Velcade, een unieke kans op remissie Laatste update 22 mei 2007 1
Opbouw De hematopoëse Multipel myeloom Velcade, een nieuwe behandeling Resultaten in klinisch onderzoek Behandelschema Bijwerkingen en interventies Extra info Conclusies 2
Overzicht van de hematopoëse 3 Animatie
Functie plasmacel Productie van antistoffen (eiwitten die het lichaam verdedigen tegen infecties) Gezonde mensen hebben 0,3-2% plasmacellen in het beenmerg. Bij multipel myeloom patiënten loopt dit op tot boven de 10% en soms wel tot 80%. 4 Animatie B-cel differentiatie
Multipel Myeloom (MM) MM = kanker van plasmacellen Meestal voorkomend in het beenmerg gekenmerkt door overmatige produktie van antilichamen maligne plasmacellen ontstaan uit één ontspoorde cel en produceren dus slechts één type antilichaam Het M-proteïne = paraproteïne 5 Animatie B-cel differentiatie
Incidentie Multipel Myeloom In Nederland: 800 nieuwe patiënten per jaar 3000 patiënten in behandeling Mediane leeftijd bij diagnose 65 jaar Mediane overleving na 5 jaar is 30% 1 (25% in 2000) 6 1 Nederlandse Kankerregistratie 2005
Waarom zit MM vnl. in beenmerg? myelomacellen voelen zich lekker in de botten Goede omgeving voor celdeling en rijping Veel interactie met (groei)factoren die in beenmerg worden gemaakt Goede hechting van cellen aan botweefsel Animatie MM adhesie 7 Animatie MM & IL-6
Belangrijkste klinische kenmerken Symptomen van botafbraak Rugpijn Te veel calcium in het bloed Slechte nierfunctie door paraproteïne en calciumneerslag Minder rode en witte bloedcellen, en bloedplaatjes Verlaagde immuniteit Vermoeidheid Bloedingen 8
Diagnostische criteria International myeloma foundation MM indien aan alle drie onderstaande criteria wordt voldaan 1. Plasmacellen in beenmerg 10% en/of aanwezigheid van een biopsie-bewezen plasmacytoom 2. M-proteïne in serum en/of urine 3. MM-gerelateerde stoornissen (CRAB) C - calcium verhoogt (> 10,5 mg/l) R - renale dysfunctie (creatinine > 2 mg/dl, >177 µmol/l) A - anemie (Hb< 6,2 mmol/l or 1,2 mmol/l< normaal) B - botziekte (botlesies of osteoporose) 9 Durie BGM. et al, Leukemia 2006: 20:1467-1473
Diagnostiek normale plasmacellen myelomacellen normaal beenmerg beenmerg van MM-patiënt 10
11 Onderzoek van het skelet
Stadiëring: Durie-Salmon Stadium Criteria Myeloma cell mass (X 10 12 cells/m 2 ) I Hb >6,2 mmol/l Normal calcium No lytic bone lesions Low M-protein IgG <5 g/dl IgA <3 g/dl Bence Jones <4 g/24h <0.6 (low) II (not Stage I/III) 0.6-1.2 (intermediate) III Hb <5,2 mmol/l Calcium >12 (adjusted) >3 lytic bone lesions High M-protein IgG >7 g/dl IgA >5 g/dl Bence Jones >12 g/24h >1.2 (high) 12 Subclassificatie A of B afhankelijk van nierfunctie: A: normale nierfunctie met serum creatinine < 2 mg/l B:slechte nierfunctie met serum creatinine 2 mg/l of 177 µmol/l
International Staging System (ISS) ISS is ontwikkeld om accurater en eenvoudiger MM patiënten te klassificeren adhv prognostische factoren stadium CRITERIA 1 Serum β2 microglobuline <3,5 mg/dl Serum albumine 3,5 g/dl 2 Niet 1 or 3* 3 Serum β2 microglobuline >5,5 mg/dl *There are 2 possibilities for stage 2: Serum β2 microglobuline <3,5 mg/dl but serum albumin <3,5 g/dl or Serum β2 microglobuline 3,5-5,5 mg/dl irrespective of serum albumin 13 Greipp et al. J Clin Oncol. 2005;23(15) 3412-3420
EBMT* Responscriteria Vereist 2 waarnemingen met 6 weken verschil CR ncr PR Paraprotein Immunofixation 100% reduction in serum & urine Negative 100% disappearance in serum & urine Positive 50% reduction in serum & 90% reduction in urine (or absolute value <200 mg/24hrs) Not required Bone Marrow <5% plasma cells <5% plasma cells Bone Disease Stable or improved Stable or improved Stable or improved Plasmacytomas No plasmacytomas No plasmacytomas Decreased by 50% *European Group for Blood and Marrow Transplant 14 Bladé et al. Br J Haematol. 1998;102:1115-23.
