F G H Geneesmiddelen bij verslaving aan opiaten: litteratuuroverzicht Detoxificatie en terugvalpreventie bij verslaving aan opiaten: litteratuuroverzicht Stabilisatie van verslaving aan opiaten: litteratuuroverzicht Bijlagen bij het advies Medicamenteuze interventies bij drugverslaving 1
2 Bijlagen F, G, H bij Medicamenteuze interventies bij drugverslaving
Inhoud F Geneesmiddelen bij verslaving aan opiaten 5 1 Opiaat-agonisten 7 1.1 Inleiding 7 1.2 Methadon 8 1.3 LAAM (levo-alfa-acetyl-methadol) 17 1.4 Opium 19 1.5 Morfine 20 1.6 Codeïne 23 1.7 Heroïne 26 1.8 Dextromoramide (Palfium ) 33 1.9 Propoxyfeen 34 1.10 Overige opiaat-agonisten: hydromorfone, dipipanone 36 2 Partiële opiaat-agonisten 37 2.1 Inleiding 37 2.2 Buprenorfine 37 2.3 Combinatiepreparaat buprenorfine naloxon (Suboxone) 53 2.4 Overige partiële opiaat-agonisten: butorfanol, methoclocinnamox 54 3 Opiaat-antagonisten 57 3.1 Inleiding 57 Inhoud 3
3.2 Naloxon 58 3.3 Naltrexon 59 3.4 Nalmefene 62 4 α 2 -adrenerge agonisten 65 4.1 Inleiding 65 4.2 Clonidine 65 4.3 Lofexidine 68 4.4 Guanfacine 69 G Detoxificatie en terugvalpreventie bij verslaving aan opiaten 71 1 Abstinentie van opiaten: detoxificatie 73 1.1 Richtlijnen en algemene overzichtsartikelen 73 1.2 Overzichtsartikel betreffende detoxificatie met methadon 84 1.3 Overzichtsartikelen betreffende detoxificatie met buprenorfine 85 1.4 Overzichtsartikel betreffende detoxificatie met α 2 -adrenerge agonisten 86 1.5 Overzichtsartikel betreffende detoxificatie met opiaat-antagonisten 87 1.6 Overzichtsartikelen betreffende ultra-snelle detoxificatie (snel instellen op een opiaat-antagonist) met behulp van sedatie of algehele anesthesie 87 2 Terugvalpreventie 91 2.1 Richtlijnen en overzichtsartikelen 91 2.2 Gerandomiseerde onderzoekingen met controlegroepen (RCT s) 95 H Stabilisatie van verslaving aan opiaten 97 1 Stabilisatie van verslaving aan opiaten 99 1.1 Richtlijnen en algemene overzichtsartikelen 99 1.2 Meta-analyses en Cochrane Reviews 108 1.3 Richtlijnen voor een onderhoudsbehandeling met buprenorfine 110 1.4 Ervaringen met een onderhoudsbehandeling met heroïne op medisch voorschrift 111 1.5 Ervaringen met een onderhoudsbehandeling met methadon intraveneus (zie verder bijlage F) 115 1.6 Kosten-effectiviteit van psychosociale ondersteuning 115 1.7 Overige samenvattende artikelen 116 Literatuurlijst behorende bij bijlagen F, G en H 119 4 Bijlagen F, G, H bij Medicamenteuze interventies bij drugverslaving
Bijlage F Geneesmiddelen bij verslaving aan opiaten Geneesmiddelen bij verslaving aan opiaten 5
6 Bijlagen F, G, H bij Medicamenteuze interventies bij drugverslaving
Hoofdstuk 1 Opiaat-agonisten 1.1 Inleiding Agonisten zijn stoffen die zich binden aan receptoren en daardoor leiden tot fysiologische activiteit. Agonisten activeren de receptoren maximaal; de intrinsieke activiteit * is 1. Doel van toediening van opiaat-agonisten bij de behandeling van opiaatverslaafden is het bezetten van de opiaatreceptoren waardoor wordt voorkómen dat onthoudingsverschijnselen optreden, craving vermindert en waardoor, bij voldoende dosering, bijgebruik van (illegale) opiaten geen effect meer heeft. * De sterkte of werkzaamheid ( efficacy ) van een middel wordt wel uitgedrukt als de intrinsieke activiteit daarvan, ofwel: het vermogen van dat middel de receptor waaraan het zich bindt daadwerkelijk te activeren. (Mor98). [Oorspronkelijk: de relatie tussen het effect E dat een geneesmiddel D veroorzaakt en de concentratie van het drug-receptor-complex: E = α[dr]. Agonisten activeren de receptoren maximaal; de intrinsieke activiteit is 1. Antagonisten binden zich wel aan de receptoren maar oefenen geen enkel effect uit; zij blokkeren de receptor zodat een agonist geen effect kan hebben. Hun intrinsieke activiteit is 0. Partiële agonisten binden zich aan de receptoren maar kunnen deze niet optimaal activeren; hun intrinsieke activiteit ligt tussen 0 en 1. Geneesmiddelen bij verslaving aan opiaten 7
