrouwen < 45 jaar 12
S dk: 1 dag oud Lab: Hb 5.4 8.0-12.5 mmol/l Ht 0.28 0.45-0.65 l/l Erytroblasten 223.0 10^9/l Trombocyten 164 150-400 10^9/l Leucocyten 33.8 9.0-30.0 10^9/l Bloedgroep Rh O pos Directe Coombs com neg neg Directe Coombs IgG st pos neg Bloedgroep moeder O neg Irregulaire antistoffen moeder anti C,D,E geen Bilirubine 267 <140 µmol/l Transfusies: 1 top up transfusie met erytrocyten 4x wisseltransfusie 1x trombocytentransfusie 13
Hemolytische ziekte van de pasgeborene Meest bekend door anti-d (rhesus-baby) Preventie: Bloedgroep moeder + screen in 12 e week 27 e week foetale anti-d bepaling Anti-D ampul in 28 e week Anti-D ampul na de bevalling D-negatieve transfusies 14
ce en HZP t.g.v. bloedtransfusie In Nederland: 200.000 zwangerschappen/jaar Voor zwangerschappen at risk is de kans op ernstige HZP: wegens K-antistoffen 11-12%, bij c-antistoffen 8-9%, bij E-antistoffen 1-2% en bij Rhesus non-cde 3-4%. Antistof Screen pos Per jaar in Ned Fototherapie Per jaar in Ned Ernstige HZP Per jaar in Ned Kosten immunisatie Euro/patiënt Anti-c (+/- anti-e) 38,4 8,2 2,5 2753 (2563) Anti-E 58,1 1,9 0,7 1314 Bij anti-c zijn de kosten 50/50 verdeeld tussen de diagnostiek en surveillance kosten en de behandeling van de klinische problemen. Bij anti-e is deze verhouding 75/25 Bron: ZonMw verslag J.M. Koelewijn en E. van der Schoot. 15
Vrouwen < 45 jaar Oud: Kell negatief Nieuw: Kell negatief en compatibel voor c en E. Argumentatie: Naast K is vooral het c-antigeen en in mindere mate het E- antigeen verantwoordelijk voor de hemolytische ziekte van de pasgeborene niet veroorzaakt door D-antistoffen. 16
c(e)k-compatibel < 45 jaar Kosteneffectiviteitsstudie op basis van diagnostiek bij getransfundeerde vrouwen Actie ziekenhuizen: op welk moment diagnostiek 17
Bloedgroep onbekend Massale bloeding agv trauma Selectie bloed: a. O neg b.o neg c neg c. O neg K neg d.o neg c neg K neg Welke eenheid kiest u? Mevr A., 30 jaar 18
Bloedgroep onbekend Massale bloeding agv trauma Selectie bloed: a. O neg b.o neg c neg c. O neg K neg d.o neg c neg K neg Welke eenheid kiest u? Fenotypen bij Kaukasiërs Mevr A., 30 jaar CcDee 34,5% ccdee 16,0% CCDee 17,6% Ccdee 0,8% ccdee 12,6% ccdee 0,8% CdDEe 13,4% ccdee 2,6% ccdee 1,6% 19
Alloantistoffen 20
Mevr. W-K, 1931 19 aug: Loslating cup totale heupprothese rechts (17 jaar oud). Galliumscan: verdenking lowgrade infect. Verwijdering heupprothese, kweken en inbrengen 4 snoeren van 30 gentakralen 4 sept: Verwijdering oud hematoom, verwijdering oude gentakralen en 4 nieuwe snoeren ingebracht Planning heuprevisie over 2 weken 17 sept: Verwijderen gentasnoeren en inbrengen genta palacos spacer rechterheup Transfusie met 2 eenheden O-pos: CcDee/kk en CcDEe/kk 5 okt: Geplande OK, Irregulaire antistof screening pos. 21
Patiente W-K, 1931 Bloedgroep: O-pos Antistoffen tegen: Rhesus-e (mogelijke reactie: mild tot matig/vertraagd/hemoglobinurie) Cellano (k) (mild tot matig/vertraagd) Jk-b (geen tot ernstig/direct of vertraagd/hemolytisch) Preventief advies, Rh-C neg en Fy-b neg Passend bloed (alleen rekening met antistoffen) (1.000.000*(0,47)*(1)*(1-0,98)*(1-0,998)*(1-0,73))=5 In Nederland geen zakken op voorraad, ook niet in de raad van Europa, in donorbestand 1 donor die oproepbaar is. 22