Internationale responscriteria scr* CR* VGPR* PR* Negative immunofixation of serum & urine Negative immunofixation of serum & urine Positive immunofixation of serum & urine Positive immunofixation of serum & urine 100% reduction of serum & urine M-protein + normal FLC ratio 100% reduction of serum & urine M-protein >90% reduction in serum M-protein + urine M- protein level <100 mg/24h 50% reduction in serum M- protein + >90% reduction of 24h urine M-protein or <200 mg/24h 5% plasma cells + absence of clonal cells (by IHC or IFl) in bone marrow 5% plasma cells in bone marrow No soft tissue plasmacytomas No soft tissue plasmacytomas >50% decrease in plasmacytomas No progressive or new bone lesions No progressive or new bone lesions No progressive or new bone lesions No progressive or new bone lesions *All responses require 2 consecutive measurements made at anytime prior to a new therapy, pts must meet all criteria within the response subcategory; scr: stringent CR If serum & urine M-protein unmeasurable, then 50% decrease in the difference involved and uninvolved FLC levels or if serum & urine M-protein + serum FLC unmeasurable, then >50% reduction in plasma cells if base line BM plasma cells > 30%) 15 Durie BGM. et al, Leukemia 2006: 20:1467-1473
Internationale responscriteria PD One or more of the following Clinical Relapse One or more of the following Relapse from CR One or more of the following 25% increase in serum M-protein (absolute 0.5 g/dl) &/or urine M-protein (absolute 200 mg/24h)* Increase in serum creatinine 2mg/dl ( 177 mmol/l) Reappearance of serum & urine M- protein by immunofixation or electrophoresis 25% increase in plasma cells in bone marrow (absolute 10%, or ( 5% if relapse from CR) Decrease in Hb 2g/dl ( 1.25 mmol/l) 5% plasma cells in bone marrow New or definite increase in soft tissue plasmacytomas New or 50% increase ( 1cm) in soft tissue plasmacytomas New soft tissue plasmacytoma New or definite increase in bone lesions New or 50% increase ( 1cm) in bone lesions New lytic bone lesion Hypercalcemia (> 11.5 mg/dl or 2.65 mmol/l) Hypercalcemia (> 11.5 mg/dl or 2.65 mmol/l) Hypercalcemia (> 11.5 mg/dl or 2.65 mmol/l) 16 Durie BGM. et al, Leukemia 2006: 20:1467-1473
Klassiek verloop multipel myeloom OS voor 2004: 3-4 jaar 1-2 jaar 6-9 maanden 17
18 Wat is uw behandeldoel?
19 Velcade, een nieuwe behandeling
Velcade, een nieuwe behandeling Velcade is een nieuwe behandeling voor multipel myeloom Velcade blokkeert de proteasomen: een unieke nieuwe manier van kankerbehandeling proteasomen zijn kleine fabriekjes die essentieel zijn voor eiwitafbraak; fout gevouwen eiwitten eiwitten betrokken bij celregulatie 20 Animatie proteasoominhibitie
De werking van Velcade Het proteasoom breekt eiwitten af die essentieel zijn voor de overleving van de kankercel VELCADE remt het proteasoom, en voorkomt daarmee o.a. dat regulatoire eiwitten worden afgebroken Dit verstoort cel-homeostase en induceert apoptose 21
Nobelprijs 2004: Chemie Irwin Rose, Aaran Ciechanover and Avram Herschko The Nobel Prize in Chemistry 2004 "for the discovery of ubiquitin-mediated protein degradation" 22 Neefjes J, et al. Nobelprijs Scheikunde 2004 voor de ontdekking van ubiquitine-gemedieerde eiwitafbraak. Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148, 2579-2582.