1.2 Methadon Algemene informatie Methadon is een synthetisch opiaat dat goed in vet oplosbaar is. Het grijpt selectief aan op de µ-receptoren. Methadon is wereldwijd het meest toegepaste middel bij de behandeling van verslaafden aan heroïne, zowel ter detoxificatie als als onderhoudsbehandeling. Methadon wordt na orale toediening langzaam geresorbeerd; zo veroorzaakt het in de gebruikelijke therapeutische doseringen geen roes. Na inname in adequate dosering onderdrukt methadon gedurende ongeveer 24 uur de onthoudingsverschijnselen die zich voordoen na staken van gebruik van roesopiaten *. Na intraveneuze toediening kan methadon een flash geven die de flash die heroïne veroorzaakt enigszins benadert. Ook na rectale toediening kan een roeseffect optreden. Methadon wordt goed verdragen, ook bij het jarenlange gebruik dat bij onderhoudsbehandelingen van opiaatverslaafden noodzakelijk kan zijn. Onder invloed van regelmatig methadongebruik zal zich een evenwichtssituatie instellen; men zegt dat de patiënt is gestabiliseerd. Wanneer geen andere drugs worden bijgebruikt, kan een dergelijke patiënt zonder bezwaar aan het arbeidsproces deelnemen. In sommige landen, zoals de VS, is het deze patiënten ook toegestaan een personenauto te besturen. In Nederland bestaat deze mogelijkheid wettelijk niet. Racemisch mengsel Methadon is een racemisch mengsel; de linksdraaiende component is verantwoordelijk voor de morfine-achtige werking. Deze component wordt veel langzamer omgezet dan de rechtsdraaiende. In Duitsland is daarom onder de naam L-Polamidon een middel op de markt dat alleen de actieve component bevat. Pas in 1994 werd daar het racemische methadon geïntroduceerd. Nagegaan is of het racemisch mengsel en de linksdraaiende component alléén ook in hun effect verschillen. Dit bleek nauwelijks het geval (Vos98). * Hoewel methadon in adequate dosering over het algemeen de craving naar heroïne zal doen afnemen en daarmee ook het gebruik zal verminderen of ten minste zal stabiliseren, berichten Curran cs dat acuut eenmalig verhogen van de methadondosering (met 33%) bij methadon-patiënten (ingesteld op een dagdosering van 20-100mg) ook de craving naar heroïne doet toenemen, onafhankelijk van de totale dosis methadon (Cur99). Deze ervaringen konden door Robles cs niet worden bevestigd; hun patiënten merkten niets van een onverwachte verhoging (tot 120%) van hun dagelijkse methadondosis (die 50-100mg bedroeg, Rob02). 8 Bijlagen F, G, H bij Medicamenteuze interventies bij drugverslaving
Slechts een enkele maal moet methadon bij verslaafden aan heroïne hoger worden gedoseerd dan l-polamidon (Eap98, Eap01). De voorkeur van de patiënten wisselt (Cho98). Toedieningsvormen Methadon is voor orale toediening verkrijgbaar in tabletvorm (tabletten à 5 mg) en als siroop (2mg/ml). Daarnaast kan methadon worden verwerkt in ampullen voor intraveneuze injectie en in suppositoria. Dosering en doseringsfrequentie De dosering van methadon loopt uiteen van 20 à 40 mg/dg tot 200 mg/dg of meer, afhankelijk van de doelstelling en de behoeften van de patiënt. Over het algemeen wordt voor inname ter plekke de siroop gegeven en worden aan gestabiliseerde patiënten tabletten meegegeven. Voor de meeste patiënten is inname eenmaal per 24 uur voldoende. Gezien de grote interindividuele verschillen in metabole activiteit (zie hieronder), is het van belang bij onvoldoende resultaat niet zonder meer de dosering te verhogen maar eerst na te gaan of verdeling van de dosis over twee giften per dag de gewenste verbetering kan bewerkstelligen. Men moet er bedacht op zijn dat aan een verzoek van een patiënt om een hogere methadondosering psychiatrische comorbiditeit ten grondslag kan liggen. Met adequate psychiatrische medicatie kan bij dergelijke patiënten vaak met een lagere methadondosering worden volstaan (Str01). Alvorens over te gaan tot verhoging van de methadondosering dient men zich ervan te vergewissen dat de voorgeschreven doses daadwerkelijk zijn ingenomen. Geadviseerd wordt de patiënt daartoe gedurende een week zijn methadon onder toezicht in te laten nemen. Het laten drinken van een glas water na inname kan voorkómen dat de methadon in de mond mee naar buiten wordt gesmokkeld. Halfwaardetijd en plasmaspiegels De plasma-halfwaardetijd van methadon is sterk individueel bepaald en bedraagt na langdurig gebruik 15 tot 40 uur; ook verder uiteenlopende waarden zijn gemeld. Bij verschillende individuen die eenzelfde dosis methadon krijgen, kunnen zich grote verschillen in plasmaspiegels voordoen (Kuh98, Eap01, Beg02). Volgens Eap is minder dan de helft van de interindividuele verschillen in methadon-bloedspiegels toe te schrijven aan de dosering; het belangrijkste verschil wordt veroorzaakt door de grote verschillen in individuele metabole activiteit, en wel in de mate waarin de linksdraaiende component wordt omgezet. Het cytochroom P450-2D6 zou hierbij een belangrijke rol spelen (zie Geneesmiddelen bij verslaving aan opiaten 9