Mevr. W-K, 1931 Okt: Bespreken mogelijke alternatieven: EPO Autologe donatie Sparen uit voorraad Cellsaver Door antistoffen heen transfunderen 12 nov: Verwijderen genta palacos spacer en inbrengen gentamatjes Tijdelijk accepteren Girdlestone, mogelijk definitief. 23
Mevr. D-tM 1931 Sind begin 2009 bekend en gedurende dit jaar enkele opnames. Pulmonale embolieën Abdominale lymfeklieren Zwelling progressief in grootte (mogelijk hematologische maligniteit) Hydronefrose door compressie urether Diverticulitis met bloederige diarree Anemie 24
Mevr. D-tM 1931 Bloedgroep B-pos Antistoffen tegen: Rhesus-f (mild /vertraagd/hemoglobinurie) K (mild tot ernstig/vertraagd/hemolytisch) Jk-a (geen tot ernstig/direct of vertraagd/hemolytisch) Wr-a(geen tot ernstig/direct of vertraagd/hemolytisch) S(geen tot mild) Fy-b(mild tot ernstig/ direct (zelden)/vertraagd Aspecifieke warmte antistoffen Passend bloed (alleen rekening met specifieke antistoffen) (1.000.000*(0,47+0,08)*(1)*(1-0,65)*(1-0,09)*(1-0,77)*(1-0,0001)*(1-0,55)*(1-0,80))=3626 25
Mevr. D-tM 1931 Transfunderen bij klinische klachten en als Hb<3,0 mmol/l Sparen eenheden door de bloedbank 2 eenheden op voorraad in MST 26
Mevr. W-K, 1931, O pos SYSTEMEN ABO Lewis Rhesus I P MNSs Lutheran Kell Duffy Kidd Wright Colton ANTIGENEN A1-A2-B-H Le a -Le b C-c-C w -D-Dvar-E-e-f I-i P1-P2-?? M-N-S-s Lu a -Lu b K-k-Kp a -Kp b -Js a -Js b Fy a -Fy b Jk a -Jk b Wr a -Wr b Co a -Co b VOORKOMEN in % 34; 6; 11; 100 22; 72 68; 80; 2; 85;?; 29; 98;65 Volwassen 100; baby 100 79; 21 78; 72; 55; 89 8; 99,8 9; 99,8; 2; 100; 0,01; 100 66; 83 77; 74 < 0,01; 100 99,9; 10 Passende donor : 5 op de 1.000.000 27
Mevr. D-t.M, 1931, B pos SYSTEMEN ABO Lewis Rhesus I P MNSs Lutheran Kell Duffy Kidd Wright Colton ANTIGENEN A1-A2-B-H Le a -Le b C-c-C w -D-Dvar-E-e-f I-i P1-P2-?? M-N-S-s Lu a -Lu b K-k-Kp a -Kp b -Js a -Js b Fy a -Fy b Jk a -Jk b Wr a -Wr b Co a -Co b VOORKOMEN in % 34; 6; 11; 100 22; 72 68; 80; 2; 85;?; 29; 98;65 Volwassen 100; baby 100 79; 21 78; 72; 55; 89 8; 99,8 9; 99,8; 2; 100; 0,01; 100 66; 83 77; 74 < 0,01; 100 99,9; 10 Passende donor : 3,6 op de 1000 28
Allo-antistoffen 20-25% van de patiёnten met antistoffen maken meer antistoffen. Antistoffen tegen K en c worden na anti-d het gemakkelijkst gevormd. Bij patiënten die nog geen antistoffen gevormd hebben, maar levenslang transfusieafhankelijk worden kan men overwegen c en K compatibel te transfunderen. Bronnen:Schonewille et al; Transfusion 2009 OPZI rapport 2007 29
Alloantistoffen Oud: Geen advies Nieuw: Het verdient aanbeveling aan ontvangers met klinisch belangrijke alloantistoffen preventief K-neg en Rh-compatibele erytrocyten toe te dienen om verdere antistofvorming te voorkomen. 30
Ziekenhuizen Onder welke omstandigheden houd je hier geen rekening meer mee? 31
Autoantistoffen 32
Mevr. EA 1954 Pijn in onderbuik, donkere urine, duizeligheidsklachten Huisarts gestart met antibiotica op verdenking urineweginfectie Hb 3,6 mmol/l Coombs IgG sterk positief Auto Rh-e Autoimmuun hemolytische anemie 33
Autoantistoffen Bij patiënten met warmte en/of koude autoantistoffen is de kans op aanwezigheid van alloantistoffen of alloantistofvorming aanzienlijk (tot boven 30%) Rekening houden met te vormen antistoffen in volgorde van klinische relevantie Bron: Engelfriet; Vox Sanquinis 2000 34