Internationale Galenusprijs 2006 Prestigieuze prijs 2005: o.a. NL 2006: EU 23
Gebruik van Velcade Velcade kan voorgeschreven worden vanaf de eerste relaps Velcade is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van progressief multipel myeloom bij patiënten die minstens één eerdere behandeling hebben gehad en die reeds een beenmergtransplantatie ondergaan hebben of die hiervoor niet in aanmerking komen. 24
25 Resultaten met Velcade
De belangrijkste trials met Velcade bij MM CREST (Jagannath et al. BJH. 2004) fase II SUMMIT (Richardson et al. NEJM. 2003; update: Cancer. 2006) fase II APEX (Richardson et al. NEJM. 2005; update: ASH 2005 en EHA 2006) fase III 26
APEX-studieoverzicht Progressief of refractair MM; 1-3 behandellijnen ondergaan (n=669) Velcade 1,3 mg/m 2 Dag 1, 4, 8, en 11, gevolgd door een rustperiode van 10 dagen (dag 12-21) x max. 8 cycli Dag 1, 8, 15, 22, gevolgd door een rustperiode van 13 dagen (dag 23-36) x 3 cycli Hoge dosis dexamethason 40 mg po 1dd, dag 1-4, 9-12, 17-20 (deze 5-weekse cyclus 4x) en 40 mg po 1dd, dag 1-4 cyclus 5x) (deze 4-weekse Tijd tot progressie van de ziekte Klinische respons Overleving Verbetering in ziekteparameters Veiligheid Farmacokinetiek Farmacogenetica Kwaliteit van leven 27 Richardson et al. NEJM. 2005;352:2487-98.
Responspercentages APEX % Respons 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Originele analyse ( follow-up: 8,3 maanden) (P < 0.0001) 38% Update (follow-up: 22maanden) 43% 30 25% PR 27% PR 18% 20 16% PR 7% 7% ncr 7% ncr <1% ncr 10 ncr 7% <1% CR 6% CR 9% CR 0 Dexamethason Velcade Velcade (n = 312) (n = 315) (n = 315) % Respons 100 90 80 70 60 50 40 Richardson et al. NEJM. 2005;352:2487-98. Richardson et al. Blood. 2005;106(11):#2547. 28
Hogere respons na 1 e relaps 29 Richardson et al. Hematol J. 2006;91(s1):85 #224 (poster EHA)
APEX-update Snelle respons Mediane respons: 43 dagen (ca. twee cycli) Wanneer bereikten patiënten een 1 e respons? 73/135 (54%) na cyclus 2 39 (29%) op of na cyclus 4 10 (7%) op of na cyclus 6 30 Richardson et al. Blood. 2005;106(11):#2547.
APEX-update Toename respons 56% had verbeterde respons na cyclus 2 (week 6) Doorbehandelen verbetert dus de kwaliteit van respons (bijv. MR naar PR) 13% bereikt beste respons na de zesde cyclus Ca. 30% van de CR-patiënten bereikt dit na de zesde cyclus! Resultaten bevestigen dus het nut van voldoende lang doorbehandelen 31 Richardson et al. Blood. 2005;106(11):#2547.
Respons op Velcade is duurzaam 9 responsduur (maanden) 8 7 6 5 8 8,1 5,6 6,2 7,8 Velcade dexamethason 4 4,1 Hele groep 1 e relaps 2 e relaps 32 Sonneveld et al. Hematol J. 2005;90(S2):159:#0400 Richardson et al. NEJM. 2005;352:2487-98.
Rel/ref MM: APEX Goede respons: lang behandelvrij 33 Niesvizky et al. Blood. 2006;108(11): #3529
SUMMIT Positief effect op kwaliteit van leven 34 Dubois et al. J Clin Oncol. 2006;24(6):976-82.
SUMMIT&APEX Kwaliteit van leven 35 Dubois et al. J Clin Oncol. 2006;24(6):976-82. Richardson et al. Blood. 2005;106(11):#2547.
APEX-update Overleving mediaan 2,5 jaar APEX Mediane overleving: 29,8 vs. 23,7 maanden (p=0.0272) Enige monotherapie bij relapsed MM met een statistisch significant overlevingsvoordeel = ruim 6 maanden verschil met dexamethason ondanks dat > 62% v.d. patiënten in de dexamethason-arm uiteindelijk ook Velcade kregen 36 Richardson et al. Blood. 2005;106(11):#2547.