ook onder interacties ). Eap onderscheidt poor, extensive en ultrarapid metabolizers ; bij de ultrarapid metabolizers bleek een plasmaconcentratie te kunnen worden bepaald die slechts 54% was van die bij de poor metabolizers. Bij dergelijke ultrarapid metabolizers is een korter dosis-interval nodig; verhogen van de dosering helpt bij dergelijke patiënten niet of nauwelijks. Andere oorzaak van verschillen in plasmaspiegels kan de vorming van antilichamen tegen methadon tijdens de behandeling zijn (vooral bij HIV-positieve patiënten). Dergelijke antilichamen binden methadon waardoor de biologische beschikbaarheid aanzienlijk vermindert (Gam99). Over het algemeen zal het gewenste resultaat van de behandeling (geen onthoudingsverschijnselen, weinig of geen craving, geen roes bij bijgebruik van andere opiaten) kunnen worden bereikt met een plasmaconcentratie van 400-800ng/ml. In de praktijk blijkt men, zeker tot 200 mg methadon per dag, te doseren op geleide van het klinisch beeld en het bijgebruik. Wanneer ook bij een dergelijke dosering onvoldoende resultaat wordt bereikt, kan bepaling van de plasmaspiegel behulpzaam zijn bij het maken van een afweging van de effectiviteit en schadelijkheid van een verdere verhoging van de dosering. Overigens dient men, alvorens een dergelijke bepaling aan te vragen, zekerheid te hebben dat de voorgeschreven medicatie daadwerkelijk is ingenomen (zie hierboven). Methadon intraveneus Gezien de aan injecteren verbonden bezwaren heeft de intraveneuze toedieningsvorm van methadon slechts een beperkte plaats bij de behandeling van heroïneverslaafden. Daar komt bij dat het toedienen van hogere doseringen praktische problemen kan geven (bij hoge concentratie aderontsteking, bij lagere concentratie te grote volumina om te injecteren). Gevolg is dat veel verslaafden heroïne bijgebruiken, ook al omdat de flash die iv methadon geeft minder zou zijn dan die na iv heroïne. Met methadon in injecteerbare vorm is, in tegenstelling tot de orale vorm, nauwelijks onderzoek gedaan. Dat sommige artsen desondanks bereid zijn aan geselecteerde, langdurig verslaafde iv heroïnegebruikers methadon in deze vorm voor te schrijven, is voornamelijk gebaseerd op de hoop dat verslaafden die zich niet bij de hulpverlening melden omdat zij geen orale methadon willen, dit wel zullen doen wanneer injecteerbare methadon wordt voorgeschreven; wellicht is het vervolgens mogelijk deze patiënten na enige tijd toch over te laten gaan op orale methadon (Gos91, Bat92). Daarnaast zou het risico van besmetting met HIV en hepatitis aanzienlijk kunnen worden beperkt (Zad01). Behandeldoelstellingen zijn stabilisatie of palliatie. 10 Bijlagen F, G, H bij Medicamenteuze interventies bij drugverslaving
De meeste ervaring met methadon iv is opgedaan in Groot-Brittannië, waar het iedere arts vrijstaat deze toedieningsvorm voor te schrijven *. Beaumont (Bea98) rapporteert goede resultaten met deze behandelwijze (betere algehele lichamelijke en psychische gezondheidstoestand, minder criminaliteit, tevreden patiënten) in de huisartspraktijk, waar methadon iv deel uitmaakt van het hele pakket aan diensten die in die setting worden verleend. Farrell cs achten nader onderzoek dringend noodzakelijk omdat zij van mening zijn dat het voorschrijven van injecteerbare methadon het risico inhoudt dat de frequentie van injecteren wordt vergroot, in het bijzonder omdat dergelijke injecties vaak worden gecombineerd met het spuiten van cocaïne. Zij verwachten van deze behandeling uiteindelijk een negatief effect (Far94). Strang cs deden een pilot-onderzoek voor een RCT bij 40 intraveneuze opiaatgebruikers; de helft van hen kreeg methadon als onderhoudsdosering in orale vorm, de andere helft als injectie (onder toezicht). Bij de follow-up na zes maanden waren de resultaten in beide groepen vergelijkbaar: zowel minder heroïnegebruik als minder spuiten, minder gebruik van illegaal verworven methadon en crack, een betere algehele gezondheidstoestand en minder criminaliteit. Alleen de dagelijkse methadondosis die de iv-groep kreeg, was iets hoger dan die van de orale groep (97 mg/dg vs 80 mg/dg); de auteurs signaleren een nationale trend methadon iv hoger te doseren dan oraal. De patiëntsatisfactie was significant groter in de iv-groep. Volgens de auteurs is het van belang te onderzoeken voor welke categorie patiënten onderhoudsbehandeling met iv-methadon geïndiceerd zou zijn (Str00a). Strang cs vonden, evenals Felder cs (Fel99), aanwijzingen dat de injecteerbare vorm goede resultaten gaf bij patiënten die zowel psychisch als fysiek