Autoantistoffen 1. Compatibel voor alloantistoffen 2. Preventief voor alloantistoffen (Rh en K compatibel) 3. Compatibel voor autoantistoffen (Alleen als regel 1 en 2 uitgevoerd zijn of als er geen effect is van transfusie. Dit laatste is vaak het geval bij een auto-e). 35
Transfusie bij AIHA? Transfusie 0,5-1 eenheid, alleen op geleide van klinische klachten Chronische anemie geeft right shift Diagnostisch probleem mag klinisch relevante transfusie niet vertragen!! 36
Diagnostisch probleem Uitsluiten allo-antistoffen vaak tijdrovend Typering specificiteit niet altijd mogelijk Niet altijd tijd om hierop te wachten Mogelijkheid om zo compatibel mogelijk te transfunderen 37
Typeren antigenen in aanwezigheid van auto-antistoffen Klinisch relevante antigenen: Rh; K; Jka/Jkb; Fya/Fyb; S/s Antilichamen alleen met directe methode en geen voorafgaande transfusie DNA-techniek 38
Mevr. EA 1954 Bloedgroep: O pos Rhesus typering: CCDee/kk Auto Rh-e Overige antigenen: alleen Cw-, M-en P1 neg 39
Mevr. EA 1954 1. Compatibel voor alloantistoffen: geen restrictie 2. Preventief voor alloantistoffen: Rh-c neg en Rh-E neg : CCDee 3. Compatibel voor autoantistoffen: Rh-e neg: ccdee Gekozen voor ccdee, gezien de sterke hemolyse Parvo B-19-veilig Alleen transfusie bij klinische klachten of Hb <3,0 mmol/l Immunoglobulinen iv en prednison Na 4 eenheden toch of een anti-rh-c of een anti-rh-e gevormd (alloantistof) 40
Autoantistoffen Oud: Rhesus/K compatibel Nieuw: Rhesus/K compatibel Bij voorkeur is matchen voor Kidd, Duffy en Ss antigenen ook aangewezen (in volgorde van belangrijkheid) als de aanwezigheid van alloantistoffen niet kan worden uitgesloten. Niet wachten op serologisch onderzoek indien klinische klachten 41
Sikkelcelanemie en thalassemie 42
Bij β-thalassemie major/intermedia Hemolyse. Ernstige bloedarmoede Hb-P 43
Sikkelcelziekte: HbSS HbSβ 0/+ HbSC HbSD lage zuurstofspanning: polymerisatie van het Hb sikkelcellen Lopen vast in de circulatie: infarcten Hb-P 44
Therapie 45
Sikkelcelanemie en thalassemie Tot 50% van de patiёnten vormt antistoffen Patiëntengroep at risk voor hyperhemolyse Volgorde selectie antigenen om rekening mee te houden is afhankelijk van het voorkomen van antistoffen bij deze patiёntengroepen Rh, K, Fya, Jkb, S/s Bronnen: Tahhan et al; Transfusion 1994 Armeen R et al;transfusion 2003 Schonewille et al; Transfusion 2006 46
Levert compatibel transfunderen iets op? Groep A Rh/K compatibel N=20 Totaal aantal antistoffen 31 108 Normale Rh 0 22 Complexe Rh 22 30 Andere antistoffen 9 108 Fya 1 6 Groep B Rondom N=26 ST Chou en CM Westhoff, education program book ASH 2009 47
Duffy bloedgroep in negroïden FY*A/*B; 125 G>A TATC 1 2 GATA-1 erytroïd specifiek transcriptiesignaal -33 T>C; Fya-/Fyb- in negroïden Duffy antigeen is de receptor voor malaria vivax Ca. 70% van de negroïde bevolking in West Afrika Erytroïd silent FYES-FYB Maken geen anti FY-B (wel anti FY-A) Duffy antigeen wel aanwezig in longweefsel, milt en colon 48
Sikkelcelanemie en thalassemie Oud: Rhesus/Kcompatibel Nieuw Rhesus/K-compatibel Fy a -compatibel Het verdient aanbeveling om indien mogelijk bij de bloedselectie rekening te houden met Jk b, S en s (in volgorde van belang). 49
Myelodysplastische syndromen: Groep klonale hematopoёtische stamcelziekten gekarakteriseerd door cytopenie(ёn), dysplasie in een of meer cellijnen, ineffectieve hematopoëse en een verhoogd risico op het ontwikkelen van een acute myeloïde leukemie. WHO 50
