Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan axicorp Pharma B.. te Den Haag, locatie Lelystad, op 18 augustus 2015 Utrecht, 2015
Documentnummer: 1004697 2015-1241387 Eindrapport aam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde locatie(s): axicorp Pharma B.. ijzelweg 32 8243 PM Lelystad 2. GMP activiteiten: Humaan eterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel iet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren rijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: GDP activiteiten: Aanschaffen (inkoop) Opslag Afleveren Uitvoeren Bemiddelaar/Broker Andere activiteiten: 3. Datum van inspectie: 18-08-2015 4. Inspecteur(s): Expert(s): 5. ummer vergunning Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur/Distributeur EMA referentienummer Opiumontheffing 5487 G / 5363 F 6. Datum vorige inspectie: 09-08-2012 Farmatec-BMC/JZ-15065 aam van inspecteur(s) vorige inspectie: 7. Introductie: axicorp Pharma B.. (hierna: axicorp L) is een dochterbedrijf van het Duitse Axicorp Pharma GmbH (hierna Axicorp DE). Het ederlandse bedrijf is opgericht om de herverpakking te laten doen van geneesmiddelen waarvoor een Duitse parallelregistratie is verkregen, of die bij de EMA zijn genotificeerd voor de Duitse markt. Axicorp DE koopt alle geneesmiddelen in en verstuurt die naar axicorp L in pakketten waarin ook alle benodigde etiketten en bijsluiters zitten. De feitelijke ompakhandelingen worden uitbesteed aan De enige afnemer van omgepakte geneesmiddelen is F138/01 Bladzijde 2 van 8
Documentnummer: 1004697 2015-1241387 Eindrapport Axicorp DE. Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: aast het adres assauplein 30 te Den Haag is een tweede kantooradres in gebruik genomen, te weten op de ijzelweg 32 te Lelystad, in hetzelfde pand als waarin. de ompakwerkzaamheden voor axicorp L doet. De documentatie van axicorp ligt hier opgeslagen. Om die reden vindt de inspectie daar plaats. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. iet van toepassing. 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Anders: Op verzoek van: Productspecifiek: Ontvangen documenten: * SMF * List of products 2015 Toetsingskader: Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling Diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX olume 4). Richtsnoer voor goede distributiepraktijken (GDP) Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen: r. Onderwerp/activiteit r. Onderwerp/activiteit 1 Farmaceutisch 9 Uitbestede activiteiten 11.1 kwaliteitssysteem 11.8 2 11.2 3 11.3 4 11.4 5 11.5 6 11.6 7 11.7 Personeel Bedrijfsruimte en uitrusting. Documentatie Productie Kwaliteitsbewaking Activiteiten: Kwalificatie leveranciers/ opdrachtgevers en klanten 10 11.9 11 11.9 12 11.9 13 11.9 14 11.10 15 11.11 Klachten Retouren ervalsingen Recalls Zelfinspecties ervoer F138/01 Bladzijde 3 van 8
Documentnummer: 1004697 2015-1241387 Eindrapport 8 11.7 Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen 16 11.12 Site Master File De onderdelen die zijn voorzien van een zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een zijn niet van toepassing. iet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, QP, QP 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie Bij de inspectie van 9 augustus 2012 zijn geen Belangrijke tekortkomingen geconstateerd. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd. 11.1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem De Management Review over 2014 is gezien. Dit document is op 5 januari 2015 getekend door de directeur. Er werden geen opmerkingen gemaakt. Er is een PQR gemaakt over 2014. Hierin zijn alle omgepakte producten als één groep behandeld. De indeling van de PQR volgt niet die van Hoofdstuk 1 van de GMP. Een review van de effectiviteit van CAPA s mist. Afwijkingen worden bijgehouden in een Excel systeem. Individuele gebeurtenissen worden niet uniek genummerd, zodat relaties met andere kwaliteitsparameters moeilijk zijn te leggen. Het grote aantal afwijkingen die zijn gerubriceerd als onzorgvuldigheden valt op. Er is een beperkt dossier van het onderzoek van elke afwijking. Een voorbeeld is gezien van een verwisseling van genoteerde aantallen etiketten in protocol 11066. Hieruit blijkt dat de manier waarop de leverancier, Axicorp DE, de aantallen aangeleverde materialen noteert, niet overeenstemt met de wijze waarop beginaantallen worden verantwoord in het batch record. De correctieve actie die hieruit had moeten volgen is niet uitgevoerd. Change Control records worden bijgehouden in Excel. Changes zijn wel uniek genummerd, maar worden niet in alle gevallen door de QP afgesloten. aar aanleiding van een klacht van een Duitse afnemer van met batchnummer (een vervalste verpakking was aangetroffen) is een wijziging voorgesteld in het ompakproces. De wijziging hield onder andere in dat steeds in porties van 10 verpakkingen zou worden omgepakt om zo een goede visuele vergelijking van verpakkingskenmerken mogelijk te maken. Dit is in het kwaliteitsysteem opgenomen als een CAPA. Tijdens de inspectie bleek dat de formats van batch records niet zijn aangepast en dat de CAPA op dit punt dus niet volledig is doorgevoerd. 11.2 Personeel.v.t. 11.3 Bedrijfsruimten en uitrusting.v.t. 11.4 Documentatie Het systeem van kwaliteitsdocumenten is klein en overzichtelijk. Papieren versies worden geautoriseerd en zijn leidend. Elektronische kopieën worden bewaard in de Cloud. Het ontwerp van batch records is niet geschikt voor het noteren van aantallen door Axicorp DE aangeleverde F138/01 Bladzijde 4 van 8