minder gezond waren Torrens verwacht dat injecteerbare methadon een goed behandel-alternatief kan vormen omdat methadon in deze vorm sociaal acceptabeler en waarschijnlijk ook goedkoper is dan heroïne op medisch voorschrift (Tor00). Methadontabletten Het voorschrijven van methadontabletten houdt het risico in dat de tabletten worden fijngemaakt en geïnjecteerd (Gos91) iets wat overigens ook wel met de siroop gebeurt (Bal94, Koo94). In verschillende publicaties wordt melding gemaakt van iv gebruik van voor oraal gebruik bestemde methadon (zie ook GR95). Felder cs vonden in hun onderzoek in Zwitserland dat vooral fysiek en psychisch minder gezonde patiënten, die bovendien meer illegale middelen bijgebruikten en ook * Men is evenwel voornemens hieraan paal en perk te stellen (Bea01). Geneesmiddelen bij verslaving aan opiaten 11
op sociaal gebied en in de werksfeer problemen ondervonden, geneigd waren methadon die voor oraal gebruik was meegegeven in te spuiten. Zij schrijven dit toe aan de hogere plasmaspiegel die (in verhouding tot de dosis) met iv-gebruik wordt verkregen (en die bovendien minder afhankelijk is van individuele variaties in methadon-metabolisme omdat bij deze toedieningswijze het first-pass effect wordt vermeden) dan na oraal gebruik (Fel99). De auteurs doen thans nader onderzoek (in Fribourg) om vast te stellen of de behoefte aan het effect van een hogere plasmaspiegel wellicht onbewust de aanleiding is dat patiënten hun methadon gaan spuiten. Methadon-suppositoria Suppositoria worden voornamelijk gebruikt ter palliatie bij langdurig verslaafde, ernstig zieke patiënten die niet zonder opiaten kunnen, bij wie methadon in orale vorm niet voldoet en die zeer slechte vaten hebben waardoor spuiten niet (meer) in aanmerking komt. Na rectale toediening kan methadon euforie teweeg brengen omdat opname in het bloed ook bij deze toedieningsweg voor een deel buiten de lever om gaat waardoor snel een hoge concentratie kan worden bereikt. Bijwerkingen Methadon wordt over het algemeen goed verdragen. De bijwerkingen zijn inherent aan opiaatgebruik: obstipatie, sedatie, ademdepressie. Daarnaast komen transpiratie, misselijkheid en pijn in de gewrichten voor. Anhedonie wordt als grootste probleem gevoeld. Langdurig methadongebruik kan psychische problemen (zoals depressiviteit en onrust) teweeg brengen of verergeren. Veel patiënten klagen bovendien over slaapstoornissen en angst (Dri99). Bell (Bel00) wijst op het risico van caries ten gevolge van de verminderde speekselvloed (zie in dezen ook onder heroïne, 1.5) Bij een te lage plasmaspiegel kunnen onthoudingsverschijnselen optreden; deze zullen verdwijnen bij verhoging van de dosering of meer frequente toediening. Overdosering Symptomen van een overdosering van opiaten zijn coma, pupilvernauwing (speldenknop-pupillen) en ademdepressie. Zoals aangegeven in paragraaf 4.3 van het advies, moet de patiënt in een dergelijk geval direct worden beademd en dienen de vitale functies te worden bewaakt. Men geeft zo snel mogelijk de opiaat-antagonist naloxon. Gezien de lange halfwaardetijd van methadon en de korte halfwaardetijd van naloxon (zie hoofdstuk 4 van deze bijlage), is het noodzakelijk in geval van overdosis meerdere 12 Bijlagen F, G, H bij Medicamenteuze interventies bij drugverslaving
malen naloxon toe te dienen (5-10 mg/kg iv; zo nodig iedere 10 à 20 minuten (zie ook paragraaf 11.3.5 van het advies). Interacties Naast metabole invloeden, kan gelijktijdig gebruik van middelen die eveneens via het cytochroom P450-enzymsysteem worden omgezet van invloed zijn op de plasmaspiegel van methadon. * Gelijktijdig gebruik van cimetidine, erythromycine, ketoconazol, fluvoxamine, paroxetine en protease-remmers (vooral ritonavir, Iri98) geeft een verhoogde methadon-plasmaspiegel met het risico van overdosering, terwijl combinatie met middelen zoals rifampicine, fenitoïne, carbamazepine en barbituraten leidt tot een verlaagde methadon-plasmaspiegel en daarmee tot onthoudingsverschijnselen (zie oa Iri98, O Co00, Pay00, Ake02). Hoewel over het algemeen wordt aangenomen dat deze interacties zich ook voordoen bij gebruik van buprenorfine, zijn aanwijzingen gevonden dat HAART-therapie (Highly Active Antiretroviral therapy, een combinatie van proteaseremmers met 'nucleoside reverse transcriptase analogues') bij met HIV geïnfecteerde patiënten die een onderhoudsbehandeling met buprenorfine krijgen daardoor niet nadelig wordt beïnvloed (Car00). Ook bij gecombineerd gebruik van methadon