Myotonie: van kliniek tot ionkanaal. J.C. van den Bergen et al.

Myotonie: van kliniek tot ionkanaal J.C. van den Bergen et al.

Samenvatting Een 22 maanden oud meisje ervaart klachten van verkrampingen en stijfheid van haar spieren. Op grond van anamnese, lichamelijk en aanvullend onderzoek in de vorm van EMG kon bij deze patiënte met myotone klachten een korte differentiaal diagnose worden gemaakt. Gericht DNA-onderzoek liet zien dat het een stoornis in het natriumkanaal van de spiercel betrof. Aangezien fouten in het natriumkanaal verantwoordelijk zijn voor meerdere myotone aandoeningen, was verdere analyse noodzakelijk. Op grond van kennis van de bouw en functie van het natriumkanaal en literatuurstudie naar eerdere casuïstiek betreffende de specifieke mutatie kon uiteindelijk de diagnose potassium-aggravated myotonie worden gesteld. Hoewel bij myotone klachten diverse kenmerken, zoals temperatuur- en inspanningsgevoeligheid en de familieanamnese richting kunnen geven aan de diagnose, is DNA-onderzoek vaak noodzakelijk om tot een definitieve diagnose, prognose en herhalingskans te komen en een behandelplan op te kunnen stellen. Abstract A 22 month old girl experiences cramps and stiffness of her muscles. By taking a medical history, physical examination and making an EMG a short differential diagnosis was made. Specific molecular analysis showed the problem to be a defect in a sodiumchannel of the muscle fibre. Since defects in this sodiumchannel are responsible for several myotonic diseases, further analysis was necessary. Based on knowledge of the structure and mechanism of the sodiumchannel and study of literature on cases involving the exact same mutation, the diagnosis potassium-aggravated myotonia could be made. With myotonic symptoms there are several items that can give direction to the diagnosis, like temperature and exercise sensitivity and family history. However, it is often necessary to use molecular analysis to be able to diagnose the disease correctly, give a prognosis and recurrence risk and treat the disorder correctly. 2