Documentnummer: 1004697 2015-1241387 Eindrapport materialen. 11.5 Productie De productie is uitbesteed aan. De omgepakte verpakkingen worden door axicorp L vrijgegeven, waarbij scans van het gerede product worden bekeken. Het vrijgifteformulier geeft geen informatie over de afhandelingstatus van deviaties/afwijkingen. 11.6. Kwaliteitsbewaking.v.t. 11.7 Activiteiten GDP.v.t. (zie ook 12.2) 11.8 Uitbestede activiteiten De kwalificatie van leveranciers is beperkt tot Axicorp DE. Daarvan zijn geldige vergunningen en een GMP certificaat aanwezig. De enige loonfabrikant is an de Quality Agreement uit 2012 is recent vastgesteld dat die nog voldoet. Deze constatering is echter niet gedocumenteerd. 11.9 Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen Klachten komen per definitie uit de Duitse markt en worden dan ook door Axicorp DE verzameld. oor zover relevant worden ze doorgegeven aan axicorp L. In het overzicht 2014 komen ongeveer.. klachten voor, waarvan er.. zijn terug te voeren op zaken waarin de oorspronkelijke fabrikant een rol speelt. Er zijn geen klachten als gevolg van fouten die bij axicorp L of zijn gemaakt. Retouren gaan altijd naar Axicorp DE. Op recalls is SOP A82 van toepassing. In geval van een recall wordt de zaak bij IGZ gemeld omdat axicorp L de vrijgevende fabrikant is. SOP C84 gaat over namaakgeneesmiddelen. ermoedens van vervalsingen worden gemeld aan IGZ, waarbij niet steeds duidelijk is dat de bron van het vermoeden ligt bij Axicorp DE. 11.10 Zelfinspectie De planning van zelfinspecties voor 2015 is gezien. Besloten is om in 2015 alle activiteiten door te schuiven naar het derde en vierde kwartaal. In november 2014 zijn alle deelaudits van dat jaar in één keer gedaan. De verslaglegging was niet te vinden. Het gebruikte formulier PRT-F10 is niet geschikt om resultaten van een audit te noteren. Een nieuw formulier is in bewerking met een deadline van 1-9-2015. 11.11 ervoer.v.t. 11.12 Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar. Er was een Site Master File beschikbaar, nummer SMF-03 ersie 03 Uitgifte 01/08/15. Ondergetekende beoordeelt deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Met axicorp L is afgesproken dat IGZ niet vasthoudt aan de eis uit GMP Annex 19, onderdeel 9.2, dat van elke ompakhandeling fysieke retentiemonsters moeten worden bewaard. Een scan van alle zijden van de nieuwe verpakking is voldoende, tenzij een buitenlandse overheid een andere eis stelt. Tijdens de inspectie is een document gezien, getekend door de heer. van de inspectie van de Duitse deelstaat Hessen in Darmstadt, dat het bewaren van fysieke monsters door hem niet kan worden geëist, omdat Axicorp DE in dit geval de rol van groothandelaar vervult. 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) F138/01 Bladzijde 5 van 8
Documentnummer: 1004697 2015-1241387 Eindrapport De groothandelaarsvergunning waarover axicorp L beschikt, wordt niet gebruikt. Het bedrijf heeft toegezegd om met Axicorp DE te overleggen over het intrekken van deze vergunning. IGZ heeft axicorp L verzocht om binnen 4 weken na verzending van het conceptrapport aan Farmatec te verzoeken om de vergunning in te trekken, met verwijzing naar artikel 22, onder b, Geneesmiddelenwet. Tijdens de inspectie is het verzoek besproken, dat axicorp L heeft gedaan, om twee categorieën biologische geneesmiddelen toe te voegen aan de fabrikantenvergunning. IGZ zal aan Farmatec een positief advies uitbrengen. 12.3 ragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) en/of fabrikantenvergunning en/of groothandelsvergunning. iet van toepassing. 12.4 Monstername door inspecteur iet van toepassing. 13. erspreiding van het rapport: Openbaarmaking: www.igz.nl IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP/GDP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd. 15.2 Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd. 15.3 Overige 15.3.1 De CAPA, waarbij het ompakproces bij de loonfabrikant wordt gewijzigd om een visuele vergelijking van verpakkingen per 10 stuks tegelijk in te voeren, is niet volledig doorgevoerd. De formats van batch records zijn niet aangepast. Ditzelfde geldt voor de CAPA voor het aanpassen van batch records aan de manier waarop Axicorp DE aantallen geleverde materialen aanduidt. (EU-GMP 1.4 (xiv) 15.3.2 Het ontwerp van de batch records is niet geschikt voor het noteren van aantallen door Axicorp DE aangeleverde materialen. (EU-GMP 4.2; 4.4) 15.3.3 Het vrijgifteformulier geeft geen informatie over de afhandelingstatus van deviaties/afwijkingen. (EU-GMP Annex 16, punt 8.1) 15.3.4 Het systeem van zelfinspecties is niet robuust. De oorspronkelijke planning van 2014 is niet gehaald en van de allesomvattende audit in november 2014 waren de F138/01 Bladzijde 6 van 8
Documentnummer: 1004697 2015-1241387 Eindrapport verslagen niet te vinden. (EU-GMP Hoofdstuk 9) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd. 15.5 Aanbevelingen iet van toepassing. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: iet van toepassing Aanbevelingen voor verdere acties: iet van toepassing 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concludeert ondergetekende dat axicorp Pharma B.., locatie ijzelweg 32 te Lelystad wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 18 augustus 2015 afgesloten. Handtekening: Datum: aam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg F138/01 Bladzijde 7 van 8
Documentnummer: 1004697 2015-1241387 Eindrapport Definition of Significant GMP Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or 3. Other Deficiency: a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F138/01 Bladzijde 8 van 8