MDS cellen en tellen 51
WHO-based prognostic scoring system (WPSS) voor MDS Score (punten) Prognostische Variabele 0 1 2 3 WHO categorie RCUD, RARS, 5q- RCMD RAEB-1 RAEB-2 IPSS karyotype klasse Gunstig Intermediate Ongunstig - 1 transfusie/8 weken Niet Wel Risicogroepen: Erg laag (score 0) Laag (score 1) Intermediair (score 2) Hoog (score 3-4) Erg hoog (score 5-6) WHO 52
Myelodysplastisch Syndroom Antistofvorming bij MDS varieert tussen de 14% en 59%, met een gemiddelde van 23% en is vergelijkbaar met SCZ en thalassemie. Schonewille 2008 Aanwijzingen dat ook MPN risicogroep zijn, maar nog onvoldoende bewijs. 53
Myelodysplastisch syndroom Oud: Geen advies Nieuw Rhesus/K-compatibel 54
Preventief antigeen-compatibel transfunderen voorkomen (verdere) antistofvorming bij risicogroepen bij complexe matching kan hier geen rekening mee gehouden worden 55
Trombocytentransfusie 56
Toepassingen van trombocyten transfusies Oorzaak Trombopenie Trombopathie Indicatie Centraal Perifeer Splenomegalie Hemodilutie Preventie bloedingen Preventie bij ingrepen Bloeding >graad 2 Overwegen Nee Overwegen Ja Nee Ja Eventueel* Ja Ja Eventueel* Ja Ja Ja Ja Ja *tenzij contraindicatie > graad 2 is Hb >1,2 mmol daling of ernstiger 57
Triggers voor trombocyten transfusie Preventief >10 (evt. 20), ATG 50, therap. antistolling 50 Ingreep laag risico >10 Ingreep Matig risico >50 Ingreep Hoog risico >100 Bloedingen >50 Bloeding vitale organen (oog, hersenen (hart)) >100 58
Trombocytenstreefwaarde bij ingreep Nvt >10 >50 >100 Ascites/pleurapunctie (dunne naald) Laser coagulatie (niet retina) Beenmergaspiratie Beenmergbiopsie (Jamshidi naald) Lumbaalpunctie Centraal ven. Cath. Verwijderen Arthrocentese Ascites-, pleura-en pericarddrain Blinde orgaanbiopsie of punctie Bronchoscopie met biopsie of brush Centraal ven. cath. inbrengen Dunne darm biopsie Endoscopie + diepe lisbiopsie of poliepectomie grote poliep Endoscopie zonder biopsie Endoscopie met gewone biopsie ERCP met papillotomie Laparoscopie zonder biopsie Laparoscopie met biopsie of ingreep Leverbioptie Myelo-, saccografie Pacemakerimplantatie Percut. Transhep. Cholangiografie Plexusanesthesie, epiduraal Seldinger arterieel Spierbiopsie en EMG Scleroseren oesofagus varices Tand-/kiesextracties Thoracoscopie/arthroscopie Liquorpunctie met leukaemische blasten in het perifere bloed: > 50 x 10 9 /L Neurochirurgie Oogheelkundige ingreep (behalve cataract) 59
Mevr. S-B 1969 Acute Leukemie uit MDS Behandeling volgens Hovon 42 Allogene transplantatie Transfusie: Bloedgroep A-pos Aspecifieke antistoffen tegen erytrocyten HLA-antistoffen: A2, B12, B17 HPA-antistoffen: 1B 4 donoren voor trombocyten in Nederland Beleid: Altijd compatibel concentraat op voorraad. Alleen toedienen bij bloeding of vervaldatum. Hb > 6,5 mmol/l 60
Bloedgroepcompatibiliteit ABO-compatibiliteit voor trombocyten en plasma Incompatibiliteit voor trombocyt: 20-30% minder opbrengst Incompatibiliteit voor plasma: mogelijk verminderde opbrengst, hemolyse, transfusiereactie 61
Verminderde opbrengst 1. ABO-compatibel 2. HLA-antistoffen 3. HPA-antistoffen Eerst 1 uurs nawaarde bepalen CCI> 7,5 CCI= post-pretrombocytengetal (x10 9 /l) x lichaamsoppervlak (in m 2 ) aantal toegediende trombocyten (10 11 ) 62