Dames en heren, Myotonie is het verschijnsel dat een spier zich na aanspannen niet goed meer kan ontspannen en derhalve verkrampt. Er zijn meerdere ziektebeelden beschreven waarin myotonie een belangrijk kenmerk is. In de meesten hiervan spelen stoornissen in een ionkanaal van de spiercel een belangrijke rol. In deze les willen we aan de hand van een casus van een patiënte met myotonie dieper ingaan op de verschillende ziektebeelden in deze groep en op de vraag hoe DNA-onderzoek bij kan dragen aan de diagnostiek. Casus Een 22 maanden oud meisje bezocht samen met haar ouders de polikliniek kinderneurologie in verband met wisselende klachten van stijfheid. Dit uitte zich in de onmogelijkheid haar spieren te ontspannen nadat ze deze aangespannen had. Voorbeelden hiervan waren het niet kunnen openen van haar hand nadat ze iets vastpakte en het been niet kunnen strekken na het neergezet te hebben. Vooral aan haar benen ging deze stijfheid gepaard met pijn. De klachten werden niet beïnvloed door temperatuur of voeding en wisselden over de dagen. Op slechte dagen verslikte patiënte zich regelmatig. Klachten van spierzwakte of paralyse waren niet aanwezig. In de familie kwamen geen spierklachten voor. De ouders van patiënte waren consanguine; er waren twee consanguine verbindingen in respectievelijk de 7 e en 10 e graad. Bij lichamelijk onderzoek viel het zeer gespierde uiterlijk van met name hals, schouders en benen op. Er was sprake van een zogenaamde Hercules-verschijning (zie Figuur 1). Patiënte bewoog stijfjes en hield het hoofd in gefixeerde houding. Myotone verschijnselen waren niet opwekbaar. Wel werd een vertraagd openen van de ogen gezien en eenmalig een eenzijdige kramp in het gelaat bij lachen. Er waren geen aanwijzingen voor spierzwakte. De reflexen waren symmetrisch opwekbaar. Er was geen sprake van ataxie, rigiditeit of spasticiteit. Een EMG liet in de biceps brachii links intensieve myotone ontladingen gezien. Bij beide ouders werden bij lichamelijk onderzoek geen tekenen van myotonie gevonden. Differentiaal diagnostisch kan myotonie passen bij myotonia congenita, Schwartz-Jampel syndroom, myotone dystrofie, paramyotonia congenita, potassium-aggravated myotonia (PAM), hyperkaliëmische periodieke paralyse (hyperpp) en proximale myotone myopathie (PROMM). Daarnaast is in zeldzame gevallen myotonie beschreven, veroorzaakt door een mitochondriële aandoening. In verband met de negatieve familieanamnese en de consanguïniteit van de ouders werd bij deze patiënte in eerste instantie gedacht aan de autosomaal recessieve vorm van myotonie: myotonia congenita volgens het Becker type. Dit betreft een myotonie veroorzaakt door afwijkingen in het chloorkanaal van de spiercel. Bij DNA-onderzoek van het gen dat verantwoordelijk is voor deze aandoening (het CLCN-1 gen) werden echter geen afwijkingen gevonden. 1 Dit maakte de diagnose myotonia congenita onwaarschijnlijk. Het ontbreken van andere symptomen dan de myotonie maakte vervolgens een afwijking in het natriumkanaal van de spiercel, zoals bij paramyotonica congenita en PAM, het meest waarschijnlijk. Derhalve werd onderzoek ingezet naar het SCN4A-gen, dat codeert voor de -subunit van dit natriumkanaal. Hier werd een mutatie gevonden van één nucleotide (C3917A). Deze mutatie heeft een verandering van glycine naar glutaminezuur op aminozuur 1306 van deze -subunit tot gevolg. Literatuurstudie liet zien dat deze exacte mutatie tweemaal eerder beschreven is. In beide casus betrof het ernstige myotonie, met daarbij ook aantasting van de ademhalingsspieren. Overeenkomsten met de huidige casus betroffen ongevoeligheid voor temperatuur, geen effect van inspanning op de klachten en hypertrofie van de nek- en schoudermusculatuur. 2-4 Aangezien bij een van beide casus sprake was van invloed van kaliumintake op de ernst van de klachten, werd er gesproken van PAM. 4 Deze diagnose werd dan ook bij onze patiënte gesteld. Anamnestisch was er bij haar geen sprake van gevoeligheid voor kalium, zoals bij PAM verwacht wordt. Dit is echter tot o heden nooit objectief onderzocht door middel van een kaliumbelastingstest met EMG en kan 3