met nelfinavir zijn onthoudingsverschijnselen gerapporteerd, hoewel dat middel het P450-3A4-enzym remt (McC00). De combinatie methadon-nevirapine blijkt eveneens onthoudingsverschijnselen te kunnen veroorzaken (Alt99, Hee99). Gelijktijdig gebruik van methadon en andere geneesmiddelen kan ook van invloed zijn op de plasmaspiegel van die middelen. Zo blijkt bij gelijktijdig gebruik van desipramine en methadon de plasmaspiegel van desipramine significant verhoogd (Maa89, Voc00). Gelijktijdig gebruik van zidovudine en methadon resulteert in een hogere plasmaspiegel van zidovudine, maar niet zoveel als verwacht: enerzijds remt methadon de glucuronidering, waardoor de omzetting wordt geremd, anderzijds remt het de resorptie, * Cytochroom P450-enzymen hebben, naast endogene functies (het omzetten van voedingsstoffen), ook een belangrijke functie bij het metabolisme van exogene verbindingen: zij zijn betrokken bij het metabolisme van ongeveer de helft van de geneesmiddelen, waaronder methadon en buprenorfine. Het cytochroom P450-3A4 enzym is daarbij het belangrijkste. Daarnaast is de invloed van cytochroom P450-2D6 op het metabolisme van methadon aangetoond (Eap01). Wang benadrukte recent de rol van cytochroom P450-2C8 (Wan03). Niet alleen kunnen P-450-enzymen bepaalde geneesmiddelen omzetten, ook kunnen geneesmiddelen de activiteit van de cytochroom-enzymen verhogen of verlagen. Dit heeft tot gevolg dat bij toediening van andere (genees)middelen naast methadon of buprenorfine een grote kans bestaat op farmacokinetische interactie. Resultaat daarvan kan zijn: een hogere of lagere plasmaspiegel dan verwacht en daarmee soms ernstige gevolgen: enerzijds toxiciteit, anderzijds een verminderde werking. Deze effecten verschillen per patiënt. De beste oplossing is in zo'n geval voor een van de geneesmiddelen een alternatief te zoeken (Iri98, Bae99) Geneesmiddelen bij verslaving aan opiaten 13
waardoor het first-pass-metabolisme wordt bevorderd. Omgekeerd heeft zidovudine geen effect op de methadon-spiegel (McC98a). Rainey cs (Rai00) vonden dat bij gelijktijdig gebruik van methadon en didanosine of stavudine de maximale plasmaconcentratie van beide anti-hiv middelen sterk vermindert. Zij schrijven dit toe aan de door methadon veroorzaakte verminderde motiliteit van het maagdarmstelsel, waardoor de tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen minder geresorbeerd worden. Een bijzonder punt van aandacht vormt eventuele anticonceptie: hoewel geen directe interactie is gemeld tussen methadon en orale anticonceptiva, bestaat deze wel tussen verschillende antiretrovirale middelen en anticonceptiva (Bac87, Sch01). Het is daarom raadzaam methadonpatiënten die antiretrovirale medicamenten gebruiken alternatieve vormen van contraceptie te adviseren (Sch01). Gezien boven aangeduide interacties, maar ook omdat omtrent deze interacties en eventueel daarop inwerkende factoren nog veel niet is opgehelderd, is het van belang patiënten aan wie naast methadon nog andere medicatie wordt voorgeschreven op de hoogte te brengen van mogelijke farmacokinetische interacties en hen daarop regelmatig te controleren. Niet alleen kan interactie optreden tussen methadon en bepaalde gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, maar, zoals beschreven in hoofdstuk 9 van het advies, ook tussen methadon en alcohol, nicotine en drugs. De interactie tussen methadon en alcohol is complex. Anglin cs signaleren dat heroïneverslaafden tijdens een methadonbehandeling weliswaar minder heroïne maar meer alcohol gaan gebruiken. Omdat dit ook het geval is tijdens een drugvrije behandeling, concluderen zij dat dit een gevolg moet zijn van een leven lang middelengebruik: aanvankelijk alleen alcohol, dan, naarmate patiënten meer heroïne gaan gebruiken, wat minder alcohol en vervolgens, bij stoppen met heroïne, weer meer alcohol. Zij manen behandelaars dit fenomeen te onderkennen als een aspect van verslaving en het als zodanig te behandelen (Ang89). Lieber zet uiteen dat langdurig alcoholgebruik de omzetting van (genees)middelen in de lever doet versnellen, terwijl kortdurend gebruik van alcohol dit metabolisme remt (als gevolg van rechtstreekse competitie voor een ander cytochroom P450-enzym). Methadon wordt hier als voorbeeld genoemd: langdurig alcoholgebruik versnelt de omzetting van methadon *, terwijl bij kortdurend gebruik van alcohol de demethylering van methadon wordt verhinderd waardoor de concentratie (in de hersenen en in de lever) stijgt. Vanwege deze tegengestelde effecten is het uiteindelijke effect van het gelijktijdig gebruik van alcohol en methadon (en andere middelen, zoals tranquilizers, barbituraten, * Dus niet alleen cocaïne, maar ook alcohol zou de methadon opeten 14 Bijlagen F, G, H bij Medicamenteuze interventies bij drugverslaving