Ontvanger Donor trombocyten Compatibel 1 e 2 e 3 e O O A A O B B O AB AB A B Ontvanger Donor FFP 1 e 2 e 3 e 4 e 0 0 A B AB Geen rekening met Rh-D Bij vrouwen <45 jaar anti-rhd ampul A A AB B B AB AB AB 63
Trombocytentransfusie Patient Donor 1 e keus Donor 2 e keus Donor 3 e keus Donor 4 e keus O O A/B A A O B* B B O A* AB (AB) A B O* 1. Keuze * alleen na overleg met hoofd transfusieafdeling of transfusie-arts 2. Trombocyten in PAS op indicatie mogelijk na overleg met de KCD van de bloedbank 3. Trombocyten hyperconcentraten zijn ook beschikbaar bij bloedgroepincompatibiliteiten 64
Plasma Alleen ABO, geen rhesus Voorkomen hemolyse Plasma mag geen antistoffen hebben die kunnen reageren met ery s van de patiënt 65
Compatibiliteit plasma Ontvanger Donor FFP 1e 2e 3e 4e 0 0 A B AB A A AB B B AB AB AB 66
Compatibiliteit plasma Een studie bij patiënten met een orgaantransplantatie en een studie bij chirurgische patiënten tonen aan dat ABO identiek plasma te prefereren is boven compatibel plasma. Mogelijke oorzaak: oplosbare immuuncomplexen van soluble A/B + anti A/B Nader onderzoek nodig. Benjamin 1999 en Shanwell 2009 67
Massaal bloedverlies 68
Defenitie >10 eenheden /24 uur >1x circulerend volume/24 uur >50% v.h. circulerend volume in 3 uur >150 ml/min Onderscheid: Ongecontroleerde situatie met dreigende verbloeding en hypovolemische shock Gecompenseerde situatie 69
Multicomponent transfusies Geassocieerd met een betere overleving Aard van associatie nog onderwerp van discussie Vaste verhoudingen en basismaatregelen bij resuscitatie verbeterd overleving Optimale verhouding en wanneer te starten zijn nog onderwerp van discussie 70
Ongecontroleerde situatie met dreigende verbloeding en hypovolemische shock Snel met resuscitatie starten volgens advanced trauma life support principe Accepteer permissive hypotension Zorg voor goede intraveneuze toegang, evt. botnaald. Verlies zo snel mogelijk stoppen (damage-control surgery/ radiologische interventie) Streven naar: normothermie, adequate oxygenatie en vermijden acidose 71
Ongecontroleerde situatie met dreigende verbloeding en hypovolemische shock Overweeg extra-murale transfusie Hemostase corrigeren met multicomponent transfusies (3:3:1) Extreme situaties (ATLS IV) vroeg starten met fibrinogeen preparaten Bloedproducten en infusievloeistoffen verwarmen Tranexaminezuur bij massaal bloedverlies na een ernstig trauma te overwegen, bij voorkeur in studie verband. 72
Gecompenseerde situatie Bloeding zo snel mogelijk stoppen Volume normaliseren met vochttherapie Zuurstofaanbod optimaliseren Normothermie nastreven (opgewarmde producten) Ca corrigeren bij veel citraatbevattende producten Overweeg wassen van erytrocytenconcentraten met een cell saver om het K te verlagen 73
Gecompenseerde situatie Erytrocyten transfusie volgens 4,5,6 regel Plasma bij APTT en PT > 1,5x verlengd Trombocyten bij <50 x 10 9 /L Fibrinogeen bij <1,0-1,5 g/l (in vroeg stadium starten, bij te verwachten groot verlies) Waarde van TEG en TEM: nader onderzoek 74
Logistiek Laboratorium en kliniek moeten 1 persoon vrijmaken bij trauma voor bloedtransfusie 75
Ontdooid plasma op voorraad? Discussie rondom weekmakers in de zak. In CBO-richtlijn nog houdbaarheid van 24 uur Veel discussie in NL 76
CBO werkgroep laboratorium: Fred Haas, Marijke Overbeeke, Peter Kabel, Renée Vossen, Metha Smelt en Jennita Slomp. 77