37 Behandeling met Velcade
Houdbaarheid Ongeopende flacons zijn houdbaar tot datum zoals aangegeven op verpakking, indien afgeschermd van licht en bij temp < 30ºC. Velcade wordt geleverd in poedervorm als mannitol boronaat ester. Voor gebruik dient de 3,5 mg poeder te worden opgelost in 3,5 ml 0,9% NaCl Onder aseptische condities, Velcade bevat geen conserveringsmiddel Indien oplossing niet helder en kleurloos is en/of vaste deeltjes bevat niet gebruiken. Daarna de oplossing (1 mg/ml) direct gebruiken. Fysiochemische stabiliteit werd aangetoond voor 8 uur bij 25 C. wanneer bewaard in originele flacon en/of spuit. 38
Behandeling met Velcade Startdosering: 1,3 mg/m 2 Maximaal 8 cycli van 3 weken Voor CR-patiënten: 2 cycli na bevestigde CR Toevoegen van dexamethason toegestaan na ten minste 2 cycli (bij progressie) of na de eerste 4 cycli (bij stabiele ziekte) 39
40 Hoe lang behandelen?
Toediening van Velcade Toediening i.v. bolusinjectie in 3-5 seconden en naspoelen met fysiologisch zout Injectie via een infuuspoort Rechtstreekse injectie in een perifere lijn door een iv-push 41
Veilig werken met Velcade (1) Velcade is een niveau-2 cytotoxisch middel Toediening door bevoegd en bekwaam persoon Draag handschoenen en andere beschermende kleding tijdens toediening 42
Veilig werken met Velcade (2) Morsen Gemorst medicijn wegdeppen of opzuigen met vacuumpomp. Daarna oppervlak schoonmaken met water en zeep. Afval behandelen als hazardous drug waste. Morsen op huid. Na wegdeppen van gemorst medicijn de huid wassen met veel water. Velcade is niet blaartrekkend. Extravasatie: Velcade is niet geassocieerd met weefselbeschadiging > stop de toediening; laat de infuusnaald zitten en leg de arm hoog. Trek zoveel mogelijk bloed op uit de infuusnaald (3-5 ml) en waarschuw een arts. 43 Excreta als besmet beschouwen t/m dag 14 (3 dagen na de laatste gift)..
44 Bijwerkingen & Interventies
45 Veelvoorkomende bijwerkingen Bijwerkingen bij > 25% van ptn in APEX 60 50 40 30 20 10 0 Grade 3/4, % Grade 1/2, % Diarrree Misselijkheid Vermoeidheid Constipatie Perifere neuropathie Braken Koorts Trombocytopenie Anemie Hoofdpijn Gewichtsverlies Richardson et al. N Eng J Med 2005; 352:2487-2498 % adverse events
Ernstige bijwerkingen graad 3, bij 5% van de patiënten 46 Naar: Richardson et al. NEJM 2005
Neutropenie en trombocytopenie Neutropenie en trombopenie tekort aan witte bloedcellen en bloedplaatjes. Hierdoor een verhoogd risico op infecties en bloedingen Trombopenie Treedt meestal op tijdens de periode van toediening (dag 1 t/m 11) Plaatjesniveau kan afnemen met 40-60% van de oorspronkelijke waarde. Bij graad 4 hematologische toxiciteit de therapie onderbreken Bloedplaatjes < 25 x 10 9 /l Leukocyten < 1 x 10 9 /l Na voldoende herstel therapie hervatten op 75% van de dosering 47
Trombo- en neutropenie zijn cyclisch trombocytopenie neutropenie 48 Lonial et al. Blood 2005;106(11):#3474 Lonial et al. Blood. 2005;106(12):3777-84.
Gastro-intestinale toxiciteit Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie (ileus), meestal mild Treedt meestal op gedurende de 1 e en 2 e cyclus, maar kan aanhouden Premedicatie is toegestaan, maar meestal niet nodig bij misselijkheid: anti-emetica (bijv. ondansetron of metoclopramide) bij diarree: anti-diarrhoica Bij uitdroging: vocht en elektrolytensupplementen Adviseer patiënten om voldoende te drinken (1,5 tot 2 liter per dag) Schort de therapie met Velcade op zodra er graad-3- verschijnselen optreden Na herstel kan therapie hervat worden op 75% van de dosering 49
Perifere neuropathie Tintelingen, doofheid, coördinatieproblemen, pijnlijk, brandend of stekend gevoel Incidentie PN in APEX-studie 18% 10% 8% 1% geen PN graad 1 63% graad 2 graad 3 graad 4 Klachten zijn meestal reversibel, toch is het heel erg belangrijk om klachten vroegtijdig te onderkennen Mediane tijd tot resolutie was in fase-iii-onderzoek (APEX) 110 dagen: 78 dagen na dosisreductie (n=41) 121 dagen na stop van behandeling (n=31) 50 San Miguel et al. Blood. 2005;106(11):#366. Richardson et al. J Clin Oncol. 2006;24:3113-20.