drugs) moeilijk te voorspellen: dit hangt af van de gebruikte hoeveelheden, van de mate waarin alcohol en methadon in de lever worden omgezet en van de ernst van een eventuele leverbeschadiging waardoor het hele enzymsysteem ontregeld kan zijn (Lie95). Ottomanelli heeft een literatuuronderzoek uitgevoerd naar overmatig alcoholgebruik door methadonpatiënten. Hieruit kwam onder meer naar voren dat bij patiënten die geen alcohol gebruiken een hogere methadondosering nodig is. Opgemerkt wordt wel dat zich in de bestudeerde literatuur mogelijk 'methodological confounds' voordoen (Ott99). Chatham vond een verschillende reactie op de methadonbehandeling tussen patiënten die niet aan alcohol verslaafd waren maar wel veel dronken en alcoholverslaafden: de laatste groep reageerde beter (minder heroïnegebruik, minder alcoholgerelateerde problemen, beter psychisch functioneren, maar niet minder cocaïnebijgebruik). Hij benadrukt bij de intake de verschillende verslavingen op te sporen en deze adequaat te behandelen (Cha97a). Maxwell cs rapporteren dat de meeste alcohol-verslaafde methadonpatiënten vinden dat een verhoging van de methadondosering helpt tegen de alcohol-craving. De auteurs waarschuwen echter voor acute alcohol-intoxicaties. Zij schrijven geen methadon voor wanneer de uitslag van de ademanalyse > 0,05 komt (Max99). Hillebrand cs vonden dat de methadon-onderhoudsdosering een van de factoren is die van invloed zijn op de kans dat patiënten in de eerstvolgende 6 maanden hun overmatig alcoholgebruik matigen: bij hoge doseringen zou die kans geringer zijn (Hil01). Driessen echter rapporteert dat zwaar alcoholgebruik onder invloed van hoge doseringen methadon (>84 mg/dg) iets afneemt ten opzichte van dat door patiënten die minder methadon krijgen (Dri02). In talrijke publicaties wordt gewezen op het belang patiënten die zich melden voor een methadonbehandeling te onderzoeken op alcoholgebruik, eventueel misbruik te behandelen en de methadondosering aan te passen. Zoals aangegeven in het advies, bepleiten Gossop cs de ontwikkeling van betere methoden ter bepaling van alcoholproblemen en van specifieke programma s en interventies voor alcoholgerelateerde problemen bij methadonpatiënten (Gos00). Echter, nergens worden richtlijnen gegeven ten aanzien van de methadondosering bij alcohol gebruikende heroïneverslaafden. De commissie acht de ontwikkeling daarvan zeker relevant. Zij wijst er daarbij op dat alcoholverslaafden de neiging hebben de alcohol in te wisselen voor sigaretten aan de gevolgen waarvan zij ten slotte kunnen overlijden. De invloed van methadon op het gebruik van cocaïne en van tabak is besproken in hoofdstuk 9 van het advies Medicamenteuze Interventies bij Drugverslaving. Geneesmiddelen bij verslaving aan opiaten 15
Bezwaren tegen methadon Principieel Tegen de behandeling van verslaafden aan opiaten met opiaten is en wordt door sommigen nog steeds wel bezwaar gemaakt: men zou slechts de ene verslaving door de andere vervangen, de patiënt vasthouden in een rond drugs georiënteerde leefwijze in plaats van hem te motiveren daar verandering in te brengen en hem daarmee van de regen in de drup helpen. Ook hoort men wel dat het nog moeilijker zou zijn van methadon af te kicken dan van heroïne. Deze bezwaren worden eens te meer geuit tegen het voorschrijven van injecteerbare opiaten. Bovendien zou, volgens de tegenstanders van deze behandelwijze, met het voorschrijven van methadon iv het injectiegedrag in stand worden gehouden, het bereiken van abstinentie met jaren worden uitgesteld, door het vele spuiten het omliggend weefsel geïnfecteerd raken, diepe veneuze thrombose optreden, het risico van overdosering toenemen, en bovendien patiënten die methadon in orale vorm krijgen aanmoedigen die behandeling te laten mislukken (Zad01). Echter, zoals hiervoor aangegeven, met methadon iv is nauwelijks onderzoek gedaan; de hier opgesomde bezwaren kunnen dan ook niet worden onderbouwd. Om de aversie tegen methadon-onderhoudsbehandelingen te doen verdwijnen, spreekt men in de Verenigde Staten niet meer van substitutietherapie ; al grijpt methadon aan op dezelfde receptoren als heroïne, de farmacodynamische werking van beide stoffen is verschillend. Het Center for Substance Abuse Treatment (CSAT) in de VS bepleit ook daarom niet te spreken van afkicken van methadon maar van medical withdrawal : methadon is een geneesmiddel en geen 'toxic substance' (AMTA98). Praktisch Omdat methadon een volledige opiaatagonist is leent het middel zich voor misbruik en doorverkoop. Bovendien kan methadon zoals alle opiaten ademdepressie teweegbrengen, met het risico van sterfte door overdosering (Pet99). 16 Bijlagen F, G, H bij Medicamenteuze interventies bij drugverslaving