derhalve niet uitgesloten worden. Het onderzoek bij beide ouders liet geen afwijkingen zien in het SCN4A-gen, wat betekent dat de mutatie bij patiënte de novo (nieuw) ontstaan is. Er werd bij patiënte in verband met haar slikklachten een slikvideo gemaakt, die spasmen van de slokdarm liet zien. Onduidelijk is of deze bevinding te plaatsen is binnen de diagnose PAM. Myotonie is goed te behandelen met Mexiletine, een anti-arythmicum. 5 In verband met het mogelijk starten van dit medicijn werd patiënte onderzocht door een kindercardioloog, die een vernauwing bij de inmonding van de vena cava inferior in de rechterboezem vond. Dit heeft geen consequenties voor het starten van de medicatie en lijkt ook niet samen te hangen met de bij patiënte gediagnosticeerde PAM. Mexiletine zal derhalve op korte termijn gestart worden. Overwogen wordt nog de kalium-belastingstest te doen, om de diagnose PAM te ondersteunen. Bovenstaande casus illustreert dat de verschillende ziektebeelden die gepaard gaan met myotonie soms moeilijk uit elkaar te houden zijn. Er zijn echter wel enkele kenmerken die richting kunnen geven aan de diagnose. Het belangrijkste onderscheid is tussen myotonie en paramyotonie. Paramyotonie (oftewel: paradoxe myotonie) gaat, net als myotonie, gepaard met spierverkrampingen. Hoewel bij myotonie deze verkrampingen afnemen bij herhaalde bewegingen (het zogenaamde warm-up fenomeen), nemen de klachten bij paramyotonie juist toe. Een ander kenmerk van paramyotonie is de koudegevoeligheid: bij blootstelling aan koude temperaturen nemen de verkrampingen toe. Naast gevoeligheid voor koude en inspanning zijn er nog enkele kenmerken die richting kunnen geven aan de diagnose bij een myotonie. Het gaat daarbij om gevoeligheid voor kaliumspiegels, het optreden van spierzwakte/paralyse, de locatie van de myotone klachten en fluctuaties in het beloop. Voor een overzicht van de verschillende aandoeningen die gepaard gaan met myotonie en hun kenmerken wordt verwezen naar Tabel 1. Bij onze patiënte was geen sprake van toename van klachten bij inspanning of kou en derhalve was hier sprake van een myotonie in plaats van een paramyotonie. Gezien de typische Herculesverschijning en het ontbreken van hypotonie, werd myotone dystrofie als oorzaak van de myotone klachten onwaarschijnlijk geacht. Het ontbreken van faciale dysmorfieën en het bestaan van een normale lichaamslengte en proporties, maakte ook de diagnose Schwartz-Jampel syndroom minder waarschijnlijk. 6 Hoewel het wisselende beloop en de aantasting van met name gelaat en nek eerder deed denken aan PAM, werd bij deze patiënte toch eerst onderzoek gedaan naar myotonica congenita. 7,8 Dit in verband met de consanguiniteit van de ouders, waarbij toch in eerste instantie gedacht werd aan een recessieve aandoening. Het uitgevoerde DNA-onderzoek liet uiteindelijk een afwijking zien in het gen coderend voor het natriumkanaal, wat de diagnose PAM toch bevestigde. Het natriumkanaal, gelegen in het celmembraan van de spiervezel, is betrokken bij de omzetting van een zenuwsignaal in de spiercontractie. In rust is de binnenkant van dit membraan negatief geladen (-95mV) ten opzichte van de buitenkant. Zodra de spiervezel echter geprikkeld wordt, openen de natriumkanalen zich, zodat natriumionen de cel binnen stromen en de negatieve lading neutraliseren. Deze depolarisatie leidt uiteindelijk tot het vrijkomen van calciumionen uit het sarcolemma, waardoor de spiervezel contraheert. De natriumkanalen worden vervolgens geïnactiveerd en het rustpotentiaal wordt weer hersteld (repolarisatie). Bij een afwijking in het natriumkanaal, verloopt dit sluiten vertraagd of niet volledig. Dit heeft tot gevolg dat er continu natriumionen de cel instromen, wat de repolarisatie belemmert. Hierdoor blijft de spiervezel prikkelbaar en ontstaan steeds nieuwe actiepotentialen. 9 Klinisch uit dit zich in een myotonie. Als het potentiaal echter nog verder geneutraliseerd blijft door instroom van natriumionen, ontstaat er een situatie waarin de natriumkanalen niet meer geactiveerd kunnen worden. 10 Dit heeft een paralyse tot gevolg, wat leidt tot een ziektebeeld bekend als hyperkaliëmische periodieke paralyse (hyperpp). 11 4