Dosisverlaging bij neuropathie Ernst van perifere neuropathie met bijbehorende symptomen Graad 1 (paresthesieën en/of verlies van reflexen) zonder pijn of functieverlies Graad 1 met pijn, of graad 2 (functieverlies, maar geen belemmering van dagelijkse activiteiten) Graad 2 met pijn, of graad 3 (belemmering van dagelijkse activiteiten) Graad 4 (blijvend verlies sensorische functie, wat functioneren belemmert) Aanpassing van dosis en schema Geen aanpassing Verlaag dosis Velcade tot 1,0 mg/m 2 Stop met Velcade tot de verschijnselen zijn verdwenen; begin dan met een dosis van 0,7 mg/m 2 1x per week gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 10 dagen Stop helemaal met Velcade 51
Hypotensie Hypotensie kan optreden gedurende de therapie meestal -> orthostatische/ houdingsafhankelijke hypotensie (duizeligheid) zelden -> syncope-achtige voorvallen (verlies van bewustzijn) Soms symptoom van neuropathie Remedies: aanpassing anti-hypertensiva rehydratatie: 500 cc NaCl (voor/ na de Velcade-behandeling) mineraalcorticosteroïden 52
Herpes zoster (gordelroos) Komt met name voor bij patiënten met herpes zoster verleden Kan optreden vanaf de eerste cyclus Aanbeveling om gedurende hele behandelperiode profylaxe te geven met bijv. aciclovir (800 mg/dag) of valaciclovir (2x 500 mg/dag) 53
Dosisreductie vermindert klachten Incidentie van enkele bijwerkingen in fase-ii-onderzoek (CREST) 100 80 60 40 20 Perifere neuropathie 19% 58% Diarree Misselijkheid Braken 65% 62% 46% 38% 25% 14% 0 1,0 1,3 1,0 1,3 1,0 1,3 1,0 1,3 mg/m 2 mg/m 2 mg/m 2 mg/m 2 mg/m 2 mg/m 2 mg/m 2 mg/m 2 54 Gr. 1-2 Gr. 3 Gr.4 G1-2 G3 G4 Jagannath et al. Br J Haematol 2004;127:165-72.
Mogelijk verband tussen vocht en bijwerkingen Aanwijzingen uit de praktijk suggereren minder bijwerkingen zoals vermoeidheid, koorts, hypotensie, constipatie en diarree indien patiënt voldoende drinkt en/of vocht krijgt toegediend. In Erasmus MC wordt aanbevolen om standaard 500 cc NaCl 0,9% toe te dienen (65+: 2 uur / <65 jaar: 1 uur). 55
Extra opletten bij (1) Gebruik bij patiënten met verminderde nierfunctie en/of verminderde leverfunctie dient zorgvuldig gecontroleerd te worden. Overweeg evt. een verlaging van de dosering. Ernstige leverbeschadiging of overgevoeligheid voor bortezomib, borium, mannitol (E421) of stikstof is een contraindicatie voor gebruik. Extra voorzichtigheid is geboden wanneer Velcade wordt gecombineerd met krachtige CYP3A4-remmers, CYP2C19- remmers of CYP4A4-inductoren. Bijv. Ketoconazol, ritonavir, fluoxetine, rifampicine Hypo- en hyperglycemie is gemeld bij diabetische patiënten die orale antidiabetica kregen. Daarom bloedsuikerspiegel nauwgezet controleren en dosering antidiabetica evt. aanpassen. 56
Extra opletten bij. (2) Extra opletten bij (symptomen van): Obstipatie (ileus) Trombopenie Neuropathie Ptn. met geschiedenis van epilepsie Hartfalen Longaandoeningen Nierinsufficiëntie Vermindere leverfunctie en leverreacties Tumorlysissyndroom Amyloïdose Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties 57
Conclusies Velcade biedt een unieke kans op remissie; Resultaten na eerste relaps zijn beter dan bij latere inzet Responsen nemen toe indien wordt doorbehandeld 30% van CR in APEX ná 6e cyclus Behandel 4-8 cycli afhankelijk van het resultaat Mate van respons is tevens gerelateerd aan responsduur, behandelvrije periode en kwaliteit van leven Bijwerkingen zijn voorspelbaar en behandelbaar Pas dosisreductie toe bij te ernstige bijwerkingen, wees alert op neuropathie Zorg er voor dat uw patiënt voldoende drinkt en/of vocht krijgt toegediend 58