1.3 LAAM (levo-alfa-acetyl-methadol) NB: LAAM wordt in deze bijlage volledigheidshalve vermeld omdat met dit middel vergelijkend onderzoek is gedaan en het dus in de aangehaalde publicaties voorkomt. Zoals aangegeven in paragraaf 7.2.1 van het advies is LAAM in de Europese Unie niet meer verkrijgbaar. Algemene informatie LAAM (merknaam in de VS: ORLAAM) is een aan methadon verwante, synthetische opiaat-agonist die, net als methadon, een specifieke affiniteit heeft voor de µ-receptoren. LAAM werd 1948 ontwikkeld als analgeticum. Al in het begin van de jaren vijftig bleek dat het middel ook onthoudingsverschijnselen bij opiaatverslaafden kan onderdrukken. In de jaren negentig stond LAAM voor deze indicatie wederom in de belangstelling, als alternatief voor methadon. De werkingsduur van LAAM is lang: gemiddeld 72 uur. Bij voldoende hoge dosering kunnen onthoudingsverschijnselen en ook de craving zelfs tot 96 uur worden onderdrukt. Het middel behoeft dan ook niet iedere dag te worden ingenomen. LAAM werkt niet alleen lang maar ook langzaam. Gevolg is dat LAAM na orale toediening bij opiaatverslaafden geen flash of euforie veroorzaakt (Fin97). In orale vorm noodt LAAM dan ook niet tot misbruik. Hoewel het zich aanvankelijk liet aanzien dat LAAM ook na intraveneuze toediening pas na twee tot drie dagen zou werken, is recent gerapporteerd dat het middel na iv toediening een sneller en sterker effect heeft dan gedacht. Het geeft direct typische opiaat-agonist-effecten, een high maar ook miosis en slaperigheid. Dat betekent dat misbruik van iv-laam zeker niet denkbeeldig is. Reden dat in de VS naar een andere toedieningsvorm werd gezocht (Wal98, Wal98a). Uit recent onderzoek is bovendien naar voren gekomen dat LAAM, in tegenstelling tot hetgeen aanvankelijk werd gedacht, sterker is dan methadon (1,4 keer zo sterk, Eis99). Volgens deze onderzoekers moet dit worden toegeschreven aan de metabolieten: nor-laam zou 5-10 keer zo sterk zijn als methadon, dinor-laam 1-4 keer. Casadonte noemt LAAM dan ook een pro-drug (Cas02). De onthoudingsverschijnselen na staken van een behandeling met LAAM zijn mild en na een dag of vier verdwenen. Toedieningsvormen De meest gangbare toedieningsvorm van LAAM is een drank met een concentratie van 10 mg/ml. Daarnaast bestaat een parenterale toedieningsvorm. Geneesmiddelen bij verslaving aan opiaten 17
Plasmaspiegels De werking van zowel methadon als LAAM begint na 1-2 uur, maar de hoogste plasmaspiegel van LAAM wordt pas bereikt na 4-7 uur (Eis99). Dosering en doseringsfrequentie Over het algemeen wordt geadviseerd insluipend te doseren, beginnend met 25 à 40 mg (op maandag, woensdag en vrijdag). Vervolgens kan deze dosis met 10 mg worden verhoogd tot 70 à 80 mg. Johnson adviseert in 17 dagen naar een onderhoudsdosering van 100 mg te gaan (Joh98); Jones cs hebben de ervaring dat dit wel kan in 17 dagen, maar dan een vrij hoge uitval geeft. Zij adviseren dit nog langzamer te doen (Jon98). Een onderhoudsdosering LAAM kan om de dag of drie keer per week worden ingenomen. De ervaring is dat een dosering van 100-100 -140 op resp. maandag, woensdag en vrijdag goede resultaten geeft (Str98). In die gevallen waarin men met het doseringsschema maandag, woensdag, vrijdag niet uitkomt, kan voor de zondag een dosis methadon worden meegegeven. Ook het omgekeerde is gemeld: Koch heeft goede (zij het beperkte) ervaringen met LAAM bij methadonpatiënten die niet voor meegeven van hun medicatie in aanmerking komen. Zij krijgen LAAM ter overbrugging van het week-end (48 of 72 uur, Koc00). Hoge doses zouden het meest effectief zijn in het verminderen bijgebruik en craving. Gemeld worden wekelijkse doseringsschema s van 130-130 - 180 mg (Hou98). Bijwerkingen Als bijwerkingen van LAAM worden door de fabrikant gemeld: opvliegers en koude rillingen, griepachtig gevoel, rugpijn, obstipatie en diarrhee, misselijkheid, droge mond, zweten, eczeem, gewrichtspijn, gapen, hoesten, impotentie, angst. * En hartritmestoornissen. Overdosering Ten gevolge van de lange werkingsduur kan accumulatie optreden met het risico van overdosering. Bij overdosering gelden dezelfde richtlijnen als bij overdosering met methadon. Gezien de lange werkingsduur van LAAM wordt geadviseerd naloxon bij herhaling of per infuus toe te dienen en de patiënt gedurende ten minste 48 uur te bewaken. * Veel van deze bijwerkingen kunnen ook onthoudingsverschijnselen zijn. 18 Bijlagen F, G, H bij Medicamenteuze interventies bij drugverslaving