Mutaties in het gen coderend voor het natriumkanaal kunnen dus leiden tot verschillende klinische beelden. Deze verschillen berusten, zoals hierboven reeds beschreven, voor een belangrijk deel op de mate waarin de inactivatie van het natriumkanaal is aangetast. Deze beïnvloeding hangt af van de lokatie van de fout in het natriumkanaal. Dit kanaal is namelijk opgebouwd uit een - en een subunit. De -subunit is op zijn beurt weer opgebouwd uit vier domeinen, die elk bestaan uit 6 eenheden. 7 Tussen domein III en IV ligt een lus, opgebouwd uit aminozuren, die betrokken is bij de inactivatie van het natriumkanaal. 12 Dit proces dient voorgesteld te worden als een soort ball-and-chain mechanisme. 13 Hierbij vormt een deel van de lus een soort ketting (chain), waarlangs het andere deel kan scharnieren (ball). Dit laatste deel kan hierdoor intermitterend het kanaal afsluiten, wat leidt tot de inactivatie van het kanaal. Veel mutaties in het SCN4A-gen worden gevonden in de regio die codeert voor deze lus en leiden door aantasting van dit ball-and-chain mechanisme tot myotonie en paralyse. 14 Welke van deze twee ziektebeelden optreedt, is afhankelijk van de mate waarin de inactivatie belemmerd wordt. Zie voor een overzicht van de structuur van het natriumkanaal Figuur 2. Bij onze patiënte is sprake van een mutatie die leidt tot een verandering van een glycine naar een glutaminezuur op aminozuur 1306 van het natriumkanaal-eiwit. Deze afwijking bevindt zich in de bovenbeschreven lus. Op deze lokatie zijn meerdere mutaties beschreven, waarbij de glycine respectievelijk door glutaminezuur, valine of alanine is vervangen. Welke aminozuursubstitutie plaatsvindt, heeft invloed op het klinisch beeld dat zich zal ontwikkelen. 4,15 De verklaring voor dit verschil is te vinden in de mate waarin een bepaalde mutatie de werking van het ball-and-chain mechanisme aantast. De glycine op aminozuur 1306 maakt namelijk deel uit van een rij glycines, die zich bevindt in de ketting. Glycine is een aminozuur met weinig zijketens, waardoor het scharnieren van deze ketting soepel verloopt. Indien een glycine op deze lokatie echter wordt vervangen door een aminozuur met meer of langere zijketens, heeft dit invloed op deze scharnierfunctie en dus op de inactivatie van het natriumkanaal. 3 Dit is precies wat er gebeurt bij een mutatie in glycine in aminozuur 1306 voor een ander aminozuur. De ernst van de myotone klachten die optreden bij de desbetreffende mutatie, is een reflexie van de mate waarin zijketens van het aminozuur de werking van het ball-and-chain mechanisme blokkeren. Aangezien glutaminezuur lange zijketens heeft, is voor te stellen dat de substitutie van glycine door glutaminezuur een ingrijpende belemmering van de inactivatie van het natriumkanaal tot gevolg heeft. Dit is in overeenstemming met het ernstige klinisch beeld wat bij de twee eerdere casus beschreven is, waarbij een patiënt zelfs continu medicatiebehoeftig was in verband met verkramping van de ademhalingsspieren. Ook bij de huidige patiënte betreft het een forse myotonie, die dagelijks klachten geeft. Of Mexiletine deze klachten aanzienlijk kan verminderen, zal de te starten behandeling met dit medicijn moeten uitwijzen. Dames en heren, In de bovenbeschreven casus wordt duidelijk dat het classificeren van myotone ziektebeelden een moeilijk proces is, waarbij klinische informatie en een familieanamnese nodig zijn om een korte differentiaal diagnose te maken. DNA-onderzoek is echter noodzakelijk om een uiteindelijke diagnose te kunnen stellen. Daarbij is het benoemen van het aangedane ionkanaal en coderend gen onvoldoende om tot een specifieke diagnose te komen. Deze informatie geeft echter meestal al wel duidelijkheid over herhalingskansen voor familieleden. Door specifiek te kijken naar het soort mutatie kan vervolgens pas een goede inschatting gemaakt worden van de ernst van het ziektebeeld, de prognose en de therapeutische mogelijkheden. 5

Figuur 1. Patiënte op leeftijd van 22 maanden. Opvallend is de Herculesverschijning met hypertrofie van spieren van de hals, schouders en benen. 6

Myotonica Congenita Thomsen type Mytonica Congenita Becker type Paramyotonica Congenita Potassium- Aggravated myotonia Hyperkaliëmische periodieke paralyse Myotone dystrofie Schwartz-Jampel syndroom Proximale Myotone Myopathie Myotonie +++ +++ +++ +/+++ -/+ + +++ ++ Paralyse / spierzwakte -/+ sec -/+ sec + uren/dagen - +++ uren/dagen ++ permanent ++ permanent Koudegevoelig - - +++ -/+ - - - - Inspanning afname afname toename afname - - - - Kalium - - - toename toename - - - ++ permanent Aangedane spieren gegeneraliseerd gegeneraliseerd gelaat, nek, handen gelaat, nek gegeneraliseerd gelaat, distale spiergroepen gegeneraliseerd proximale spiergroepen Hypertrofie + + - + - - + - Pijn + + - + - - - + Ionkanaal chloorkanaal chloorkanaal natriumkanaal natriumkanaal natriumkanaal onbekend onbekend onbekend Gen CLCN1 CLCN1 SCN4A SCN4A SCN4A DMPK HSPG2 ZNF9 Overerving AD AR AD AD AD AD AR AD Andere symptomen - - - fluctuerend beloop (over dagen) - cataract, dystrofie, hypotonie, ontwikkelingsachterstand skeletafwijkingen, faciale dysmorfieën, kort postuur, contracturen cataract Tabel 1. Overzicht van ziektebeelden gepaard gaande met myotonie. AD = autosomaal dominant AR = autosomaal recessief