Niet meer verkrijgbaar in de EU Het optreden van levensbedreigende hartritmestoornissen was de reden dat, na een voorlopige waarschuwing in januari 2001, de Europese Commissie op advies van het Committee of Proprietary Medicinal Products (CPMP) in april van dat jaar de handelsvergunning voor LAAM in de lidstaten van de Europese Unie heeft opgeschort (EMEA01). In de Verenigde Staten heeft de FDA in samenwerking met de fabrikant de waarschuwing doen uitgaan dat LAAM levensbedreigende hartproblemen kan geven (verlengde QT-tijden en ernstige ritmestoornissen). Geadviseerd wordt het middel uitsluitend voor te schrijven aan patiënten die op geen enkele andere wijze kunnen worden behandeld en die geen medicamenten gebruiken die het QT-interval kunnen verlengen (Sch01a). Naschrift Interessant is dat in februari 2002 een Cochrane review verscheen waarvan de conclusie luidt: LAAM appears more effective than methadone at reducing heroin use. More LAAM patients than methadone ceased their allocated medication during the studies, but many transferred to methadone and so the significance of this is unclear. There was no difference in safety observed, although there was not enough evidence to comment on uncommon adverse events. (Cla02) 1.4 Opium * Onder ruwe opium verstaat men het mengsel van stoffen dat wordt verkregen uit het melksap van de papaver (Papaver somniferum). Dit melksap wordt gedroogd en vervolgens verpulverd. Ruwe opium bevat een aantal alkaloïden, waaronder morfine (tot ongeveer 10%), codeïne (0,5%) en thebaïne (0,2%). Heroïne wordt gemaakt uit morfine, buprenorfine uit thebaïne. Opium kan worden gedronken (opgelost in wijn of water) of gerookt. Opiumtinctuur (laudanum) is een alcoholische oplossing (10 mg morfinesulfaat per ml) voor orale toediening met als indicaties pijn, diarrhee en hoest. * Uitvoerige informatie: zie oa Kor95 en Kal97. Geneesmiddelen bij verslaving aan opiaten 19
1.5 Morfine Auriacombe heeft met succes enkele ernstig verslaafde iv-heroïnegebruikers gedurende 14 maanden vanwege de beperkte beschikbaarheid van methadon in Frankrijk in die jaren behandeld met laudanum in een dosering van 15 mg per dag. Hij meldt dat de biopsychosociale situatie van de patiënten verbeterde en hun druggebruik daalde (Aur94). Algemene informatie Morfine is een natuurprodukt dat wordt verkregen uit ruwe opium. Het is weinig in vet oplosbaar. De biologische beschikbaarheid na orale toediening is gemiddeld slechts 38%. Morfine heeft na orale toediening dan ook nauwelijks een euforiserend effect. Na iv-injectie treedt een roes op, zij het niet zo snel als na heroïne. Na rectale toediening kan ook euforie optreden, omdat opname in het bloed bij deze toedieningsweg voor een deel buiten de lever om gaat waardoor een hogere concentratie kan worden bereikt. De gemiddelde plasma-halfwaardetijd van morfine bedraagt 2-3 uur. Rentsch cs vonden echter bij heroïneverslaafden een kortere halfwaardetijd: 1 ½ uur (Ren01). De gemiddelde werkingsduur van morfine is 4-5 uur. * Bij chronisch gebruik kan de werkingsduur van dit gemiddelde afwijken, bijvoorbeeld als gevolg van het optreden van tolerantie. Toedieningsvormen Voor orale toediening van morfine zijn tabletten met gereguleerde afgifte (men spreekt ook wel van slow release of sustained release (s-r)) verkrijgbaar (10, 30, 60, 100 en 200 mg). Voorts is het middel beschikbaar in poedervorm (in ampullen van 10 mg nicomorfine HCl, een pro-drug die na injectie wordt omgezet in 6-mononicotinoylmorfine en morfine) ter bereiding van injectievloeistof voor intraveneuze of intramusculaire toediening en in de vorm van suppositoria van 10 mg nicomorfine HCl. Om de fysiologische effecten en de kans op misbruik van morfine te bepalen, is morfine ook intramusculair (im) of subcutaan (onder de huid, sc) aan proefpersonen toegediend (Lam94). * De hier genoemde werkingsduur is gebaseerd op de analgetische werking na de eerste dosis. 20 Bijlagen F, G, H bij Medicamenteuze interventies bij drugverslaving