a. b. Figuur 2. Opbouw van het natriumkanaal (a) De -unit van het natriumkanaal is opgebouwd uit vier domeinen (genummerd I-IV), die elk bestaan uit zes eenheden (1-6). Tussen domein III en IV bevindt zich een lus. Met een pijl is de lokatie van aminozuur 1306 aangegeven. (b) Schematische weergave van het inactivatieproces van het natriumkanaal. Het kanaal is opengeknipt tussen domein I en IV, om de intracellulaire lus te laten zien, welke voor afsluiting van het natriumkanaal zorgt. Figuren met permissie bewerkt en overgenomen van Wu et al. (2001) en Jurkat-Rott et al. (2002). 7,12

Referenties 1. Koch MC, Steinmeyer K, Lorenz C, Ricker K, Wolf F, Otto M, et al. The skeletal muscle chloride channel in dominant and recessive human myotonia. Science 1992; 257:797-800. 2. Spaans F, Theunissen P, Reekers AD, Smit L, Veldman H. Schwartz-Jampel syndrome: I. Clinical, electromyographic, and histologic studies. Muscle Nerve 1990; 13:516-527. 3. Rudel R, Ricker K, Lehmann-Horn F. Genotype-phenotype correlations in human skeletal muscle sodium channel diseases. Arch Neurol 1993; 50:1241-1248. 4. Lerche H, Heine R, Pika U, George AL, Jr., Mitrovic N, Browatzki M, et al. Human sodium channel myotonia: slowed channel inactivation due to substitutions for a glycine within the III-IV linker. J Physiol 1993; 470:13-22. 5. Kwiecinski H, Ryniewicz B, Ostrzycki A. Treatment of myotonia with antiarrhythmic drugs. Acta Neurol Scand 1992; 86:371-375. 6. Viljoen D, Beighton P. Schwartz-Jampel syndrome (chondrodystrophic myotonia). J Med Genet 1992; 29:58-62. 7. Jurkat-Rott K, Lerche H, Lehmann-Horn F. Skeletal muscle channelopathies. J Neurol 2002; 249:1493-1502. 8. Ricker K, Lehmann-Horn F, Moxley RT, III. Myotonia fluctuans. Arch Neurol 1990; 47:268-272. 9. Kullmann DM, Hanna MG. Neurological disorders caused by inherited ion-channel mutations. Lancet Neurol 2002; 1:157-166. 10. Hoffman EP, Lehmann-Horn F, Rudel R. Overexcited or inactive: ion channels in muscle disease. Cell 1995; 80:681-686. 11. Orrell RW, Jurkat-Rott K, Lehmann-Horn F, Lane RJ. Familial cramp due to potassiumaggravated myotonia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65:569-572. 12. Wu FF, Takahashi MP, Pegoraro E, Angelini C, Colleselli P, Cannon SC, et al. A new mutation in a family with cold-aggravated myotonia disrupts Na(+) channel inactivation. Neurology 2001; 56:878-884. 13. West JW, Patton DE, Scheuer T, Wang Y, Goldin AL, Catterall WA. A cluster of hydrophobic amino acid residues required for fast Na(+)-channel inactivation. Proc Natl Acad Sci U S A 1992; 89:10910-10914. 14. Cannon SC. Spectrum of sodium channel disturbances in the nondystrophic myotonias and periodic paralyses. Kidney Int 2000; 57:772-779. 15. McClatchey AI, Van den Bergh P, Pericak-Vance MA, Raskind W, Verellen C, McKenna-Yasek D, et al. Temperature-sensitive mutations in the III-IV cytoplasmic loop region of the skeletal muscle sodium channel gene in paramyotonia congenita. Cell 1992; 68:769-774. 9